JPS632268B2 - - Google Patents
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- JPS632268B2 JPS632268B2 JP55107201A JP10720180A JPS632268B2 JP S632268 B2 JPS632268 B2 JP S632268B2 JP 55107201 A JP55107201 A JP 55107201A JP 10720180 A JP10720180 A JP 10720180A JP S632268 B2 JPS632268 B2 JP S632268B2
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は半合成アミノ配糖体抗生物質として有
用な新規化合物であるホルムイミドイルイスタマ
イシンＡに関し、またその化合物を製造する方法
に関する。 本発明者らは、ホルムイミドイルホーテイマイ
シンＡ（SF−2052物質、ジヤーナル・オブ・アン
チビオチクス、32巻、1354−1356頁、1979年）の
有効性に注目して研究を進め、本発明者らによつ
て発見されたイスタマイシンＢ（特願昭54−52517
号）のグリシン部分のアミノ基をホルムイミドイ
ル化してホルムイミドイルイスタマイシンＢを合
成し（特願昭55−41184号）、これがホーテイマイ
シンＡより抗菌力が強くイスタマイシンＢと同程
度の抗菌性を有し、低毒性であることを確認し
た。そこで、今回、本発明者らはさらにイスタマ
イシンＡのグリシン部分のアミノ基をホルムイミ
ドイル化してホルムイミドイルイスタマイシンＡ
を合成し、本発明を完成した。 第一の本発明の要旨とするところは、新規化合
物として次式（） で表わされるホルムイミドイルイスタマイシンＡ
およびその酸付加塩にある。この新規化合物の理
化学的ならびに生物学的性状は次のとおりであ
る。 ホルムイミドイルイスタマイシンＡの二硫酸塩
三水和物は白色粉末で、分解点202−208℃で、
〔α〕27 D＋82゜（c1、水）を示す。元素分析値は
C32.34％、H6.52％、N11.82％、S9.69％を示し、
C18H36N6O5・2H2SO4・3H2Oの理論値（C32.42
％、H6.95％、N12.60％、S9.62％）に合致する。
セルロースの薄層クロマトグラフイーで、プロパ
ノール・ピリジン・酢酸・水（15：10：３：12容
比）を展開溶媒としてRf0.39に単一スポツト（ニ
ンヒドリン発色）を示す。 本発明で得られたホルムイミドイルイスタマイ
シンＡ二硫酸塩三水和物の抗菌スペクトルは第一
表に示したとおりで、イスタマイシンＡのそれと
同様である。
用な新規化合物であるホルムイミドイルイスタマ
イシンＡに関し、またその化合物を製造する方法
に関する。 本発明者らは、ホルムイミドイルホーテイマイ
シンＡ（SF−2052物質、ジヤーナル・オブ・アン
チビオチクス、32巻、1354−1356頁、1979年）の
有効性に注目して研究を進め、本発明者らによつ
て発見されたイスタマイシンＢ（特願昭54−52517
号）のグリシン部分のアミノ基をホルムイミドイ
ル化してホルムイミドイルイスタマイシンＢを合
成し（特願昭55−41184号）、これがホーテイマイ
シンＡより抗菌力が強くイスタマイシンＢと同程
度の抗菌性を有し、低毒性であることを確認し
た。そこで、今回、本発明者らはさらにイスタマ
イシンＡのグリシン部分のアミノ基をホルムイミ
ドイル化してホルムイミドイルイスタマイシンＡ
を合成し、本発明を完成した。 第一の本発明の要旨とするところは、新規化合
物として次式（） で表わされるホルムイミドイルイスタマイシンＡ
およびその酸付加塩にある。この新規化合物の理
化学的ならびに生物学的性状は次のとおりであ
る。 ホルムイミドイルイスタマイシンＡの二硫酸塩
三水和物は白色粉末で、分解点202−208℃で、
〔α〕27 D＋82゜（c1、水）を示す。元素分析値は
C32.34％、H6.52％、N11.82％、S9.69％を示し、
C18H36N6O5・2H2SO4・3H2Oの理論値（C32.42
％、H6.95％、N12.60％、S9.62％）に合致する。
セルロースの薄層クロマトグラフイーで、プロパ
ノール・ピリジン・酢酸・水（15：10：３：12容
比）を展開溶媒としてRf0.39に単一スポツト（ニ
ンヒドリン発色）を示す。 本発明で得られたホルムイミドイルイスタマイ
シンＡ二硫酸塩三水和物の抗菌スペクトルは第一
表に示したとおりで、イスタマイシンＡのそれと
同様である。
【表】
【表】
【表】
ホルムイミドイルイスタマイシンＡ（二硫酸塩
三水和物）のマウスに対する静脈内投与による急
性毒性試験で、300mg／Kgの投与量でマウスは生
存した。 第一の本発明によるホルムイミドイルイスタマ
イシンＡは、遊離塩基または水和物または炭酸塩
として得ることができるが通常の方法により薬学
的に許容できる酸を加えて他の任意の無毒性の酸
付加塩とすることが、本物質の安定性に関連し
て、より好ましい。付加すべき酸としては、塩
酸、臭酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸、酢
酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸が用いられる。 第二の本発明の要旨とするところは、次式
（） で表わされるイスタマイシンA0（特願昭54−
117912号）を素原料として、ホルムイミドイルイ
スタマイシンＡを製造する方法にある。すなわ
ち、本発明の方法において、イスタマイシンA0
の１位、2′位および6′位のアミノ基またはメチル
アミノ基を公知のアミノ保護基で同時に保護し
て、次式（） 〔式中Ｒは１価のアミノ保護基を示す〕で表わさ
れる化合物を生成し、この化合物を、アミノ基が
あらかじめ上述と異なるアミノ保護基で保護して
あるグリシンまたはその反応性誘導体と反応させ
て化合物（）の４位のメチルアミノ基をアシル
化して、次式（） 〔式中Ｒは前述に同じであり、Ａは水素原子で、
Ｂは１価のアミノ保護基であるか、またはＡ、Ｂ
が一緒になつて１個の２価のアミノ保護基を示
す〕で表わされる化合物を生成し、次にそのグリ
シン部分のアミノ保護基のみを選択的に脱離した
化合物〔式（）においてＲは前述に同じで、
Ａ、Ｂがともに水素原子である場合に相当〕を生
成し、アルキルまたはアラルキルホルムイミデー
トなどのイミノエーテルと反応してグリシンのア
ミノ基をアミジン基に変換した化合物〔式（）
においてＲは前述に同じでＡは水素原子で、Ｂは
ホルムイミドイル基（−CH＝NH）になつた場
合に相当〕を生成し、次いで１位、2′位および
6′位のアミノ保護基を脱離することにより、次式
（） で表わされるホルムイミドイルイスタマイシンＡ
またはその酸付加塩を製造することができる。 次に本発明の方法の実施態様を述べる。 なお、本発明の方法を説明するために記載した
式およびにおけるシクリトール部分の立体配
座は未だ明確ではないが、便宜上ホルムイミドイ
ルイスタマイシンＡ（式）の立体配座に従つて
記載した。 本法は、要するに、イスタマイシンA0（式）
から出発して、その４位のメチルアミノ基をホル
ムイミドイルグリシンでアシル化することによ
り、本発明によるホルムイミドイルイスタマイシ
ンＡを合成するものである。イスタマイシンA0
の４位のメチルアミノ基をアシル化するに当つ
て、その１位および2′位のアミノ基および6′位の
メチルアミノ基をあらかじめアミノ保護基で保護
しておくことが好ましい。これらのアミノ基およ
びメチルアミノ基を保護する通常の１価のアミノ
保護基としては、第三ブトキシカルボニル基およ
び第三アミロキシカルボニル基などのアルコキシ
カルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル
基などのシクロアルキルオキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキ
シカルボニル基、トリフロロアセチル基およびオ
ルトニトロフエノキシアセチル基などのアシル基
などがあげられる。これらのアミノ保護基の導入
はペプチド合成などで用いられる公知の方法によ
り、例えば酸ハライド、酸アジド、活性エステ
ル、酸無水物などの形で公知のアミノ保護基導入
剤を用いることができる。これらのアミノ保護基
導入剤をイスタマイシンA0に対して2.5−3.5モル
当量の範囲で用いることにより、イスタマイシン
A0の各アミノ基およびメチルアミノ基の反応性
の差異により、１・2′・6′−トリ−Ｎ−保護体を
優先的に得ることができる。 次いで、この１・2′・6′−トリ−Ｎ−保護体の
４位のメチルアミノ基をグリシル化するのである
が、このグリシル化反応はジシクロヘキシルカル
ボジイミド法、混合酸無水物法、アジド法、活性
エステル法などあらゆる既知のペプチド合成法に
より、グリシンまたはその反応性誘導体を作用さ
せて実施できる。使用されるグリシンのアミノ基
は、このアシル化反応のためにはあらかじめアミ
ノ保護基で保護されることが好ましく、イスタマ
イシンA0の１位および2′位のアミノ基および6′位
のメチルアミノ基を保護したアミノ保護基とは区
別して容易に脱離されるアミノ保護基でなければ
ならない。従つて、上述のアミノ保護基およびシ
ツフ塩基などの２価のアミノ保護基の中から選択
される。例えば、１・2′・6′−トリ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルイスタマイシンA0の４位の
メチルアミノ基を、Ｎ−第三ブトキシカルボニル
グリシンのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ルでアシル化して得られるアミノ基およびメチル
アミノ基を保護した化合物（式（）において、
Ｒはベンジルオキシカルボニル基で、Ａは水素原
子、Ｂは第三ブトキシカルボニル基である場合）
は本発明における好ましい中間体の一つである。 グリシンによるアシル化反応は好ましくは、ジ
オキサンなどの有機溶媒中、活性エステル法を用
いて40−60℃に加温して行なわれる。これによつ
て前記の式（）の化合物が生成される。 次に、上述のアミノ基およびメチルアミノ基が
保護されてある化合物（）のグリシン部分のア
ミノ基のみを選択的に脱保護すると、イスタマイ
シンＡの１・2′・6′−トリ−Ｎ−保護体（式
（）でＲはアミノ保護基を示し、Ａ、Ｂはとも
に水素原子になつた場合に相当）が得られる。こ
の時、式（）の化合物のグリシン部分のアミノ
基から保護基の脱離する反応は、アラルキルオキ
シカルボニル基の場合には、パラジウム、酸化白
金などを触媒とする加水素分解によつて、その他
のアミノ保護基の場合には、一般に、トリフロロ
酢酸、酢酸などの水溶液、または塩酸などの希薄
溶液中で処理する加水分解によつて行われる。 更に、かくして得られたイスタマイシンＡの
１・2′・6′−トリ−Ｎ−保護体のグリシン部分の
アミノ基をアミジン基に変換するのであるが、変
換反応を行うに当つては、一般式 R′OCH＝NH2Cl 〔但しR′は低級アルキル基又はベンジル基の如
きアラルキル基である〕のイミノエーテルの塩酸
塩例えばエチルホルムイミデート塩酸塩やベンジ
ルホルムイミデート塩酸塩などのイミノエーテル
の塩酸塩を使用して、ジオキサン、メタノールな
どの有機溶媒中または水溶液中で30℃以下の温度
で反応せしめる公知の方法で行なうことができ
る。得られたホルムイミドイルイスタマイシンＡ
の１・2′・6′−トリ−Ｎ−保護体の塩酸塩は、シ
リカゲルなどを用いるカラムクロマトグラフイー
で精製する。次にアミノ保護基を上述の如き公知
の脱保護方法で脱離すると、目的のホルムイミド
イルイスタマイシンＡを任意の酸塩の形で得るこ
とができる。次に実施例を示して、本発明を説明
する。 実施例 １ (イ) １・2′・6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルイスタマイシンA0（式においてＲがベ
ンジルオキシカルボニル基の場合）の合成： イスタマイシンA01.0ｇ（3.0ミリモル）をメ
タノール40mlにとかし、トリエチルアミン0.72
mlを加えたのち、撹拌しながらＮ−ベンジルオ
キシカルボニルオキシコハク酸イミド2.1ｇ
（8.1ミリモル）を12mlのメタノールにとかした
溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を
濃縮乾固したのち、クロロホルム60mlにとか
し、60mlの水で洗浄し、クロロホルム層を濃縮
乾固して2.17ｇの粗粉末を得た。これを３mlの
ジクロルメタンにとかし、シリカゲル（マリン
クロツト社製CC−７）55ｇを充填した塔にか
け、ジクロルメタン・エタノール（150：１）
の混液560mlで洗浄し、続いて（20：１）の混
液で展開溶出して標記化合物の粉末931mgを得
た。収率42％。 (ロ) １・2′・6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−2″−Ｎ−第三ブトキシカルボニルイス
タマイシンＡ（式においてＲがベンジルオキ
シカルボニル基で、Ａが水素原子、Ｂが第三ブ
トキシカルボニル基である場合）の合成： (イ)で得られた１・2′・6′−トリ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルイスタマイシンA0931mg
（1.27ミリモル）をジオキサン30mlにとかし、
トリエチルアミン0.42mlとＮ−第三ブトキシカ
ルボニルグリシンのＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル830mg（3.0ミリモル）をジオキサ
ン５mlにとかした溶液を加え、60℃で4.5時間
撹拌した。反応液を濃縮乾固して粗粉末を得
た。これを５mlのジクロルメタンにとかし、シ
リカゲル（マリンクロツト社製CC−７）150ｇ
を充填した塔にかけ、ジクロルメタン・エタノ
ール（200：１）の混液で展開溶出して得られ
た粗粉末をさらに、５mlのメタノールにとか
し、セフアデツクスLH20（フアルマシア社製）
100mlの塔にかけてメタノールで展開して精製
し、標記化合物の粉末438mgを得た。収率39％。 (ハ) ホルムイミドイルイスタマイシンＡ（式）
の合成： (ロ)で得られた１・2′・6′−トリ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−2″−Ｎ−第三ブトキシカ
ルボニルイスタマイシンA388mg（0.44ミリモ
ル）を90％トリフロロ酢酸水溶液５mlにとか
し、室温に45分間放置後濃縮乾固し、エーテル
20mlで洗浄して、１・2′・6′−トリ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルイスタマイシンＡのトリ
フロロ酢酸塩375mgを得た。これをメタノール
60ml、水８mlの混液にとかし、氷冷下0.5N水
酸化カリウムでPH8.5に調整しながら、ベンジ
ルホルムイミデート塩酸塩426mg（2.5ミリモ
ル）を10mlのメタノールにとかした溶液を約15
分間で滴加した。反応液はさらに１時間氷冷下
で撹拌した（ホルムイミドイル基−CH＝NH
の導入反応）のち、1N塩酸でPH3.7とし、濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム100mlにとかし、
水30mlで２回洗浄後、クロロホルム層を濃縮乾
固して411mgの粗粉末を得た。これを、クロロ
ホルム・メタノール（20：１）の混液３mlにと
かし、シリカゲル（マリンクロツト社製CC−
７）20ｇを充填した塔にかけ、同一溶媒で展開
するクロマトグラフイーで精製し、１・2′・
6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
2″−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマイシンＡ塩
酸塩の粉末193mgを得た。収率54％。 この粉末193mg（0.24ミリモル）をメタノー
ル・酢酸・水（２：１：１）の混液12mlにとか
し、５％パラジウム−炭素100mgを加え、水素
気流中室温で４時間加水素分解により脱保護し
た。触媒を除去し、濃縮乾固した残渣を１mlの
水にとかし、アンバーライトIRA−400（SO4
型、ローム・アンド・ハース社製）12mlの塔に
かけ、水で展開して塩交換し、濃縮乾固して標
記化合物の二硫酸塩三水和物の粉末134mgを得
た。収率82％。
三水和物）のマウスに対する静脈内投与による急
性毒性試験で、300mg／Kgの投与量でマウスは生
存した。 第一の本発明によるホルムイミドイルイスタマ
イシンＡは、遊離塩基または水和物または炭酸塩
として得ることができるが通常の方法により薬学
的に許容できる酸を加えて他の任意の無毒性の酸
付加塩とすることが、本物質の安定性に関連し
て、より好ましい。付加すべき酸としては、塩
酸、臭酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸、酢
酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸が用いられる。 第二の本発明の要旨とするところは、次式
（） で表わされるイスタマイシンA0（特願昭54−
117912号）を素原料として、ホルムイミドイルイ
スタマイシンＡを製造する方法にある。すなわ
ち、本発明の方法において、イスタマイシンA0
の１位、2′位および6′位のアミノ基またはメチル
アミノ基を公知のアミノ保護基で同時に保護し
て、次式（） 〔式中Ｒは１価のアミノ保護基を示す〕で表わさ
れる化合物を生成し、この化合物を、アミノ基が
あらかじめ上述と異なるアミノ保護基で保護して
あるグリシンまたはその反応性誘導体と反応させ
て化合物（）の４位のメチルアミノ基をアシル
化して、次式（） 〔式中Ｒは前述に同じであり、Ａは水素原子で、
Ｂは１価のアミノ保護基であるか、またはＡ、Ｂ
が一緒になつて１個の２価のアミノ保護基を示
す〕で表わされる化合物を生成し、次にそのグリ
シン部分のアミノ保護基のみを選択的に脱離した
化合物〔式（）においてＲは前述に同じで、
Ａ、Ｂがともに水素原子である場合に相当〕を生
成し、アルキルまたはアラルキルホルムイミデー
トなどのイミノエーテルと反応してグリシンのア
ミノ基をアミジン基に変換した化合物〔式（）
においてＲは前述に同じでＡは水素原子で、Ｂは
ホルムイミドイル基（−CH＝NH）になつた場
合に相当〕を生成し、次いで１位、2′位および
6′位のアミノ保護基を脱離することにより、次式
（） で表わされるホルムイミドイルイスタマイシンＡ
またはその酸付加塩を製造することができる。 次に本発明の方法の実施態様を述べる。 なお、本発明の方法を説明するために記載した
式およびにおけるシクリトール部分の立体配
座は未だ明確ではないが、便宜上ホルムイミドイ
ルイスタマイシンＡ（式）の立体配座に従つて
記載した。 本法は、要するに、イスタマイシンA0（式）
から出発して、その４位のメチルアミノ基をホル
ムイミドイルグリシンでアシル化することによ
り、本発明によるホルムイミドイルイスタマイシ
ンＡを合成するものである。イスタマイシンA0
の４位のメチルアミノ基をアシル化するに当つ
て、その１位および2′位のアミノ基および6′位の
メチルアミノ基をあらかじめアミノ保護基で保護
しておくことが好ましい。これらのアミノ基およ
びメチルアミノ基を保護する通常の１価のアミノ
保護基としては、第三ブトキシカルボニル基およ
び第三アミロキシカルボニル基などのアルコキシ
カルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル
基などのシクロアルキルオキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキ
シカルボニル基、トリフロロアセチル基およびオ
ルトニトロフエノキシアセチル基などのアシル基
などがあげられる。これらのアミノ保護基の導入
はペプチド合成などで用いられる公知の方法によ
り、例えば酸ハライド、酸アジド、活性エステ
ル、酸無水物などの形で公知のアミノ保護基導入
剤を用いることができる。これらのアミノ保護基
導入剤をイスタマイシンA0に対して2.5−3.5モル
当量の範囲で用いることにより、イスタマイシン
A0の各アミノ基およびメチルアミノ基の反応性
の差異により、１・2′・6′−トリ−Ｎ−保護体を
優先的に得ることができる。 次いで、この１・2′・6′−トリ−Ｎ−保護体の
４位のメチルアミノ基をグリシル化するのである
が、このグリシル化反応はジシクロヘキシルカル
ボジイミド法、混合酸無水物法、アジド法、活性
エステル法などあらゆる既知のペプチド合成法に
より、グリシンまたはその反応性誘導体を作用さ
せて実施できる。使用されるグリシンのアミノ基
は、このアシル化反応のためにはあらかじめアミ
ノ保護基で保護されることが好ましく、イスタマ
イシンA0の１位および2′位のアミノ基および6′位
のメチルアミノ基を保護したアミノ保護基とは区
別して容易に脱離されるアミノ保護基でなければ
ならない。従つて、上述のアミノ保護基およびシ
ツフ塩基などの２価のアミノ保護基の中から選択
される。例えば、１・2′・6′−トリ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルイスタマイシンA0の４位の
メチルアミノ基を、Ｎ−第三ブトキシカルボニル
グリシンのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ルでアシル化して得られるアミノ基およびメチル
アミノ基を保護した化合物（式（）において、
Ｒはベンジルオキシカルボニル基で、Ａは水素原
子、Ｂは第三ブトキシカルボニル基である場合）
は本発明における好ましい中間体の一つである。 グリシンによるアシル化反応は好ましくは、ジ
オキサンなどの有機溶媒中、活性エステル法を用
いて40−60℃に加温して行なわれる。これによつ
て前記の式（）の化合物が生成される。 次に、上述のアミノ基およびメチルアミノ基が
保護されてある化合物（）のグリシン部分のア
ミノ基のみを選択的に脱保護すると、イスタマイ
シンＡの１・2′・6′−トリ−Ｎ−保護体（式
（）でＲはアミノ保護基を示し、Ａ、Ｂはとも
に水素原子になつた場合に相当）が得られる。こ
の時、式（）の化合物のグリシン部分のアミノ
基から保護基の脱離する反応は、アラルキルオキ
シカルボニル基の場合には、パラジウム、酸化白
金などを触媒とする加水素分解によつて、その他
のアミノ保護基の場合には、一般に、トリフロロ
酢酸、酢酸などの水溶液、または塩酸などの希薄
溶液中で処理する加水分解によつて行われる。 更に、かくして得られたイスタマイシンＡの
１・2′・6′−トリ−Ｎ−保護体のグリシン部分の
アミノ基をアミジン基に変換するのであるが、変
換反応を行うに当つては、一般式 R′OCH＝NH2Cl 〔但しR′は低級アルキル基又はベンジル基の如
きアラルキル基である〕のイミノエーテルの塩酸
塩例えばエチルホルムイミデート塩酸塩やベンジ
ルホルムイミデート塩酸塩などのイミノエーテル
の塩酸塩を使用して、ジオキサン、メタノールな
どの有機溶媒中または水溶液中で30℃以下の温度
で反応せしめる公知の方法で行なうことができ
る。得られたホルムイミドイルイスタマイシンＡ
の１・2′・6′−トリ−Ｎ−保護体の塩酸塩は、シ
リカゲルなどを用いるカラムクロマトグラフイー
で精製する。次にアミノ保護基を上述の如き公知
の脱保護方法で脱離すると、目的のホルムイミド
イルイスタマイシンＡを任意の酸塩の形で得るこ
とができる。次に実施例を示して、本発明を説明
する。 実施例 １ (イ) １・2′・6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルイスタマイシンA0（式においてＲがベ
ンジルオキシカルボニル基の場合）の合成： イスタマイシンA01.0ｇ（3.0ミリモル）をメ
タノール40mlにとかし、トリエチルアミン0.72
mlを加えたのち、撹拌しながらＮ−ベンジルオ
キシカルボニルオキシコハク酸イミド2.1ｇ
（8.1ミリモル）を12mlのメタノールにとかした
溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を
濃縮乾固したのち、クロロホルム60mlにとか
し、60mlの水で洗浄し、クロロホルム層を濃縮
乾固して2.17ｇの粗粉末を得た。これを３mlの
ジクロルメタンにとかし、シリカゲル（マリン
クロツト社製CC−７）55ｇを充填した塔にか
け、ジクロルメタン・エタノール（150：１）
の混液560mlで洗浄し、続いて（20：１）の混
液で展開溶出して標記化合物の粉末931mgを得
た。収率42％。 (ロ) １・2′・6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−2″−Ｎ−第三ブトキシカルボニルイス
タマイシンＡ（式においてＲがベンジルオキ
シカルボニル基で、Ａが水素原子、Ｂが第三ブ
トキシカルボニル基である場合）の合成： (イ)で得られた１・2′・6′−トリ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルイスタマイシンA0931mg
（1.27ミリモル）をジオキサン30mlにとかし、
トリエチルアミン0.42mlとＮ−第三ブトキシカ
ルボニルグリシンのＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル830mg（3.0ミリモル）をジオキサ
ン５mlにとかした溶液を加え、60℃で4.5時間
撹拌した。反応液を濃縮乾固して粗粉末を得
た。これを５mlのジクロルメタンにとかし、シ
リカゲル（マリンクロツト社製CC−７）150ｇ
を充填した塔にかけ、ジクロルメタン・エタノ
ール（200：１）の混液で展開溶出して得られ
た粗粉末をさらに、５mlのメタノールにとか
し、セフアデツクスLH20（フアルマシア社製）
100mlの塔にかけてメタノールで展開して精製
し、標記化合物の粉末438mgを得た。収率39％。 (ハ) ホルムイミドイルイスタマイシンＡ（式）
の合成： (ロ)で得られた１・2′・6′−トリ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−2″−Ｎ−第三ブトキシカ
ルボニルイスタマイシンA388mg（0.44ミリモ
ル）を90％トリフロロ酢酸水溶液５mlにとか
し、室温に45分間放置後濃縮乾固し、エーテル
20mlで洗浄して、１・2′・6′−トリ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルイスタマイシンＡのトリ
フロロ酢酸塩375mgを得た。これをメタノール
60ml、水８mlの混液にとかし、氷冷下0.5N水
酸化カリウムでPH8.5に調整しながら、ベンジ
ルホルムイミデート塩酸塩426mg（2.5ミリモ
ル）を10mlのメタノールにとかした溶液を約15
分間で滴加した。反応液はさらに１時間氷冷下
で撹拌した（ホルムイミドイル基−CH＝NH
の導入反応）のち、1N塩酸でPH3.7とし、濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム100mlにとかし、
水30mlで２回洗浄後、クロロホルム層を濃縮乾
固して411mgの粗粉末を得た。これを、クロロ
ホルム・メタノール（20：１）の混液３mlにと
かし、シリカゲル（マリンクロツト社製CC−
７）20ｇを充填した塔にかけ、同一溶媒で展開
するクロマトグラフイーで精製し、１・2′・
6′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
2″−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマイシンＡ塩
酸塩の粉末193mgを得た。収率54％。 この粉末193mg（0.24ミリモル）をメタノー
ル・酢酸・水（２：１：１）の混液12mlにとか
し、５％パラジウム−炭素100mgを加え、水素
気流中室温で４時間加水素分解により脱保護し
た。触媒を除去し、濃縮乾固した残渣を１mlの
水にとかし、アンバーライトIRA−400（SO4
型、ローム・アンド・ハース社製）12mlの塔に
かけ、水で展開して塩交換し、濃縮乾固して標
記化合物の二硫酸塩三水和物の粉末134mgを得
た。収率82％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（） で表わされるホルムイミドイルイスタマイシンＡ
およびその酸付加塩。 ２ 次式（） で表わされるイスタマイシンA0の１位、2′位およ
び6′位のアミノ基またはメチルアミノ基を公知の
アミノ保護基で同時に保護して、次式（） 〔式中Ｒは１価のアミノ保護基を示す〕で表わさ
れる化合物を生成し、この化合物を、アミノ基が
上述と異なるアミノ保護基で保護してあるグリシ
ンまたはその反応性誘導体と反応させて化合物
（）の４位のメチルアミノ基をアシル化して、
次式（） 〔式中Ｒは前述に同じであり、Ａは水素原子でＢ
は１価のアミノ保護基であるか、またはＡ、Ｂが
一緒になつて１個の２価のアミノ保護基を示す〕
で表わされる化合物を生成し、次にそのグリシン
部分のアミノ保護基のみを選択的に脱離した化合
物〔式（）においてＲは前述と同じで、Ａ、Ｂ
がともに水素原子になつた場合に相当〕を生成
し、次にこの化合物をイミノエーテルと反応させ
て、そのグリシン部分のアミノ基をアミジン基に
変換した化合物〔式（）においてＲは前述と同
じでＡは水素原子で、Ｂはホルムイミドイル基
（−CH＝NH）になつた場合に相当〕を生成し、
続いて１位、2′位および6′位のアミノ保護基を脱
離することを特徴とする次式（） で表わされるホルムイミドイルイスタマイシンＡ
の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10720180A JPS5732298A (en) | 1980-08-06 | 1980-08-06 | Formimidoyl istamycin a and its preparation |
| US06/244,232 US4382926A (en) | 1980-04-01 | 1981-03-16 | Formimidoyl A and B useful as semi-synthetic aminoglycosidic antibiotics |
| GB8108602A GB2088851B (en) | 1980-04-01 | 1981-03-19 | Istamycins a and b derivatives |
| DE3112124A DE3112124C2 (de) | 1980-04-01 | 1981-03-27 | Formimidoylistamycin A und B, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| FR8106893A FR2482108A1 (fr) | 1980-04-01 | 1981-03-31 | Derives nouveaux des istamycines a et b et procede pour leur preparation et leur application pharmaceutique |
| IT09372/81A IT1188998B (it) | 1980-04-01 | 1981-03-31 | Derivati delle istamicine a e b e loro preparazione |
| CA000374402A CA1175818A (en) | 1980-04-01 | 1981-04-01 | Derivatives of istamycins a and b and their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10720180A JPS5732298A (en) | 1980-08-06 | 1980-08-06 | Formimidoyl istamycin a and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5732298A JPS5732298A (en) | 1982-02-20 |
| JPS632268B2 true JPS632268B2 (ja) | 1988-01-18 |
Family
ID=14453039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10720180A Granted JPS5732298A (en) | 1980-04-01 | 1980-08-06 | Formimidoyl istamycin a and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5732298A (ja) |
-
1980
- 1980-08-06 JP JP10720180A patent/JPS5732298A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5732298A (en) | 1982-02-20 |
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