JPS6322074A - ４−アミノ−キノリン−３−カルボキサミド、その製造法および該化合物を含有する製薬学的組成物 - Google Patents

４−アミノ−キノリン−３−カルボキサミド、その製造法および該化合物を含有する製薬学的組成物

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JPS6322074A
JPS6322074A JP62109072A JP10907287A JPS6322074A JP S6322074 A JPS6322074 A JP S6322074A JP 62109072 A JP62109072 A JP 62109072A JP 10907287 A JP10907287 A JP 10907287A JP S6322074 A JPS6322074 A JP S6322074A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ベンゾジアゼピン受容体に結合させるための
薬剤として有用なキーアミノキノリン−３−カルがキサ
ミド、その製造法および該化合物を含有する製薬学的組
成物に関する。
発明を達成するための手段 本発明による化合物は、式■： 〔式中、 Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル基、（３〜１０Ｃ）シク
ロアルキル基、（４〜１０Ｃ）シクロアルキルアルキル
基、（２〜１０Ｃ）アルケニル基、（２〜１０ｃ）アル
キニル基、（６〜１０Ｃ）アリール基、（７〜１２Ｃ）
アリールアルキル基、少なくとも１個のノ蔦ログン原子
を有する（１〜１０Ｃ）ハロゲン化アルキル基（但し、
ハロゲン原子は塩素原子および弗素原子から選択された
ものである）、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシアルキル基、
（４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロ、アルキルアルキル基
、ならびに５″ｌまたは６員環を有しかつ硫黄原子、酸
素原子および窒素原子から選択された１個またはそれ以
上のへテロ原子を有するヘテロアリール基（但し、ヘテ
ロアリール基は（１〜５Ｃ）アルキル基によって着換さ
れていてもよい）からなる群から選択され； ＲｂおよびＲｃは、同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立に水素原子、（１〜１０ｃ）アルキル基、（３
〜１０Ｃ）シクロアルキル基、（４〜１０Ｃ）シクロア
ルキルアルキル基、（２〜１ｏＣ）アルケニル基、（２
〜１０Ｃ）アルキニル基、（２〜１０Ｃ）アルコキシア
ルキル基、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（３
〜１０ｃ）ヒドロキシシクロアルキル基、（４〜１０Ｃ
）ヒドロキシシクロアルキルアルキル基、少なくとも１
つのノ・ロダン原子を有する（２〜１０Ｃ）ハロゲン化
アルキル基（但し、ハロゲン原子は塩素原子および弗素
原子から選択されたものである）、少なくとも１つのノ
ーログン原子を有する（３〜６　Ｃ）　ノ・ログン化ア
ルケニル基（但し、ハロゲン原子は塩素原子および弗素
原子から選択されたものである）、フェニル基およびベ
ンジル基からなる群から選択されるか； またはＲｂおよびＲｃは一緒になって（３〜１０Ｃ）ア
ルキレンを形成しかつそれらが結合される≦１１子と一
緒に力って環を形成し；Ｒｄは水素原子、（１〜６Ｃ）
アルキル基および（１〜６Ｃ）アルカノイル基からなる
群から選択されている〕で示されるキーアミノキノリン
−３−カルボキサミド、ならびにその製薬学的に認容性
の酸付加塩である。
Ｒａの詳細なものは、（２〜６Ｃ）アルキル基、（３〜
７Ｃ）シクロアルキル基、（４〜７Ｃ）シクロアルキル
アルキル基、（３〜６Ｃ）アルケニル基、（３〜６Ｃ）
フルキニル基、（６〜１０　Ｃ）　７１Ｊ−ル基、ベン
ジル基、（３〜６Ｃ）ハロゲン化アルキル＆、（３〜６
Ｇ）ヒドロキシアルキル基、（４〜７Ｃ）ヒドロキシシ
クロアルキルアルキル基および３−メチル−２−チエニ
ル基である。
ＲｂおよびＲｃの詳細なものは、独立に水素原子、（２
〜６Ｃ）アルキル基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基、
（４〜７Ｃ）シクロアルキルアルキル基、（３〜６Ｃ）
フルケニル基、（３〜６Ｃ）アルキニル基、（２〜６Ｇ
）フルコキシアルキル基、（２〜６Ｃ）ハロゲン化アル
キル基および（３〜６Ｃ’）ハロダン化アルケニル基（
但し、ハロゲン原子は二重結合を有する炭素上にある）
である。
Ｒｄの詳細なものは、水素原子、（２〜４Ｃ）アルカノ
イル基例えばアセチル基、プロピオニル基およびブチリ
ル基である。
前記に定義した基のさらに詳細なものは、次のとおりで
ある： Ｒａ：エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、
３−ペンチニル基および２−メチルプロピル基： Ｒｂ：’ロピルＭ、２−７’ロＲニル基、シクロプロピ
ルメチル基、２．２．２−トリフルオルエチル基、２−
クロル−２−プロペニル基オヨび３．３−ジクロル−２
−プロペニル基；ＲＣ：水素原子；かつ Ｒｄ：水素原子。
詳細な製薬学的に認容性の酸付加塩は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸またはメタンスルホン酸のような
アルカンスルホン酸を用いて形成されたものである。
優先的に好ましい本発明による化合物は、ａ）４−アミ
ノ−８−ブチルキノリン−３−［Ｎ−（２−プロペニル
）〕カルデキサミド（例７）；およびｂ）４−　　アミ
ノ−８−ブチルキノリン−３−［Ｎ−プロピル］カルざ
キサミド（例６）である。
本発明による一定の化合物が不斉置換炭素原子を有して
いてもよく、光学活性形およびラセミ形で存在し、かつ
単離されていてもよいことは、評価でれる。付加的に、
本発明による一定の化合物が二重結合を有していてもよ
く、この基について別々の立体異性体の形（“Ｅ“およ
び“ｚｌ）で存在し、かつ単離されていてもよいことは
、評価される。幾つかの化合物は、１個よりも多い互変
異性体の形で存在することができる。幾つかの化合物は
、多形現象を示すことができる。本発明は、全ての光学
不活性、光学活性、互ｆＲ性、多形現象または立体異性
の形、またはその混合物を包含し、その形は、本明細書
中に記載された有用性を有し、この場合光学活性形を如
何にして製造しく例えば、ラセミ形を分割するかまたは
光学活性出発物質から合成させることＫよって）、個々
の“Ｅ″および“２″の立体異性体を如何にして製造し
く例えば、立体異性体の混合物をクロマトグラフィーに
より分離することによって）、かつ本明細書中に記載さ
れた性質を以下記載した標準試験によって如何にして定
めるかけ、当業界内でよく知られている。
本明細書中で、Ｒａ　、　Ｒｂ　、　Ｒｃ　、　Ｒｄ　
等は、−般的な基を表わし、特別の意味をもつものでは
ない。一般的力用語“（１〜６Ｃ）アルキル１は、直鎖
状アルキル基および分枝細状アルキル基の双方を包含す
るが、９：１えば“プロピル“のような個々のアルキル
基に関しては、直鎖状（“ノルマル″）基のみを包含し
、この場合“イソプロピル“のような分枝鎖状異性体は
、特別に記載される。同様の常法は、他の一般的な基、
例えば“アルキレン１および“アルケニレン“等にも適
用される。ハロゲン原子は弗素原子、塩素原子、臭素原
子または沃素原子である。
式■の化合物は、化学的に類似の化合物を製造するため
の公知方法を使用することにより得ることができる。従
って、次の方法は、本発明の他の特徴として得られ、こ
の場合Ｒａ　、　Ｒｂ　。
ＲｃおよびＲｄは、別記しない限り前記に定義したもの
を表わす： （ａ）　　式■： 〔式中、Ａはカルがン酸（−ＣＯＯＨ）基であり、Ｒａ
およびＲｄは前記のものを表わす〕で示される化合物ま
たはその活性化された誘導体、例えばエステル、酸クロ
リド（好ましい）、酸無水物またはアシルイミダゾリド
を式：　ＲｂＲｃＮＨ〔式中、ＲｂおよびＲｃは前記の
ものを表わす〕で示されるアミンと反応させるとと：（
ｂ）　　式ｎａ： 〔式中、Ａ１は１〜６個の炭素原子を有するエステル（
例エバ、−Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ，ｔ　７’ｃ　ａ　−Ｃｏ
２ＣＨ，）であｊ５、ＲａおよびＲｄは前記のものを表
わす〕で示される化合物を式：　Ｒｅ２ＡｔＮＲｂＲＣ
またはＲｅＡｔ（Ｃｔ）ＮＲｂＲＣ（式中、Ｒｅはメチ
ル基、エチル基、プロピル基またはイソブチル基であｆ
ｉ、ＲｂおよびＲｅは前記のものを表わす〕で示される
アルミニウム試薬と反応させること：（Ｃ）　　弐■： 〔式中、Ｘは沃素原子または臭素原子であり、Ｒｂ、Ｒ
ｃおよびＲｄはそれぞれ前記のものを表わす〕で示され
る化合物を式：　ＲａＭＸ″！たはＲａ２Ｍ［式中、Ｍ
はマグネシウムまたは亜鉛であり、ＲａおよびＸは前記
のものを表わす］で示される有機金属試薬と、パラジウ
ム触媒（例エバ、ソクロル（１、１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセンコう母ラジウム（ＩＩ））の
存在で反応させること：および （ｄ）Ｒｄがアルカノイル基であるような式１の化合物
に対し、Ｒｄが水素原子であるような式Ｉの相当する化
合物をアシル化すること。
方法（ａｌおよび（ｂ）の双方は好ましい方法である。
方法（ｂ）は、ウェイｙ　ｖ　ｆ　（Ｓ、　Ｍ、Ｗｅｌ
ｎｒｅｂ）著、“シンセテイツク・コミュニケーション
ズ（Ｓｙｎｔｈｅｔ　ｌｃ　Ｃｏｍｍｕｎ　Ｉｃａｔ　
Ｉｏｎｓ　）　”、（１９８２）第１２巻：第９８９頁
〜第９９３頁の記載に基づくものであり、これには、エ
ステルをアルミニウムアミド試薬を使用することにより
カルがキサアミドに直接に変換することが記載されてい
る。
方法（ａｔおよびの）の出発物質は、式■：〔式中　Ａ
ＩおよびＲａは前記のものを表わす〕で示される化合物
から、まずヒドロキシル基を適当な離脱基、例えば塩素
原子、臭素原子およびエトキシ基に変換し、次いで式：
　ＲｄＮＨ２のアミンで置換し、式ｎａの化合物を生じ
るようにして得ることができる。方法（ｂ）によって式
Ｉの化合物に直接に変換するかまたはエステルを加水分
解することＫよって酸に変換し、次に方法（ａ）を使用
することは、達成することができる。
Ａ’　−ｂＥ　−Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ，−１＊　ａ　−Ｃ
ｏ２ＣＨ，−Ｃ’　６　ルような式■の出発物質は、ゲ
ルト（Ｒ，Ｇ、　Ｇｏｕｌｄ）他、“ザ・ジャーナル・
オブ・ズイ・アメリカン・ケミカル・ンサイエテイ（Ｊ
、　Ａｍｅｒ。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　”、（１１；１３９）第６
１巻：第２８９０頁〜第２８９５頁に記載の方法により
形成させることができ、この刊行物には、このような成
分をアニリンから合成させることが記載されている。本
発明方法のためには、オルト置換アニリンを使用するこ
とにより所望の化合物が生じる。
実施例中で使用された全てのアニリンは、２−インチル
アニリンおよび２−ブチルアニリンを除いて市場で入手
することができる。２−ペンチルアニリンおよび２−ブ
チルアニリンは、刊行物ンこ詳述された方法によって得
ることができる、例えばｙ　ス−ｑ　ｙ　（Ｐ、　Ｇ、
　Ｇａｓｓｍａｎｎ）他、“ザ・ツヤーナル拳オブ・ズ
イ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａｍ
ｅｒ、　Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、　）”、（１９７４）第９０巻：第５＋８７頁
〜第５４９５頁；およびシラカル（Ｒ，５ｌｋｋａｒ）
他、“アクタ・ケミ力・スカンジナビア（Ａｃｔａ　Ｃ
ｈｅｍｌｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉａ）　”、（１９
８０）第８３４、第５５１頁〜第５５７頁をそれぞれ参
照。
方法（Ｃ１に対して　ＡＩが前記のものを表わしかつＸ
が沃素原子または臭素原子であるような式「ｂの化合物
は、方法（ｂｌによりアルミニウムアミド試薬を使用し
て式■の相当するカルボキサミドに変換することができ
る。更に、その後に有機金属交叉結合は、ハヤシ（Ｔ、
　Ｈａｙａｓｈ　Ｉ　）他“ザ・ジャーナル・オブ・ズ
イーアメリカン拳ケミカルΦソサイエテイ（Ｊ、　Ａｍ
ｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。
）′″（１９δ４）第１０６巻：第１５８頁〜第１６３
頁に記載の化学と平行に方法（Ｃ）によって達成するこ
とができる。式１１ｂの化合物は、相当するオルトハロ
ゲン化アニリンから式１１ａに対して記載された方法を
使用することにより得ることができる。
製薬学的に認容性の酸付加頃は、式■の化合物を適当な
酸と反応させること、例えば式Ｉの化合物を溶解し、選
択した酸を溶液に添加し、かつ塩を回収することによっ
て形成させることができる。
ベンゾジアゼピン受容体に結合させることができる化合
物は、不安解消作用からペンジノアゼビンの作用を中枢
神経系に逆行させる作用にまでの範囲を示す作用ス被り
トルを有することが知られている。一般に、本発明によ
る化合物は、不安解消作用を有するものと信じられてい
る。
しかし、化合物は、その作用が化学構造に依存して変動
し、したがって本発明による化合物は、このような前記
作用の変動する割合を有することかできることは、評価
される。このことは、′ファマコロジー、バイオケミス
トリー〇７７　ト＊　ヒヘイビイ７　（Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ　Ｂｌ。
ｃｈｅｍｌｓｔｈｙ　ａｎｄ　Ｂｅｈａｖｌｏｕｒ）”
、（１９８０）第１２巻：第８１９頁〜第８２１頁に記
載のショックで誘発された摂取抑圧（ラット）試験（Ｓ
ＳＤ　）に証明することができる。この試験は、次のよ
うにして実施することができる二体重２００〜２２０ｉ
Ｐの雄のラットには、試験前に４８時間水を与えずかつ
２４時間食物を与えなかった。通常、ラットは、経口挿
管法が適用され、かつ試験化合物の適当な濃度を含有す
る５Ｌｔ／に９の容量（体重１　ｋｇあたりのりに対し
て）を受ける。ラットの賦形剤対照群にも経口挿管法が
適用される。また、ラットのプラスの対照群にもクロル
ソアゼポキシド１８〜／ｋｆｉ＋の対照用量が経口投与
される。投与する場合には、ラットを任意に選択するこ
とが利用される。
ラットは、１時間の間に檻に戻される。薬剤を投与して
から６０分後、ラットは檻から静かに取り出され、かつ
パーカー・ラデラトリーズ−、ｔ　フ＠　オｔｚ　７　
シ（Ｐａｒｋｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒ　Ｉｅｓ　ｏｆ
Ｏｒａｎｇｅ）社にュージャージー州、米国）のシグマ
電極グルをラットの後足に擦り付けられる。腹腔内（１
，ｐ、）投与を使用する場合には、工程成績表は、薬剤
を試験の３０分前に５＊ｔ／に９の容量で変動濃度で投
与することを除いて同一である。濃度は、０．４〜５０
！／にグの範囲内Ｋ　アラ＊　ｏ　ラフ　）　１ｄ、開
管（ｌｉｃｋｉｎｇ　ｔｕｂｅ）Ｋ面する室の床上に置
かれる。この動物には、５分間で２０回の舐め応答（Ｉ
　ｌｃｋ　ｉｎｇｒｅｓｐｏｎｓｅ）を行なわせ、１回
目のショック（０，５−Ａ）を与える。この応答を行な
わない場合には、動物は取り出され、かつ研究から排除
される。２０回の舐め応答を行なう場合には、動物に付
加的な３分間が許容され、この３分間の間にそのつど２
０回目の舐めＨｌｏ、５−Ａのショックと組合される。
この期間は、自動的に開始され、計数され、かつ終結さ
れる。舐めおよびショックの回数は記録される。試験さ
れる化合物の作用は、試験化合物を投与した群の平均的
ショック数を、賦形剤対照群およびプラスの対照群双方
の平均的ショック数と、スチューデンツを一試験（Ｓｔ
ｕｄｅｎｔｓ”　ｔ−ｔｅｓｔ）によシ比較することに
よって評価される。一般に、受けたショックの数が対照
に比して増大していることは、化合物の抗葛藤作用また
は抗不安作用を示している。
本発明の代表的な化合物は、抗不安作用の存在を指摘す
るＳＳＤ試験の結果を示す。
本発明による化合物は、生化学的手段として使用するこ
ともできる。
一般に、明らかな毒性の徴候は、本発明による化合物を
ＳＳＤ試験でその最小有効量の少なくとも数倍の用量で
用いても全く観察されなかった。
本発明のもう１つの特徴によれば、本発明によるキノリ
ンカルがキサミド誘導体を製薬学的に認容性の希釈剤ま
たは担持剤と組合せて含有する製薬学的組成物が得られ
る。
この製薬学的組成物は、例えば経口、直腸または非経口
投与に好適な形であることができ、そのため罠は、当業
界に知られている方法によって、ｇ！ｌえは錠剤、カプ
セル剤、水溶液もしくは油性溶液または水性懸濁液もし
くは油性懸濁液、乳濁液、分散可能な粉末、生薬、また
は無菌の注射可能な水溶液もしくは油性溶液または水性
懸濁液もしくは油性懸濁液の形で調製することができる
。
本発明による１つの好ましい製薬学的組成物は、単位用
量形の経口投与に好適なもの、例えばキノリンカルボキ
サミド誘導体０．１■〜５００■を含有する錠剤または
カプセル剤であるか、或いは静脈内、筋肉内または皮下
注射に好適なもの、例えばキノリンカルボキサミド誘導
体０゜ＩＷ／Ｗ％〜ＩＯＷ／Ｗ％を含有する無菌の注射
可能゛なものである。
本発明による製薬学的組成物は、通常用量レベルに関連
してクロルジアゼポキシドに対して本発明によるキノリ
ンカルメΦサミド誘導体の作用の有用性および期間を考
慮に入れることにより、クロルジアゼポキシドに使用さ
れた方法と同じ方法で不安および緊張状襲を取り除く九
めにヒトのような哺乳動物に投与される。従って、それ
ぞれの個体は、キノリンカルボキサミド誘導体０．５１
１９〜５００１１Ｉ９、有利に０．５■〜２０１Ｐの経
口用量を受けるか、或いはキノリンカルボキサミド誘導
体０．５■〜１００ｍ９、有利ＫＯ，５■〜２０１１１
ｆｉｌの静脈内、皮下または筋肉内用量を受け、この場
合組成物は、１日あたり１〜４回投与される。直腸用量
は、経口用量とほぼ同量である。
実施例 次に、本発明を実施例によって詳説するが、本発明はこ
れによって限定されるものではなく、実施例中で温度は
℃であり、環境温度は２３士３℃に基づく。化学符号は
、別記しない限り、普通の意味を有し、かつ次の略符号
が使用される：ｄ（ミリリットル）、？（グラム）、■
（ミリグラム）、ｍ、ｐ、（融点）、ｔｌｃ（薄層クロ
マトグラフィー）、Ｒｆ（ｔｌｃＫおける相対易動度）
、〈（未満）、〉（より大さい）、大気圧（１，０１３
Ｘ　Ｉ　０５Ａ１力に／　ａｔｍ　）、ｈｒ、（時間）
、ｍｉｎ、（分）。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ　オ！ヒＲ
ｄは、それぞれ前記のものを衣わし、かつ別記しない限
シ他の化学的な意味を有するものではない。別記しない
限り、溶剤比は、容ｔ／容量（Ｖ／Ｖ）Ｋ基づく。
例１ （式１、Ｒａ＝ミニエチルＲｂ＝プＯヒＡ’基、Ｒｅ＝
Ｒｄ＝水素原子） 例１ｆに記載のキノリンカルメン酸（１，ＩＰ）および
塩化チオニル（０，７３１１ｔ）の混合物を塩化メチレ
ン（１５１１ｊ）中で還流温度に加熱した。９６時間の
加熱後、この混合物を水浴中で冷却し、プロピルアミン
（４１）を迅速に添加した。数分間の攪拌後、揮発性成
分を真空中で除去し、残滓を酢酸エチルと水との間で分
配した。複数の層を分離し、水層を酢酸エチルの２回よ
りも多い回数分で抽出した。合せた有機層をＭｇ　Ｓｏ
　４上で乾燥し、かつ濃縮して固体残滓（６００■）に
変えた。塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶後、目的
化合物を１６６〜１６７゜５℃の融点を有する白色の微
細な針状結晶として生じた。
分析結果　Ｃ１５Ｈ１，Ｎ、０ 計算値：Ｃ，７０，０１：Ｈ，７，４４：Ｎ、１６．３
３ 実測値：Ｃ，６９，６７：）−１，７，４４ＳＮ、　１
６．２６ ２−エチルアニリン（１１，７？）およびノエチルエト
キシメチレンマロネ−）（２５，０？）の混合物を８０
°Ｃで１時間加熱した。冷却後、この混合物を攪拌しな
がらエーテル１５Ｑａｊおよびヘキサン７５＠ｔの混合
物に注入した。この溶液を水浴中で冷却した後、無色の
針状結晶が沈殿し、これを濾過によって捕集した。目的
生成物２６．７．Ｐ（９５チ）が得られた：ｔｌＣ，Ｒ
ｆ＝　０．７３　、シリカゲル、酢酸エチル：へキサン
（１：１）。
（式■、Ｒａ＝ミニエチルＡ　’　＝　−Ｃｏ２ＣＨ２
ＣＨ３）ジフェニルエーテル（約５０　ｍｌ）　中の例
１ｂＫ記載の生成物（２６，７？）の溶液を攪拌しなが
ら１．５時間加熱した。環境温度への冷却後、エーテル
（５０＃Ｌｌ　）を添加し２、沈殿物を濾過した。上澄
み液を濃縮し、エーテルを除去し、次いで付加的に１．
５時間２５０″Ｃに再加熱した。
環境温度へ冷却しかつエーテルを添加した後、物質の付
加的な収量を得た。融点２２０〜２３０”Ｃを有する粗
製生成物２００？（８５％）の全部が得られた。
例Ｉ　ＣＫ記載のヒドロキシキノリン（８，Ｏ，Ｐ）を
塩化ホスホリン（１５Ｍ）と合せ、これを３０分間７５
゛Ｃに加熱した。冷却後、残滓を酢酸エチル（ＩＯＣＩ
Ｉ中に引き取り、水（５０ｄ）を注意深く添加した。飽
和重炭酸す）　ＩＪウム水溶液（４５１！ｌ）を添加し
、複数の層を分離した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４上で
乾燥し、かつ濃縮し、粘稠な油（８，１３，Ｐ、９４チ
）を留めた；　ｔｌｃ、　Ｒ１＝０．７２、シリカダル
、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）。
（式Ｈａ、　　Ｒａ＝−ｒ−チル基、Ｒｄ＝Ｈ，Ａ’＝
−Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ３） 例１ｄからのキノリンエステル（８，１３？）をステン
レスｙＡ４＃圧力釜中に入れ、エタノール（５０ａｊ）
（これは、水浴中で冷却されかつアンモニアで飽和され
ていた）を添加した。この圧力釜を密閉し、かつ９時間
１００°Ｃに加熱した。冷却および濾過の後、アミノキ
ノリンの混合物６．４？（８５チ）を融点１８８〜１９
１℃を有する黄色の針状結晶として得た；ｔｌｃ、Ｒｆ
＝０．５４、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：
　１　）。
ルざン酸 （式■、ＲＢ　＝　、ｒ：、　ｆ　ｋ基、Ｒｄ＝ＨＸＡ
＝−ＣＯＯＨ）例１ｅに記載のアミノキノリン（２４４
）およびメタノール（１００ｍｌ　）の混合物を１ＯＮ
ＫＯＨ（４０ＩＬｌ、水溶液）で処理した。生じる混合
物を環境温度で１２時間攪拌した。この混合物を冷起し
、かつ水（１００ａｉとエーテル（５Ｑｓｔ）との間に
分配した。エーテル層を分離し、水相を氷酢酸で酸性し
た。沈殿物を戸別し、かつ高真空下に１晩中乾燥し、酸
（１４，０？、７６チ）を融点〉２５０℃を有する白色
の粉末として生じた。
例２ （式ＩＸ　Ｒａ＝ミニプロピルＲｂ＝プロピル基、Ｒｃ
＝Ｒｄ＝水素原子） 例１ｂ〜ｌｆＫ記載の方法を弐１ｂの２−エチルアニリ
ンの代りに２−プロピルアニリンを使用することにより
繰り返し、式１　（Ｒａ−プロピル基、Ｒｄ＝水素原子
、Ａ　＝−ＣＯＯＨ）のキノリンカルボン酸を生じた。
次に、例１ａに記載の方法と同様の方法を行なったが、
キノリンカルボン酸（１，１？）を塩化メチレン（１０
０−）中の塩化チオニル（１，２１４）と反応でせた。
９６時間加熱しかつ０℃でプロピルアミン（ＩＱｍｔ）
と−緒に冷却した後、粗製生成物を例１ａの記載と同様
にして牟、離した。クロロホルム／ヘキサンからの再結
晶により、目的化合物を融点１１８〜１１９℃を有する
白色の固体（０゜８３ｙ−１６４％）として生じた：　
ｔｌｃ％Ｒｆ冨０゜３２、シリカゲル、酢酸エチル：ヘ
キサン（２：３）。
分析結果　Ｃ４６Ｈ２１Ｎ３０ 計算値：Ｃｘ　７０．８２：Ｈ，７，８０：Ｎ、１５．
４９ 実測値：　Ｃ，７０，９３：Ｈ，８，０７：Ｎ、　１５
．３Ｇ）例３ Ｎ−（２−プロペニル）カルボキサミド（式ｌ、Ｒａ＝
ミニプロピルＲｂ　＝　２−プロヘニル基、Ｒｃ−Ｒｄ
＝水素原子゛） キノリンカルボン酸（１，８Ｐ）の形成に到るまで例２
に記載の方法を例１ｂ〜ｌｆＫ記載の方法を使用して繰
シ返した。キノリンカルボン酸（１，８７）を例２の記
載（１，８Ｐ）と同様にして塩化メチレン（１００１１
ｊ）中で塩化チオニル（１，２７）と反応させた。９６
時間の加熱後、この混合物をＯ’Ｏに冷却し、かつ２−
プロイニルアミン（１０７）と−緒に急冷した。粗製生
成物を例１ａの記載と同様にして単離した。粗製生成物
を例１ａの記載と同様にして単離した。
残滓をクロロホルム／ヘキサンから再結晶させ、融点１
２５〜１２６℃を有する白色の固体（０゜６８ｊ’、３
２チ）を生じた；　ｔｌｃ、　　Ｒ１冨０．３８、シリ
カゲル、酢酸エチル：へキサン（２：３）。
分析結果　Ｃ１６Ｈ１，Ｎ３０ 計算値：　Ｃ，７１，３５：Ｈ，７，１１：Ｎ、　１５
．６０実測値：　Ｃ，７１，００：　Ｈ，７，３０：　
Ｎ、　１５．４６例４ ンチル基、Ｒｂ＝プロピル基、ＲＣ工Ｒｄ４素原子）例
１ｂ−１ｆに記載の方法を繰シ返したが、例１ｂの場合
には２−エチルアニリンの代りに２−−ｅンチルアニリ
ン（３，３８，Ｐ）を使用した。
式１（Ｒａ＝に７　チに基、Ｒｄ＝Ｈ，Ａ＝ＣＯＯＨ）
のキノリンカルボン酸を得た。このキノリンカルゲンｉ
［ｏ、５０ｙ−）およびクロロホルム（ＩＱａｊ）の混
合物に塩化チオニル（０，４２１１ｔ）を添加した。環
境温度で２．５時間の攪拌後、混合物をＯ″ＯＫＯＫ冷
却ロピルアミン（１，９０１１７）を全部１回で添加し
た。黄色の澄明溶液を１５分間攪拌し、次いで攪拌しな
がら水に注入した。付加的にクロロホルムを添加し、複
数の層を分離した。クロロホルム鳩を水で洗浄し、次い
でＭｇ　Ｓｏ　４上で乾燥した。物質を濃縮した後、黄
色の固体０．４８ｙ−を得た。粗製固体を塩化メチレン
に溶解し、かつシリカゲルで溶離剤としてのメタノール
：塩化メチレン（１：２４）を使用することによりクロ
マトグラフィー処理した。生じる固体を石油エーテルか
ら再結晶させ、目的化合物（０，３４）、５９チ）を融
点１３８゜５〜１４０．５℃を有する白色の固体として
生じｆｒ−；　ｔｌｃ、　Ｒ１＝０．７０．　’／リカ
ｒル、メタノール：塩化メチレン（２：２３）。
分析結果　Ｃｌ８Ｈ２５Ｎ３０ 計算値：　Ｃ，７２，２０：Ｈ，８，４２；Ｎ、　１４
．０３実測＠　：　Ｃ，７１，９９：Ｈ，８，３１：Ｎ
、　１３．９９例５ １、Ｒａ＝ミニペンチルＲｂ　＝　２−グロペニル基、
Ｒｃ＝Ｒｄ＝水素原子） 例１ｂ〜１ｆの方法をキノリンカルボン酸を得るために
行なったが、２−−２ンチルアニリン（３，３８、Ｐ）
を２−エチルアニリンの代りに使用しかつジエチルエト
キシメチレンマロネート４．４８　、Ｐと反応させ、式
１　（Ｒａ＝＝ｔ’ン？ル基、Ｒｄ＝Ｈ，Ａ＝−ＣＯＯ
Ｈ）の化合物（３，５２Ｐ、６６チ）を得た。次にこの
キノリンカルボン酸（０，９，５４）を使用して例４に
記載の方法と同様の方法を行なったが、キノリンカルボ
ン酸をクロロホルム（９，５ｄ）中で塩化チオニル（０
゜４ｏν）と反応させ、次いで２−プロ４ニルアミン（
１，４８１ｔ）と反応させた。この反応混合物を例４の
記載と同様にして後処理した後、粗製生成物をシリカケ
°ルで溶離剤としてのメタノール／塩化メチレン（１：
２４）を使用することＫよりクロマトグラフィー処理し
た。黄色の固体（０４４）、４０％　）を得た。石油エ
ーテルからの再結晶により、白色の固体（融点１２７．
５〜１２８．５”Ｃ）を生じた；　ｔｌｃＳＲ１＝０．
３２、シリカゲル、メタノール：塩化メチレン（１：２
４）。
分析結果　Ｃｌ８Ｈ２３Ｎ３０ 計算値：　Ｃ，７２，６Ｑ　：Ｈ，７，７９：Ｎ、　１
４．１３実測値：　Ｃ，７２，６９：Ｈ，７，８６：Ｎ
、　１４．０８例６ ル基、Ｒｂ＝プロピル基、Ｒｃ＝Ｒｄ＝水素原子）９ｎ
　ｌ　ｂ〜１ｅに記載の方法を繰り返したが、例１ｂの
場合には、２−エチルアニリンの代りに２−ブチルアニ
リン（２，２６？）を使用した。
式１１　ａ　（Ｒａ−＝”＋ル基、Ｒｄ＝Ｈ，Ａ”＝−
ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）のキノリンエステルを得た。次に
、トルエン中のプロピルアミン塩酸塩（０，９６Ｐ）の
０　”０の懸濁液にヘキサン中のトリメチルアルミニウ
ム（４，３５ａＺ）の２，３モルの溶液を滴加した。添
加後、この混合物を環境温度に昇温させ、かつ１時間攪
拌し、その間に懸濁したアミン塩酸塩を消費した。生じ
る溶液を０°Ｃに冷却し、キノリンエステル（１，０９
ｉＰ）ｔ９ｉガスシール下に迅速に添加した。この混合
物を１００°Ｃに加熱し、かつ２時間攪拌した。冷却後
、この混合物を塩酸水溶液と一緒に注意深く急冷し、こ
の混合物を酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２の双方を用い
て抽出した。合せた抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、か
つ濃縮し、粗製の固体を留めた。
カラムクロマトグラフィーでシリカゲルで酢酸エチル／
ヘキサン（２：３）を用いて溶離することによシ精製し
、白色の固体を生じた。ＣＨ２Ｃｔ２／ヘキサンからの
再結晶により、目的化合物０゜９０？（７９チ）（融点
１２８〜１２９°Ｃ）を生じた。
分析結果Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３゜ 計算値：　Ｃ，７１，５５：Ｈ，８，１２ＳＮ、　１４
７２実測値：　Ｃ，７１，２３：Ｈ，７，８９：　　Ｎ
、　１４．６９例７ Ｒａ＝フチル基、Ｒｂ＝２−プロピル基、Ｒｃ＝Ｒｄ＝
水素原子） 例６に記載の方法と同様の方法を行なうが、キノリンエ
ステル１．１１を使用し、トリメチルアルミニウム４３
　ｙｒｌを使用し、かつ２−プロペニルアミン塩酸塩（
０，９８？）をプロピルアミン塩酸塩の代りに使用した
。後処理の後、粗製生成物をシリカゲルで溶離剤として
の酢酸エチル：ヘキサン（３ニア）を使用してクロマト
グラフィー処理することによって精製した。精製した固
体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させ、融点１２
６〜１２７°Ｃを有する白色の微細な結晶（０，６３？
、７５チ）を生じた：　ｔｌｃ。
Ｒｆ＝０．３５、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（
２：３）。
分析結果　Ｃ１７Ｈ２，Ｎ３０ 計算値：Ｃ，７２，０５：Ｎ１７．４７　：Ｎ、　１４
．８３実測値：　Ｃ，７１，９３：Ｈ，７，５０：Ｎ、
　１４．８２例８〜１１ 例６の方法を例６に記載のキノリンエステル（式ＩＴ　
ａＳＲａ＝フチル基、Ｒｄ　＝Ｈ、Ａ　’　ａ　２Ｑ−
１３）およびＲｂが第１表に記載のものを表わすような
式：　ＲｂＮＨ３Ｃｚの適当なアミン頃酸塩を使用する
ことにより繰り返した。従って、Ｒａがブチル基であり
、ＲｃおよびＲｄがＨであり、かつＲｂが第１表に記載
のものを表わすような式１のキノリンアミドを詳細な例
で得た。これらの化合物およびそれらの物理的データは
、第１表に記載されている。
第１Ｑ ８３シクロプロピル　　７７チ１２４〜１２７℃　Ｃメ
チル　　　　　　　　　　　　　　　　　へ９　　　２
．２．２　−　トリ　　　　７６％　　１６７〜１７０
℃　　Ｃフルオルエチル　　　　　　　　　　　　　　
　ト１０　２−りｏルー２−　５８％　１３７〜１３９
℃　Ｃプロイニル　　　　　　　　　　　　　　　　ト
１１’３．３−ジクロル　８０チ１６４〜１６７℃　Ｃ
−２−プロペニル　　　　　　　　　　　　　　ト※　
１回の分析 元素分析結果 、　７２０５：）−Ｌ　７．４７：　Ｃ，７１，９４：
）４．７：５５：１、１４．８３　　　　　　Ｎ、　１
４．６７：、　５７．８７：）（５，１８：　Ｃ，５７
，６７：）（、５，１２ＳＬ　　１３．５０　　　　　
　　　　　　Ｎ、　　１３．５４、６３．２６：Ｈ，５
，９７：　Ｃ，６２９５；Ｈ，５Ｂ３：Ｌ　　１３．８
３　　　　　　　　　　　Ｎ、　１３．７８：、５６．
８１；Ｈ，５，０７：　　Ｃ，５６，９３：Ｈ，，５１
０：Ｌ　１２．４７　　　　　　Ｎ、　１２．３８例１
２ （弐■、ＦＳａ＝３−ペンチニル基、Ｒｂ＝プロピル基
、Ｒｃ＝Ｒｄ＝水素原子） 例６に記載の方法と同様の方法を行なうが、例１２ｂか
らのキノリンエステル生成物（０，５０！？）を、プロ
ピルアミン塩酸塩（０，１５ｙ−）とヘキサン中のトリ
メチルアルミニウムの２．３５モルの溶液０．６８ｄと
の反応によって得られた試薬と反応させた。例６の記載
と同様にして粗製生成物を回収した後、カラムをシリカ
ダルで酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を用いて溶離す
ることにより運転し、白色の固体を生じた。
第三ブチルメチルエーテル／ヘキサンからの再結晶によ
り、目的化合物（０，３９？、７５チ）を融点１４４〜
１４５℃を有する凝集塊の白色固体として生じた：　ｔ
ｌｃ、　Ｒ１＝０．２５、シリカダル、酢酸エチル：へ
キサン（１：３）。
分析結果　Ｃｌ８Ｈ２１Ｎ３０ 計算値：Ｃ１７３，１９：Ｈ，７，１７：Ｎ、　１４．
２２実測値：　Ｃ，７３，７７：Ｈ，７，２２：　Ｎ、
　１４．２６Ｒａ　”３−ｄンｆル基、Ｒｄ　＝Ｈ，Ａ
’＝−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３’１ 例１ｂ〜１ｅに記載の方法を例１ｂで使用した２−エチ
ルアニリンの代りに２−ヨードアニリン（３，５１’）
を使用することにより繰り返し；２−ヨードアニリンを
ジエチルエトキシメチレンマロネー）３．５６Ｐと反応
させ、Ｘが沃素原子であり、Ａ１がＣ００ＣＨ２ＣＨ３
であり、かつＲｄが水素であるような式■ｂのキノリン
エステル（２，３５？、４２％）を得た。グリニヤール
試薬を１−ブロム−３−ペンチル（１３？）を無水テト
ラヒドロフラン（６０πｔ）中のマグネシウム削り屑（
２，４２，Ｐ）の０°Ｃの懸濁液にアルゴン雰囲気下で
徐々に添加することによって得た。０°Ｃで２時間の攪
拌後、この混合物を環境温度に昇温させ、かつ１５分間
攪拌した。
未反応のマグネシウムを放置し、かつ上澄み液をカニユ
ーレを介してテトラヒドロフラン（２５Ｎ１１）に溶解
した無水臭化亜鉛を含有する第２のフラスコに移した。
機械的攪拌装置を生じる粘稠な白色沈殿物を効果的に混
合するために使用した。移送後、この混合物を環境温度
で１５分間撹拌し、触媒のジクロル［１、１’−ビス（
ノフェニルホスフイノ）フエルロセン〕ハラジウム（■
）（０，３０？）を添加した。数分間の攪拌の後、例１
ｅの方法によって得られたキノリンエステル（３，４６
？）を全部１回でアルゴンのバックフラッシュ下Ｋｍ加
した。この混合物を環境温度で１８時間借押し、次に水
浴中で冷却し、かつ飽和ＮＨ４Ｃｚ水溶液を用いて徐々
に冷却した。この混合物を酢酸エチルと過剰量の水との
間に分配し、複数の層を分離した。有機層を食塩水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、かつｏ縮した。カラム
クロマトグラフィーでシリカケ゛ルで酢酸エチル：ヘキ
サン（１：４）を用いて溶離することにより精製し、所
望の生成物を黄色の固体（１，４２？、５０％）として
生じ−ｐ　；　ｔｌｃＸＲｆ＝０．３２、シリ−ｈ’ｌ
’ｋ、酢酸エチル：へキサン（１：３）。
例１３ ａ、牛−アミノ−８−（２−メチルプロピル）ミド（式
Ｉ、Ｒａ＝２−メチルプロピル基、Ｒｂ＝プロピル基、
Ｒｃ＝Ｒｄ＝水素原子）キノリンエステルを形成させる
ための？Ｆｌｉ１２に記載の方法と同様の方法を、例１
３ｂに記載のキノリン（０，５？）、市場で入手可能な
２−メチルプロピルマグネシウムブロミド（エーテル中
の２．０モルの溶液７．３　ｍｌ　）および無水臭化亜
鉛３．１９？を使用することにより行なつ念。
反応の完結後、粗製生成物を前記の例１２ａの記載と同
様にして単離した。カラムクロマトグラフィーでシリカ
ゲルで溶解剤としての酢酸エチル：ヘキサンを使用する
ことによＦ）　ｆＷ製し、白色の固体を生じた。第三ブ
チルメチルエーテル／ヘキサンからの再結晶により、融
点１３８〜１４０℃を有する黄褐色の固体（０，１７／
−。
４３％）を生じり：　ｔｌｃ、　Ｒｆ＝　０．３６、シ
リカ１’ｋ、酢！エチル：へキサン（２：３）。
沃素原子、Ｒｂミブロビル基、Ｒｃ＝Ｒｄ＝水素原子） キノリンエステルを形成させるための例６に記載の方法
と同様の方法を、例１２ｂに記載のキノリン（４，Ｏ）
）、プロピルアミン塩酸塩（２，３ｊ’）およびトリメ
チルアルミニウム（ヘキサン中の２．３５モルの溶液１
０ｄ）を使用することにより行なった。粗製生成物を例
６の記載と同様にして単離した後、物質をカラムクロマ
トグラフィーでシリカゲルで溶離剤としての酢酸エチル
：ヘキサン（１：１）を使用することにより精製し念。
ケーキ状の固体３．８５７（９３％）（８点２１４〜２
１５℃）が得られた；Ｒ１＝０．２７、シリカゲル、酢
酸エチル：ヘキサン（２：３）。
分析結果　０１７日２３Ｎ３０ 計算値：　Ｃ，７１，５５：Ｈ，８，１２：Ｎ、　１４
．７２実測値：ｃ、７１゜２２　：Ｈ，８，３５：Ｎ、
　１４．４６例１４ 次に詳説した代表的な製薬学的投与形は、式Ｉの化合物
またはその製薬学的に認容性の塩を治療または予防のた
めに投与することに対して使用することができる（以下
、“化合物Ａ′″として記載した）： “化合物Ａ“　　　　　　　　　　５ 乳糖　　　　　　　　　　　　　８８ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１プリビニル
ピロリドン　　　　　　２ ナトリウム殿粉グリコラート　　　　　　４乳糖、ナト
リウム殿粉グリコラートおよびポリビニルピロリドンを
遊星影ミキサー中で混合し、かつ造粒するのに適当な塊
が得られるまで水を添加した。得られた塊を適当な大き
さの篩を介して造粒し、かつ乾燥し、最適な含水量を得
た。次に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、次に乾
燥した顆粒をさらにスクリーンに通過させ、最終的に混
合しかつ圧縮し、それぞれ１００１１９の重量を有する
錠剤を生じた。
６６錠剤２　　　　　　　　　　　即／錠剤“化合物Ａ
′″　　　　　　　　　２δ０乳糖　　　　　　　　　
　　　　１２２ステアリン酸マグネシウム　　　　　養
４リビニルピロリドン　　　　　　　８ナトリウム殿粉
ダリコラート　　　１６錠剤を前記ａ、の記載と同様に
して調製し、それぞれ４００１ｖの重量を有する錠剤を
生じた。
“化合物Ａ′″　　　　　　　　　　１００乳糖　　　
　　　　　　　　　　　８６ステアリン酸マグネシウム
　　　　　２ポリビニルピロリドン　　　　　　　　４
ナトリウム殿粉ダリコラート　　　　８錠剤を前記ａ、
の記載と同様にして調製し、それぞれ２００＃の重量を
有する錠剤を生じた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル基、（３〜１０Ｃ）シク
    ロアルキル基、（４〜１０Ｃ）シクロアルキルアルキル
    基、（２〜１０Ｃ）アルケニル基、（２〜１０Ｃ）アル
    キニル基、（６〜１０Ｃ）アリール基、（７〜１２Ｃ）
    アリールアルキル基、少なくとも１個のハロゲン原子を
    有する（１〜１０Ｃ）ハロゲン化アルキル基（但し、ハ
    ロゲン原子は塩素原子および弗素原子から選択されたも
    のである）、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（
    ４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキルアルキル基、な
    らびに５または６員環を有しかつ硫黄原子、酸素原子お
    よび窒素原子から選択された１個またはそれ以上のヘテ
    ロ原子を有するヘテロアリール基（但し、ヘテロアリー
    ル基は（１〜５Ｃ）アルキル基によつて置換されていて
    もよい）からなる群から選択され；ＲｂおよびＲｃは、
    同一でも異なつていてもよく、それぞれ独立に水素原子
    、（１〜１０Ｃ）アルキル基、（３〜１０Ｃ）シクロア
    ルキル基、（４〜１０Ｃ）シクロアルキルアルキル基、
    （２〜１０Ｃ）アルケニル基、（２〜１０Ｃ）アルキニ
    ル基、（２〜１０Ｃ）アルコキシアルキル基、（２〜１
    ０Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（３〜１０Ｃ）ヒドロキ
    シシクロアルキル基、（４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロ
    アルキルアルキル基、少なくとも１つのハロゲン原子を
    有する（２〜１０Ｃ）ハロゲン化アルキル基（但し、ハ
    ロゲン原子は塩素原子および弗素原子から選択されたも
    のである）、少なくとも１つのハロゲン原子を有する（
    ３〜６Ｃ）ハロゲン化アルケニル基（但し、ハロゲン原
    子は塩素原子および弗素原子から選択されたものである
    ）、フェニル基およびベンジル基からなる群から選択さ
    れるか； またはＲｂおよびＲｃは一緒になつて（３〜１０Ｃ）ア
    ルキレンを形成しかつそれらが結合される、素原子と一
    緒になつて環を形成し；Ｒｄは水素原子、（１〜６Ｃ）
    アルキル基および（１〜６Ｃ）アルカノイル基からなる
    群から選択されている〕で示される化合物、ならびにそ
    の製薬学的に認容性の酸付加塩。 ２、Ｒａが（２〜６Ｃ）アルキル基、（３〜７Ｃ）シク
    ロアルキル基、（４〜７Ｃ）シクロアルキルアルキル基
    、（３〜６Ｃ）アルケニル基、（３〜６Ｃ）アルキニル
    基、（６〜１０Ｃ）アリール基、ベンジル基、（３〜６
    Ｃ）ハロゲン化アルキル基、（３〜６Ｃ）ヒドロキシア
    ルキル基、（４〜７Ｃ）ヒドロキシシクロアルキルアル
    キル基および３−メチル−２−チエニル基からなる詳か
    ら選択され； ＲｂおよびＲｃが独立に水素原子、（２〜６Ｃ）アルキ
    ル基、（３〜７Ｃ）シクロアルキル基、（４〜７Ｃ）シ
    クロアルキルアルキル基、（３〜６Ｃ）アルケニル基、
    （３〜６Ｃ）アルキニル基、（２〜６Ｃ）アルコキシア
    ルキル基、（２〜６Ｃ）ハロゲン化アルキル基および（
    ３〜６Ｃ）ハロゲン化アルケニル基（但し、ハロゲン原
    子は二重結合を有する炭素上にある）からなる群から選
    択され；かつ Ｒｄが水素原子および（２〜４Ｃ）アルカ ノイル基からなる群から選択されている、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒａがエチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
    基、３−ペンチニル基および２−メチルプロピル基から
    なる群から選択され； Ｒｂがプロピル基、２−プロペニル基、シ クロプロピルメチル基、２，２，２−トリフルオルエチ
    ル基、２−クロル−２−プロペニル基および３，３−ジ
    クロル−２−プロペニル基からなる群から選択され； Ｒｃが水素原子であり；かつ Ｒｄが水素原子である、特許請求の範囲第 １項または第２項に記載の化合物。 ４、４−アミノ−８−ブチルキノリン−３−〔Ｎ−（２
    −プロペニル）〕カルボキサミドおよび４−アミノ−８
    −ブチルキノリン−３−〔Ｎ−プロピル〕カルボキサミ
    ドならびにそれらの製薬学的に認容性の塩から選択され
    たものである、特許請求の範囲第１項から第３項までの
    いずれか１項に記載の化合物。 ５、塩が生理的に認容性のアニオンを形成する酸と一緒
    になつて得られている、特許請求の範囲第１項記載の塩
    。 ６、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル基、（３〜 １０Ｃ）シクロアルキル基、（４〜１０Ｃ）シクロアル
    キルアルキル基、（２〜１０Ｃ）アルケニル基、（２〜
    １０Ｃ）アルキニル基、（６〜１０Ｃ）アリール基、（
    ７〜１２Ｃ）アリールアルキル基、少なくとも１個のハ
    ロゲン原子を有する（１〜１０Ｃ）ハロゲン化アルキル
    基（但し、ハロゲン原子は塩素原子および弗素原子から
    選択されたものである）、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシア
    ルキル基、（４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキルア
    ルキル基、ならびに５または６員環を有しかつ硫黄原子
    、酸素原子および窒素原子から選択された１個またはそ
    れ以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（但し、
    ヘテロアリール基は（１〜５Ｃ）アルキル基によつて置
    換されていてもよい）からなる群から選択され；Ｒｂお
    よびＲｃは、同一でも異なつていてもよく、それぞれ独
    立に水素原子、（１〜１０Ｃ）アルキル基、（３〜１０
    Ｃ）シクロアルキル基、（４〜１０Ｃ）シクロアルキル
    アルキル基、（２〜１０Ｃ）アルケニル基、（２〜１０
    Ｃ）アルキニル基、（２〜１０Ｃ）アルコキシアルキル
    基、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシアルキル基、（３〜１０
    Ｃ）ヒドロキシシクロアルキル基、（４〜１０Ｃ）ヒド
    ロキシシクロアルキルアルキル基、少なくとも１つのハ
    ロゲン原子を有する（２〜１０Ｃ）ハロゲン化アルキル
    基（但し、ハロゲン原子は塩素原子および弗素原子から
    選択されたものである）、少なくとも１つのハロゲン原
    子を有する（３〜６Ｃ）ハロゲン化アルケニル基（但し
    、ハロゲン原子は塩素原子および弗素原子から選択され
    たものである）、フェニル基およびベンジル基からなる
    群から選択されるか； またはＲｂおよびＲｃは一緒になつて（３〜１０Ｃ）ア
    ルキレンを形成しかつそれらが結合される窒素原子と一
    緒になつて環を形成し；Ｒｄは水素原子、（１〜６Ｃ）
    アルキル基 および（１〜６Ｃ）アルカノイル基からなる群から選択
    されている〕で示される化合物、ならびにその製薬学的
    に認容性の酸付加塩の製造法において、 （ａ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ａはカルボン酸（−ＣＯＯＨ）基であり、Ｒａ
    およびＲｄは前記のものを表わす〕で示される化合物ま
    たはその活性化された誘導体を式：ＲｂＲｃＮＨ〔式中
    、ＲｂおよびＲｃは前記のものを表わす〕で示されるア
    ミンと反応させ；（ｂ）式IIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ 〔式中、Ａ＾１は１〜６個の炭素原子を有するエステル
    であり、ＲａおよびＲｄは前記のものを表わす〕で示さ
    れる化合物を式：Ｒｅ＿２ＡｌＮＲｂＲｃまたはＲｅＡ
    ｌ（Ｃｌ）ＮＲｂＲｃ〔式中、Ｒｅはメチル基、エチル
    基、プロピル基またはイソブチル基であり、Ｒｂおよび
    Ｒｃは前記のものを表わす〕で示されるアルミニウム試
    薬と反応させ； （ｃ）式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｘは沃素原子または臭素原子であり、Ｒｂ、Ｒ
    ｃおよびＲｄはそれぞれ前記のものを表わす〕で示され
    る化合物を式：ＲａＭＸまたはＲａ＿２Ｍ〔式中、Ｍは
    マグネシウムまたは亜鉛であり、ＲａおよびＸは前記の
    ものを表わす〕で示される有機金属試薬と、パラジウム
    触媒の存在で反応させ；および （ｄ）Ｒｄがアルカノイル基であるような式 I の化合
    物に対し、Ｒｄが水素原子であるような式 I の相当す
    る化合物をアシル化し； その後に製薬学的に認容性の塩を必要とす る場合には、式 I の化合物の塩基性の形を生理的に認
    容性のアニオンを形成する酸と反応させることを特徴と
    する、式 I の化合物またはその製薬学的に認容性の酸
    付加塩の製造法。 ７、製薬学的組成物において、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル基、（３〜 １０Ｃ）シクロアルキル基、（４〜１０Ｃ）シクロアル
    キルアルキル基、（２〜１０Ｃ）アルケニル基、（２〜
    １０Ｃ）アルキニル基、（６〜１０Ｃ）アリール基、（
    ７〜１２Ｃ）アリールアルキル基、少なくとも１個のハ
    ロゲン原子を有する（１〜１０Ｃ）ハロゲン化アルキル
    基（但し、ハロゲン原子は塩素原子および弗素原子から
    選択されたものである）、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシア
    ルキル基、（４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキルア
    ルキル基、ならびに５または６員環を有しかつ硫黄原子
    、酸素原子および窒素原子から選択された１個またはそ
    れ以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（但し、
    ヘテロアリール基は（１〜５Ｃ）アルキル基によつて置
    換されていてもよい）からなる群から選択され；Ｒｂお
    よびＲｃは、同一でも異なつていて もよく、それぞれ独立に水素原子、（１〜１０Ｃ）アル
    キル基、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル基、（４〜１０
    Ｃ）シクロアルキルアルキル基、（２〜１０）アルケニ
    ル基、（２〜１０Ｃ）アルキニル基、（２〜１０Ｃ）ア
    ルコキシアルキル基、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシアルキ
    ル基、（３〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキル基、（
    ４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキルアルキル基、少
    なくとも１つのハロゲン原子を有する（２〜１０Ｃ）ハ
    ロゲン化アルキル基（但し、ハロゲン原子は塩素原子お
    よび弗素原子から選択されたものである）、少なくとも
    １つのハロゲン原子を有する（３〜６Ｃ）ハロゲン化ア
    ルケニル基（但し、ハロゲン原子は塩素原子および弗素
    原子から選択されたものである）、フエニル基およびベ
    ンジル基からなる群から選択されるか； またはＲｂおよびＲｃは一緒になつて（３ 〜１０Ｃ）アルキレンを形成しかつそれらが結合される
    窒素原子と一緒になつて環を形成し； Ｒｄは水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基 および（１〜６Ｃ）アルカノイル基からなる群から選択
    されている〕で示される化合物、ならびにその製薬学的
    に認容性の酸付加塩を非毒性の製薬学的に認容性の希釈
    剤または担持剤と組合せて成ることを特徴とする、製薬
    学的組成物。 ８、式IIまたは式IIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼II ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ 〔上記式中、 Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル基、（３〜 １０Ｃ）シクロアルキル基、（４〜１０Ｃ）シクロアル
    キルアルキル基、（２〜１０Ｃ）アルケニル基、（２〜
    １０Ｃ）アルキニル基、（６〜１０Ｃ）アリール基、（
    ７〜１２Ｃ）アリールアルキル基、少なくとも１個のハ
    ロゲン原子を有する（１〜１０Ｃ）ハロゲン化アルキル
    基（但し、ハロゲン原子は塩素原子および弗素原子から
    選択されたものである）、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシア
    ルキル基、（４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキルア
    ルキル基、ならびに５または６員環を有しかつ硫黄原子
    、酸素原子および窒素原子から選択された１個またはそ
    れ以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（但し、
    ヘテロアリール基は（１〜５Ｃ）アルキル基によつて置
    換されていてもよい）からなる群から選択され；Ｒｂお
    よびＲｃは、同一でも異なつていて もよく、それぞれ独立に水素原子、（１〜１０Ｃ）アル
    キル基、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル基、（４〜１０
    Ｃ）シクロアルキルアルキル基、（２〜１０Ｃ）アルケ
    ニル基、（２〜１０Ｃ）アルキニル基、（２〜１０Ｃ）
    アルコキシアルキル基、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシアル
    キル基、（３〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキル基、
    （４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキルアルキル基、
    少なくとも１つのハロゲン原子を有する（２〜１０Ｃ）
    ハロゲン化アルキル基（但し、ハロゲン原子は塩素原子
    および弗素原子から選択されたものである）、少なくと
    も１つのハロゲン原子を有する（３〜６Ｃ）ハロゲン化
    アルケニル基（但し、ハロゲン原子は塩素原子および弗
    素原子から選択されたものである）、フェニル基および
    ベンジル基からなる群から選択されるか； またはＲｂおよびＲｃは一緒になつて（３ 〜１０Ｃ）アルキレンを形成しかつそれらが結合される
    窒素原子と一緒になつて環を形成し； Ｒｄは水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基 および（１〜６Ｃ）アルカノイル基からなる群から選択
    され； Ａはカルボン酸（−ＣＯＯＨ）基であり； Ａ＾１は１〜６個の炭素原子を有するエステル基である
    〕で示される化合物。
JP62109072A 1986-05-06 1987-05-06 ４−アミノ−キノリン−３−カルボキサミド、その製造法および該化合物を含有する製薬学的組成物 Pending JPS6322074A (ja)

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