JPS63218660A - ２―オキサイソセフェム誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 この発明はアゼチジノン誘導体に関する。さらに詳細に
は、この発明は、抗菌剤として用いられる２−オキサイ
ソセフェム誘導体を製造する際の合成中間体として有用
なアゼチジノン誘導体に関する。

〈発明の開示〉 ２−オキサイソセフェム誘導体は強い抗菌作用を有して
おり、例えば、特開昭５７−１９２３８７号公報等に記
載の化合物が知られている。この２−オキサイソセフェ
ム系抗菌剤の基本骨格である２−オキサイソセフェム骨
格の合成中間体であるアゼチジノン誘導体としては、例
えば、特開昭５１−４１３８５号公報、Ｃａｎ、　Ｊ、
　Ｃｈｅｗ、　５８　ｐｐｔ３３５（１９８７）等に記
載の化合物が知られているが、本発明のアゼチジノン誘
導体は文献未記載の新規化合物であり、下記一般式（１
）で表される。

［式中、Ｒ１はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルカンスルホニルオキシ基または低
級アルキル基、ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換さ
れていてもよいアリールスルホニルオキシ基； （上記式中、ＸｌおよびＸｌはそれぞれ同一または異な
ってハロゲン原子、Ｒ４はエステル化されたカルボキシ
基を示す。）； Ｒ３はアジド基、フタルイミド基または基：ＮＨ−１５ （式中、Ｒ５はアミノ保護基を示す。）］なお、上記一
般式（１）において、基：は、それぞれケト−エノール
互変異性をとりえることが広く知られており、−例を挙
げれば下記式％式％ 本明細書においては、このようなケト−エノール互変異
性体を、便宜上、前記一般式（１）の定義に示される構
造式で表すものとする。

上記一般式（１）で示される本発明のアゼチジノン誘導
体は、簡便な方法にて収率よく７−置換または非置換ア
ミノ−３−ハロゲン化メチル−２−オキサイソセフェム
骨格に変換でき、さらに得られた２−オキサイソセフェ
ム骨格は７位および／または３位を適宜修飾することに
より、有用な２−オキサイソセフェム系抗菌剤に導くこ
とができる。

上記の一般式（１）において示される各基は、より具体
的にはそれぞれ次のとおりである。

ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ
素を例示できる。

ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスル
ホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。

低級アルキル基、ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換
されていてもよいアリールスルホニルオキシ基としては
、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。

エステル化されたカルボキシ基におけるエステル残基と
しては、通常のエステル残基、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三
級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアル
キル基；ベンジル、ベンズヒドリル、α−フェネチル、
β−フェネチル、α、β−ジフェニルエチル、３−フェ
ニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペン
チル、６−フェニルヘキシル等のアルキル部分の炭素数
が１〜６の（モノまたはジ）フェニル低級アルキル基等
が例示できる。

前記−のエステル残基の（モノまたはジ）フェニル低級
アルキル基におけるフェニル部分には、置換基として、
例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子
等のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル
、ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アルキル基；メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等
の炭素数１〜６の低級アルコキシ基；ニトロ基を有して
いてもよい。

アミノ保護基としては、例えば、ベンジル、α−フェネ
チル、β−フェネチル、３−フェニルプロピル、ベンズ
ヒドリル、トリチル等のフェニル基を１〜３個有し、か
つアルキル部分の炭素数が１〜６のフェニル（低級）ア
ルキル基：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル等の炭素数１〜６の低級アルカノイル基；モノク
ロロアセチル、モノフルオロアセチル、モノブロモアセ
チル、モノヨードアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリブロモアセチル、３−クロロプロピ
オニル、２．３−ジクロロプロピオニル、３，３．３−
トリクロロプロピオニル、４−クロロブチリル、５−ク
ロロペンタノイル、６−クロロヘキサノイル、３−フル
オロプロピオニル、４−フルオロブチリル等の、ハロゲ
ン原子が１〜３個置換した炭素数２〜６の低級アルカノ
イル基；１−フェニルエトキシカルボニル、２−フェニ
ルエトキシカルボニル、３−フェニルプロポキシカルボ
ニル、４−フェニルブトキシカルボニル、５−フェニル
ペンチルオキシカルボニル、６−フェニルへキシルオキ
シカルボニル等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６のフ
ェニル（低級）アルコキシカルボニル基；メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３
級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニル等のアルコキシ部分の炭素数が
１〜６の低級アルコキシカルボニル基；フェニルアセチ
ル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチリル
、５−フェニルペンタノイル、６−フェニルヘキサノイ
ル、３−フェニル−２−メチルプロピオニル、４−ニト
ロフェニルアセチル、４−メチルフェニルアセチル、４
−クロロフェニルアセチル、３−ニトロアセチル、３．
４−ジメチルフェニルアセチル、２−メチルフェニルア
セチル等の、フェニル環上の置換基としてニトロ、低級
アルキル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれた
置換基を１〜３個有することのあるフェニル（低級）ア
ルカノイル基など例示できる。

本発明の化合物は、種々の方法で製造することができる
が、例えば、下記反応式−１に示す方法で得られる。

反応式−１ （１−ｂ） ［式中、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｘ’およびＸ２は前
記に同じ。コ 上記反応式において、一般式■の化合物から一般式（１
−ａ）の化合物を製造する反応（ａ）は、一般式■の化
合物に、溶媒の存在下または非存在下に、ハロゲン化剤
を反応させることにより行われる。

使用されるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素
等のハロゲン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨード
スクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等のＮ−ハ
ロゲン化スクシンイミド、スルフリルクロリド、スルフ
リルプロミド等のスルフリルハライド、ピリジン　ハイ
ドロプロミド　パープロミド、ピリジン　ハイドロクロ
リド　パークロリド等のピリジン　ハイドロハライド　
バーハライド、次亜塩素酸、ｔ−ブチルハイポクロリド
、クロラミンＢ１クロラミンＴ等が挙げられる。

また使用される溶媒としては、塩化メチレン、１゜２−
ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパツ
ール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニト
リル等、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。該反応
は、好ましくは塩基性化合物の存在下に行われ、塩基性
化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げら
れる。

一般式（２）の化合物に対するハロゲン化剤の使用割合
は、少なくとも等モル量、好ましく１〜２倍モル量用い
るのがよい。また、ハロゲン化剤に対する塩基性化合物
の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜３
倍モル量用いるのがよい。

該反応は、通常０〜５０℃、好ましくは室温にて行われ
、一般に３０分〜１０時間程度で終了する。

一般式（２）の化合物から一般式（ｔ−ｂ）の化合物を
製造する反応（ｂ）は、一般式■の化合物に、溶媒の存
在下または非存在下に、ハロゲン化剤を加熱条件下で反
応させることにより行われる。この反応に使用されるハ
ロゲン化剤および溶媒としては、前記反応工程（ａ）で
例示されたハロゲン化剤および溶媒が挙げられる。また
、この反応は塩基性化合物の存在下に行なうのが好まし
く、塩基性化合物としては、前記反応工程（ａ）で挙げ
られた塩基性化合物を用いることができる。該反応は、
通常５０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃にて行わ
れ、一般的に１〜１０時間程時間路了する。

一般式（１−ａ）の化合物から一般式（ｉ−ｂ）の化合
物を製造する反応（Ｃ）は、酸性化合物の存在下、一般
式（１−ａ）の化合物を、加熱処理することにより行わ
れる。このに反応に使用される酸性化合物としては、例
えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化
水素酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ｐ−１ルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸
を例示することができる。なお、ハロゲン化水素酸を使
用する場合には、一般式（１−ａ）の化合物のＸ２と同
種のハロゲンからなるハロゲン化水素酸を用いるのが好
ましい。該反応は溶媒の存在下に行なうのが好ましく、
溶媒としては前記反応工程（ａ）で挙げられた溶媒を用
いることができる。また、該反応は、必要に応じて、塩
基性化合物を反応系に添加してもよく、この塩基性化合
物としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、ピリジン
、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩
基等が挙げられる。一般式（１−ａ）の化合物に対する
酸性化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好まし
くは１〜２倍モル量程度用いられる。該反応は、通常５
０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃にて行われ、一
般に３０分〜６時間程度で終了する。　上記反応式−１
で得られた一般式（１−ｂ）の化合物は、下記反応式−
２に示される工程により、容易に２−オキサ−イソセフ
ェム誘導体に導くことができる。

（以下余白） 反応式−２ （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸｌは前記と同じ、Ｒ
６は窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれたヘ
テロ原子を１〜４個をする不飽和へテロ環基を示し、該
へテロ環基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基
を１〜３個をするフェニル低級アルコキシカルボニル低
級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、水酸基、オキソ基、アミノ基、カルバ
モイル基、シアノ基、低級アルキル置換アミノ低級アル
キル基、ピペリジニル低級アルキル基。

ピロリジニル低級アルキル基、カルバモイル低級アルキ
ル基およびシアノ低級アルキル基からなる群より選ばれ
た置換基を１〜３個または４−低級アルキルー１−ピペ
ラジニル低級アルキル基を有していてもよい、 Ｒ７は基’　　　　　　　ＯＲ９ ［式中、Ｒ８は水素原子、アミノ基、低級アルカノイル
アミノ基、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フ
ェニル基を１〜３個存するフェニル低級アルキルアミノ
基、フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基または
低級アルコキシカルボニルアミノ基； Ｒ９は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、シクロアルキル基、テトラヒドロピ
ラニル基または基： Ａ−ＲＩＯ （式中、Ａは低級アルキレン基、ＲＩＯはシアノ基、カ
ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置
換低級アルキル基、低級アルキルチオ基、チアゾリル基
、イミダゾリル基、シクロアルキル基、フェニル基、テ
トラヒドロフラニル基、オキサシリル基、４−低級アル
キルー２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル
基、トリチル基を有することあるピラゾリル基、または
低級アルキル基を有することあるピリジル基を示す）］ をそれぞれ示す。） 一般式（１−ｂ）の合物から一般式（３）の化合物を製
造する反応（ａ）は、溶媒の存在下または非存在下に、
一般式（１−ｂ）の化合物に塩基性化合物を反応させる
ことにより行なわれる。この反応で使用される溶媒とし
ては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
、アセトニトリルなどが例示できる。また、使用される
塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩
または炭酸水素塩などの無機塩基、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、１，５−ジアザ
ビシクロ［４，３，０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１．４
−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ
）　、１．８−ジアザビシクロ［５゜４．０］ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）等の有機塩基が挙げられ、有機塩基が
好ましい。一般式（１−ｂ）で表される化合物に対する
上記の塩基性化合物の使用割合は、少なくとも等モル量
、通常はやや過剰量用いられる。該反応は、０〜１００
℃、好ましくは２０〜８０℃程度で行なわれ、１〜２０
時間、好ましくは１〜１０時間程時間路了する。

一般式（３）の化合物から一般式（５）の化合物を製造
する反応（ｂ）は、適当な不活性溶媒中、一般式（３）
の化合物と一般式（４）のチオール化合物とを塩基性化
合物の存在下に反応させることにより行われる。

上記の反応で用いられる塩基性化合物としては、トリエ
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類などの有機塩
基性化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機
塩基性化合物を例示できる。

不活性溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒
であれば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピ
ペリジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、
ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、プロパツール等のアルコール類、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（Ｈ
ＭＰＡ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非
プロトン性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。

一般式（３）の化合物に対する一般式（４）の化合物の
使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍
モル量とするのがよく、一般式（４）の化合物に対する
塩基性化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好ま
しくは等モル−２倍モル量とするのがよい。反応温度は
一１０℃〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で行われ、
一般に３０分〜１０時間程度で終了する。

一般式（１−ｂ）の化合物から一般式（５）の化合物を
製造する反応（ｃ）は、適当な不活性溶媒中、一般式（
１−ｂ）の化合物と一般式（４）で表されるチオール化
合物とを塩基性化合物の存在下に反応させることにより
行われる。この反応で使用される不活性溶媒、塩基性化
合物およびチオール化合物（４）としては、前記反応工
程（ａ）および（ｂ）で例示されたのが挙げられる。ま
た、一般式（１−ｂ）の化合物に対する塩基性化合物お
よびチオール化合物（４）の使用割合も前記反応工程（
ａ）および（ｂ）の説明を参照することができる。該反
応は、通常０℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃に
て行われ、一般に３０分〜１０時間程度で終了する。

一般式（５）の化合物から一般式（６）の化合物を製造
する反応（ｄ）は、一般式（５）の化合物を、その置換
基であるＲ３の種類に応じて、還元反応、加水分解反応
またはヒドラジン分解反応に付すことにより行われる。

上記の反応工程において、基Ｒ３がアジド基の場合、一
般式（６）の化合物は一般式（５）の化合物を無溶媒ま
たは適当な不活性溶媒の存在下に還元剤を作用させて、
一般式（６）のアミン化合物を得ることができる。

この反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トリエ
チルアミン、ピリジン等のアミン類を例示できる。

還元剤としては、硫化水素等が例示できる。硫化水素等
を使用する場合には、トリエチルアミン、ピリジン等の
アミン類を添加するとよい。

一般式（５）の化合物に対する還元剤の使用割合は等モ
ル−１００倍モル量、好ましくは３〜５０倍モル量とす
るのがよく、また該反応は通常−３０℃〜５０℃、好ま
しくは一１０℃〜１０℃にて行なわれ、３０分〜１０時
間程度で終了する。

また、基Ｒ３が基：　−ＮＨ−Ｒ５（式中、Ｒ５は前記
と同じ）の場合には、無溶媒または不活性溶媒中、一般
式（５）の化合物をＲ５のアミノ保護基基脱離反応に付
すことにより一般式（６）のアミン化合物が得られる。

該反応は、一般式（５）の化合物に酸性化合物または塩
基性化合物を反応させる方法、一般式（５）の化合物を
接触還元反応に付す方法などにより行なわれる。

上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアル
コール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類
、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（
ＨＭＰＡ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の
非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素、水または水と上記
のを機溶媒との混合溶媒などを例示できる。

使用される酸性化合物としては、無水塩化アルミニウム
、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三フッ
化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸
、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有機酸、酸
型イオン交換樹脂などの酸類が挙げられ、また塩基性化
合物としてはトリエチルアミン、トリブチルアミン等の
トリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、ＤＢＵＳＤ
ＢＮ、ＤＡＢＧＯなどの有機塩基、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水
素塩等の無機塩基などの塩基類が例示できる。

上記の反応を接触還元法で行なう場合、用いられる接触
還元触媒としては、例えば、プラチナ触媒（例えば、酸
化白金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状白金、コ
ロイド状白金等）、パラジウム触媒（例えば、パラジウ
ム黒、塩化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ
リウム、スポンジ状パラジウム等）、ニッケル触媒（例
えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等
）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバ
ルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）、銅
触媒（例えば、還元銅、ラネー銅等）などを例示できる
。

上記の反応で、酸性化合物または塩基性化合物を使用す
る場合には、一般式（５）の化合物に対する酸性化合物
または塩基性化合物の使用割合は、１〜１００倍モル量
、好ましくは１〜２０倍モル量とするのがよい。また、
該反応は、−２０℃〜８０℃、好ましくは一１０℃〜５
０℃の温度条件下で行なわれ、３０分〜４８時間、好ま
しくは１〜２４時間程時間路了する。

また、接触還元法を適用する場合には、一般式■の化合
物に対する接触還元触媒の使用割合は、０６１〜１０倍
モル量、好ましくは０．１〜１倍モル量とするのがよい
。また、該反応は０〜２００℃、好ましくは０〜１００
℃の温度条件下で行なわれ、３０分〜４８時間、好まし
くは３０分〜６時間程度で終了する。

基Ｒ３がフタルイミド基の場合には、無溶媒または不活
性溶媒中、一般式（５）の化合物をヒドラジンまたはヒ
ドラジン誘導体と反応させるヒドラジン分解反応に付す
ことにより一般式（６）のアミン化合物が得られる。

この反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタルール、エタノー
ル等のアルコール類などが挙げられる。また、ヒドラジ
ン誘導体としては、メチルヒドラジン、エチルヒドラジ
ン等の低級アルキル置換ヒドラジン、フェニルヒドラジ
ン等のアリール置換ヒドラジンなどを例示できる。

一般式（５）の化合物に対するヒドラジンまたはヒドラ
ジン誘導体の使用割合は、少なくとも等モル量、好まし
くは１〜２倍モル量用いられ、また該反応は通常０〜１
００℃、好ましくは０〜８０℃にて行なわれ、１〜４０
時間程度で反応は終了する。

一般式（６）の化合物から一般式（８）の化合物を製造
する反応（８）は、一般式（６）のアミン化合物と、一
般式（７）のカルボン酸化合物またはそのカルボキシ基
が活性化された化合物とを通常のアミド結合生成反応に
て反応させることにより製造することができる。

アミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成反
応の条件がいずれも適用できる。例えば、ａ）縮合剤を
用いる方法：すなわち、カルボン酸化合物（７）とアミ
ン化合物（６）とを縮合剤の存在下に反応させる方法； ｂ）混合酸無水物法：すなわち、カルボン酸化合物（７
）にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これにアミン化合物（６）を反応させる方法： Ｃ）活性エステル化法：すなわち、カルボン酸化合物（
７）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル等の活性エステルとし、これにアミン化合
物（６）を反応させる方法；ｄ）カルボン酸化合物■を
無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これ
にアミン化合物（６）を反応させる方法； ｅ）カルボン酸化合物（７）の低級アルコールエステル
とアミン化合物（６）とを高温、高圧下に反応させる方
法； ｆ）カルボン酸化合物（７）を酸ハロゲン化物、すなわ
ちカルボン酸ハライドとし、これにアミン化合物（６）
を反応させる方法などが例示できる。

次に、アミド結合生成反応の一例をより具体的に説明す
る。

一般式（８）の化合物は、縮合剤の存在下、一般式（６
）のアミン化合物に一般式（７）のカルボン酸化合物を
、蕪溶媒または不活性溶媒の存在下に反応させることに
より得られる。

該反応において用いられる縮合剤としては、チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、例えば、ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホス
ゲン等との反応により合成される（クロロメチレン）ジ
メチルアンモニウムクロライド等のビルスマイヤー（Ｖ
ｉｌｓｍθ１ｅ「）試薬、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）　、２゜２゛−ピリジニルジスルフィド
−トリフェニルホスフィン等の縮合剤が例示される。

溶媒としては、この反応・に悪影響を与えない溶媒であ
れば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロケン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリ
ジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプ
タン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰ
Ａ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロ
トン性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。

上記の反応は、塩基性化合物の存在下に行なうのがより
好ましい。該塩基性化合物としては、例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピリジン、ピコリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＧＯなど
の有機塩基、モノトリメチルシリルアセトアミド、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル
カリ金属炭酸水素塩などの無機塩基が例示できる。

また、上記の反応において、一般式（６）のアミン化合
物に対する一般式■のカルボン酸化合物の使用割合は、
１〜１０倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量とするの
がよい。一般式（６）のアミン化合物に対する塩基性化
合物の使用割合は、等モル−４０倍モル量、好ましくは
５〜２０倍モル量とするのがよい。

上記の反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは一２０
℃〜５０℃の温度条件下に３０分〜２４時間、好ましく
は３０分〜１０時間程度で行なわれる。

上記で得られた一般式Ｓ）の化合物は、さらに、酸性化
合物もしくは塩基性化合物を用いる加水分解反応まは接
触還元反応に付すことにより、Ｒ４のエステル化された
カルボキシ基を脱エステル化し、一般式Ｂ）の化合物に
おいて、２−オキサイソセフェム環の４位がカルボキシ
基の化合物に導くことができる。またＲ７のチアゾリル
基の２位が保護されたアミノ基の場合、該アミノ保護基
の脱離反応に付すことにより、チアゾリル基の２位がア
ミノ基の化合物に導くことができる。上記加水分解反応
、接触還元反応および脱保護基反応は、前記反応式−２
の（ｄ）工程と実質的に同様に行なうことができ、反応
条件、反応試薬等は該反応工程の説明を参照することが
できる。

このようにして得られた一般式（８）の化合物、その４
位の脱エステル化合物およびアミノ保護基の脱離した化
合物は、優れた抗菌作用を有する。以下に、その抗菌作
用の一例を示す。

［抗菌試験］ 試験方法 下記の供試化合物について、種々の菌に対する抗菌作用
を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻止濃度
ＣＭＩＣ）を求めた。

［ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、２２．１１２６〜１１２
８　（１９７４）参照］ なお、各種菌はｌＸ１０６菌数／ｍｌ　（０，Ｄ。

６００ｍμ、０．０７〜０．１６）に調整した。

試験結果を下記表に示す。

供試化合物 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−シアノメトキシイミノアセトアミド］−３−［（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕−Δ
３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸　トリフル
オロ酢酸塩（シン異性体） 試験結果 表 〈実施例〉 以下、実施例および参考例に基づいて詳細に説明する。

実施例１ ベンジル　２−（２°−８−メシルオキシメチル−３°
−８−フタルイミド−４°−オキソ）アゼチジニル−３
−オキソブチレート２．００ｒをジオキサン２０１！に
溶解後、炭酸水素ナトリウム１、ｏｏｇを加えた。上記
混液に臭素０．３ｘｌを添加し、室温にて１時間攪拌を
行なった。酢酸エチル２０１！で希釈後、水洗（２０ｙ
ｌ　ｘ　４回）し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去して、ベンジル　２−（２°−８−メ
シルオキシメチル−３゛−８−フタルイミド−４゛−オ
キソ）アゼチジニル−２−ブロモ−３−オキソブチレー
ト２．４４．を黄色無定形物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？　ｓ　）δ： ２．４２　（１，８Ｈ，ｓ）　、２．５４　（１，２Ｈ
。

ｓ）、２．８６　（１，２Ｈ，ｓ）　、２．８７（１，
８Ｈ，ｓ）　、４．４６〜４．９５　（３Ｈ。

ｍ）　　、　５．　３０　　（１，２Ｈ，ｓ）　　、５
、　３４　　（０，８Ｈ，ｓ）　　、　５．　５１　　
（０，４Ｈ。

ｄ、　　Ｊ−５Ｈｚ）　　、　５．　５６　　（０，６
Ｈ，ｄ。

Ｊ−５Ｈｚ）　　、　７．　３８　　（５Ｈ）　　、　
７．　８４（４Ｈ，ｍ） 実施例２ ベンジル　２−（２°−Ｓ−メシルオキシメチル−３°
−８−フタルイミド−４°−オキソ）アゼチジニル−３
−オキソブチレート２０．０ｇをジオキサン２００　ｘ
ｉに溶解後、炭酸水素ナトリウム３．６ｇを加えて６０
℃にて攪拌する。この溶液に臭素２．２ｘｌを添加し、
同温度にて２．５時間攪拌した。冷却後酢酸エチル２０
０　ｘｉで希釈し、水洗（２００ｙｌ　ｘ　３回）した
後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を
留去して、ベンジル　２−（２°−８−メシルオキシメ
チル−３’−Ｓ−フタルイミド−４°−オキソ）アゼチ
ジニル−３−オキソ−４−ブロモブチレート２３．１１
ｇを黄色無定形物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　ｓ　）δ： ２．８５　（３Ｈ，ｓ）　、４．１２および４．５２（
２Ｈ，ｑ、　　Ｊ−８０Ｈｚ）　　、４．　６５〜４．
７０　（３Ｈ，ｍ）　、５．２９および５．３６（２Ｈ
，ｑ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、　５．　５５　　（Ｉ
Ｈ。

ｄ、　　Ｊ＝６．　７Ｈｚ）　　、　７．　４１　　（
５Ｈ。

ｂｒｓ）　　、　７．　８５　　（４Ｈ，ｍ）　　、　
１２．　２（ＩＨ，ｂｒｓ） 実施例３ ベンジル　２−　（２”　−Ｓ−メシルオキシメチル−
３゛−８−フタルイミド−４°−オキソ）アゼチジニル
−１２−ブロモ−３−オキソブチレート０．５８ｇ−を
ジオキサン１０１！に溶解後、炭酸水素ナトリウム１０
０■を加え６０℃に加熱する。

この溶液に臭化水素酸の酢酸溶液（３０％）０．２６ｙ
ｆを加えて１．５時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈後
水洗を行ない、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去して、ベンジル　２−（２°−８−メシルオキシメチ
ル−３°−８−フタルイミド−４°−オキソ）アゼチジ
ニル−３−オキソ−４−ブロモブチレートを０．４ｇ得
た。

参考例１ ベンジル　２−（２°−Ｓ−メシルオキシメチル−３゛
−８−フタルゴミイド−４°−オキソ）アゼチジニル−
３−オキソ−４−ブロモブチレート２３．１１ｇをジメ
チルホルムアミド２００　ｘｌに溶解後、トルエチルア
ミン５．４ｙｌを加え室温にて３０分間攪拌した。酢酸
エチル２００ν！と水２００　’ＩＩにて希釈後、有機
層を分離し、さらに水層より酢酸エチル５０１ノにて抽
出する。有機層を合わせて水洗（２００ｘｌ　ｘ　３回
）を行ない、無水硫酸マグネシウムで乾燥、活性炭で脱
色後、溶媒を留去すると結晶化し、酢酸エチルで洗浄す
ることにより、ベンジル　７β−フタルイミド−３−ブ
ロモメチル−Δ３−０−２−イソセフ、エム−４−カル
ボキシレートの白色結晶を１１．６ｇ得た。

さらに、母液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで処理した後、結晶化させ、ベンジル　７β−フタ
ルイミド−３−プロモンチルーΔ３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボキシレートを１．２ｇ得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆＩ　ｓ　　）　　δ　：３、　９１〜
４．　００　　（ＩＨ，ｍ）　　、４．　３７〜４．５
５　（２Ｈ，ｍ）　、４．４２および４．６４（２Ｈ，
Ｑ、Ｊ＝４４Ｈｚ）　、５．３０および５、　３４　　
（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ−６，５Ｈｚ）　　、５、　８９　
　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝５．　４Ｈｚ）　　、７、　２
９〜７．　５４　　（５Ｈ，ｍ）７．　８４　　（４Ｈ
。

ｍ） ｍｐ：１７３〜１７４℃　（褐色発泡分解）質量分析：
Ｍ”−４９８、Ｍ−−４９６旋光度：　（ｆｆ〕Ｄ２ｏ
−４０，８７５′（クロロホルム、Ｃ−１，００８） 元素分析 Ｎ％　　　０％　　　Ｎ％ 計算値　　　　３．４５　　　５５．５５　　５．６３
実測値　　　　３．３ｇ　　　　５５．２９　　５．２
５参考例２ ベンジル　７β−フタルイミド−３−ブロモメチル−Δ
３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート１ｇ
１４−メルカプトピリジン２４０■および塩化メチレン
１０１１の混合物にトリエチルアミン０．３ｘｌを加え
、室温にて１時間攪拌した。反応液を水洗（２００ｘｉ
　ｘ　２回）後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、エチルアルコールより結晶化すると、ベン
ジル７β−フタルイミド−３−（４−ピリジルチオメチ
ル）−△３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレ
ートを０．８３ｇ得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊＪ　３）δ： ３．８６〜３．９５　（ＩＨ，ｍ）　、４．１９および
４．４４　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．３４〜
４．５１　（２Ｈ，ｍ）　、５．２９および５．３１　
（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．８７　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−５，２Ｈｚ）、７、１９　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝
１．４Ｈｚ、　４．８Ｈｚ）、７．３０〜７．５２　（
５Ｈ，ｍ）、７．８３　（４Ｈ，ｍ）　、８．３６　（
２Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝１．４Ｈｚ、４．８Ｈｚ） ｍｐ：１１９〜１２０℃ 質量分析：Ｍ−５２７ 旋光度：【α］　Ｄ２０−９２．１５７゜（クロロホル
ム、Ｃ−１，０２０） 元素分析 Ｈ％　　　０％　　　Ｎ％ 計算値　　　　　４．０１　　　　Ｂ３．７５　　７．
９７実測値　　　　　４．０１　　　８３．９１　　７
．８３参考例３ ベンジル　２−（２°−Ｓ−メシルオキシメチル−３′
−８−フタルイミド−４゛−オキソ）アゼチジニル−３
−オキソ−４−ブロモブチレート１．７１ｇをジメチル
ホルムアミド２０　ｘｌに溶解する。別途に４−メルカ
プトピリジン０．３２ｇとトリエチルアミン０．４ジノ
のジメチルホルムアミド５１１溶液を調整し、上記混液
に加え、室温にて１．５時間攪拌後、さらにトリエチル
アミン０．４ｘｌを加え３０分攪拌を行なう。反応液を
酢酸エチル２０１！と水２０１！中に注ぎ有機層を分離
する。水層はさらに酢酸エチル１０１！にて抽出する。

有機層を合わせ水洗（２００’１１　Ｘ　３回）を行な
う。無水硫酸マグネシウムで乾燥、活性炭で脱色し、溶
媒を留去しエタノールより結晶化すると、ベンジル　７
β−フタルイミド−３−（４−ピリジルチオメチル）−
Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキレートを０
．８４ｓ−得た。母液を濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで処理しエチルアルコールより結晶化し
て、２成品を０．１５．得た。　ｍｐ：１１９〜１２０
”Ｃ参考例４ ベンジル　２−（２°−８−メシルオキシメチル−３′
−８−フタルイミド−４°−オキソ）アゼチジニル−３
−オキソブチレート５０ｇをジオキサン５００　ｘｌに
溶解し、炭酸水素ナトリウム９ｇを加え６０℃に加熱す
る。同温度にて臭素５゜５１！を添加し、２．５時間攪
拌する。酢酸エチル５００　ｖｌにて希釈後、水洗（５
００’ＩＩ　Ｘ　３回）し、無水硫酸マグネシウム１０
ｇにて乾燥を行ない、溶媒を留去し、ベンジル　２−（
２′−８−メシルオキシメチル−３’−Ｓ−フタルイミ
ド−４′−オキソ）アゼチジニル−３−オキソ−４−ブ
ロムブチレート６２．１４ｇを油状物として得た。

得られたベンジル　２−　（２’　−３−メシルオキシ
メチル−３°−８−フタルイミド−４゛−オキソ）アゼ
チジニル−３−オキソ−４−ブロモブチレートをジメチ
ルホルムアミド４００１１に溶解する。別途に４−メル
カプトピリジン１０．８１ｇ１　トリエチルアミン１３
．６ｘｌ、ジメチルホルムアミド溶液１００ν！を調整
し、上記溶液に加えて室温にて１．５時間攪拌後さらに
トリエチルアミン１３．６１Ｆを加え３０分間攪拌した
。酢酸エチル（４０Ｃ１ｆｘ１回、１００　ｘｌ　ｘ　
２回）にて抽出を行ない、有機層を合わせ、水洗および
ブライン（３０Ｃ１ｆ）で洗浄を行ない、無水硫酸マグ
ネシウム（１０Ｋ）で乾燥、活性炭（２，５ｇ）で脱色
し、溶媒留去後、エタノール（５００１１）より結晶化
すると、ベンジル　７β−フタルイミド−３−（４−ピ
リジルチオメチル）−Δ３−０−２−イソセフェムー４
−カルボキシレートを２５゜０５ｇ得た。さらに母液を
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理し
、エタノール（３００ｙｆ）より結晶化して、２成品９
．９７ｇを得た。

ｍｐ：１１９〜１２０℃ 参考例５ ベンジル　７β−アジド−３−クロロメチル−Δ３−０
−２−イソセフェム−４−カルボキシレート４，５ｇを
塩化メチレン１００　ｘｌに溶解し、これに１．３．４
−チアジアゾール−２−チオール１．３５ｇ、　　トリ
エチルアミンＬ６ｘｌを加え、室温で１時間半撹拌する
。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、水
で２回洗浄する。

さらに減圧下で溶媒を除去し、赤茶色の油状物質を得る
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出岐
；酢酸エチル：ヘキサン−１：１）で精製し、ベンジル
　７β−アジド−３−［（１゜３．４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート３．０３ｇを淡褐色の粉末と
して得る。

２０−−１４７．６８°　（’ｃ−１，クロロ［α〕Ｄ ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　２　　）　　δ　：３．５３〜４
．０８（２Ｈ，ｍ）　　、　４．　４０　　（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、　４．　５５　　（ＩＨ，
ｄｄ、　　Ｊ＝１１Ｈｚ。

３Ｈｚ）　　、４、７７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１４
Ｈｚ）　　、５、　１７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈ
ｚ）　　、　５．　２４（２Ｈ，ｓ）　　、　６．　８
８〜７．　５３　　（５Ｈ，ｍ）　　、８、　９２　　
（ＩＨ，ｓ） 参考例６ ａ）　ベンジル　７β−アジド−３−［（１，３゜４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシル−１０，８ｇ、）
リエチルアミン０．３４１１１および塩化メチレン１０
０　ｘｌの混合溶液に水冷下で硫化水素ガスを導入する
。１時間後、薄層クロマトグラフィーで原料スポットの
消失を確認し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。

溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレン１００　ｘｌに溶解
する。２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−シアノメトキシイミノ酢酸（シン異性体）１．
０４ｇを加え水冷下撹拌し、これにジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）０゜４６ｇを加えて一夜反応さ
せる。析出物を濾去し、濾液を水、希塩酸、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホル
ム）で分離精製し、ベンジル　７β−［２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−シアノメトキ
シイミノアセトアミド］−３−［（１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−イ
ソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）０．
８５ｇを得る。

ｂ）　上記で得られたトリチル体０．４０ｇおよびアニ
ソール０．４ｘｌの混合物に、水冷下でトリフルオロ酢
酸５ν！を加え１０分間反応させる。次いでジエチルエ
ーテルを加えると結晶が析出するので、これを濾取し、
ジエチルエーテルで洗浄、減圧乾燥して、７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シアノメト
キシイミノアセトアミド］　−３−［（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）０．２ｇを得る。

淡黄色粉末 ｍｐ：１１３℃より変色 ［αコ　　−＋１１１°　（Ｃ−１，メタノール）ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ３．５７〜４．２０　（２Ｈ，ｍ）、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換さ
   れていてもよい低級アルカンスルホニルオキシ基または
   低級アルキル基、ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換
   されていてもよいアリールスルホニルオキシ基； Ｒ＾２は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ または基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｘ＾１およびＸ＾２はそれぞれ同一または
   異なってハロゲン原子、Ｒ＾４はエステル化されたカル
   ボキシ基を示す。）； Ｒ＾３はアジド基、フタルイミド基または基：−ＮＨ−
   Ｒ＾５ （式中、Ｒ＾５はアミノ保護基を示す。）］で表される
   アゼチジノン誘導体。