JPS6323876A - チアゾリジン―４―カルボン酸化合物、その製造方法、この化合物を含有する解熱消炎鎮痛剤および虚血・リパーフュージョン症候群治療薬 - Google Patents

チアゾリジン―４―カルボン酸化合物、その製造方法、この化合物を含有する解熱消炎鎮痛剤および虚血・リパーフュージョン症候群治療薬

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JPS6323876A JP62175776A JP17577687A JPS6323876A JP S6323876 A JPS6323876 A JP S6323876A JP 62175776 A JP62175776 A JP 62175776A JP 17577687 A JP17577687 A JP 17577687A JP S6323876 A JPS6323876 A JP S6323876A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はチアゾリジン−４−カルボン酸誘導体、特に２
位が置換されており、かつカルボキシル基が置換されて
いることのあるチアゾリジン−４−カルボン酸誘導体お
よびその製薬上許容できる塩基または酸との塩に関する
ものである。
また、本発明は前記化合物の製造方法および前記化合物
を含有する薬剤に関するものである。
２位が置換されている薬理作用を有する種々のチアゾリ
ジン−４−カルボン酸誘導体は既知である。
特開昭５７−１２８６２５号公報（ケミカル・アブスト
ラクト、９７　：　２０３２３１６　）は、２位がアル
キル、フェニル、ナフチルまたはベンジル基で置換され
、制癌活性を有する若干のチアゾリジン−４−カルボン
酸誘導体を開示している。
西独国特許第２２０８５３３号明細書（ケミカル・アブ
ストラクト、８０　：　３５２９ｓ　）は、２位がウン
デシルまたはベンジル基で置換され、制菌活性および制
真菌活性を有するチアゾリジン−４−カルボン酸誘導体
を開示している。
上述の既知化合物では４位のカルボキシル基は常に遊離
または塩の形態である。
本発明の新規な化合物は、次式： 〔上式において、 Ｙは水素原子またはメチル基を示し； Ｒは、Ｙが水素原子を示す場合には、 （６−ノドキシ−２〜ナフチル）〜メチル１−（４−イ
ソブチルフェニル）−エチル、１−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−エチル、５−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシフェニル、 ２−（３−）リフルオロメチル−フェニルアミノ）−フ
ェニル、 （Ｚ）−’５−フルオロー２−メチルー１−（４−メチ
ルスルフィニルベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−
イル−メチル、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−１トインドール−３−イル−メチ
ル、 １−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチル、２−　（
２，６−シクロロフエニルアミノ）−ベンジル、または １−　（４−（２−フェニル−カルボニル）−フェニル
〕−エチル基を示し、 Ｒは、Ｙがメチル基を示す場合には、 ２−（６−ノドキシ−２〜ナフチル）−エチル基を示し
；Ｒ１は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、
アルキル基が１〜４個の炭素原子を有する七ノーあるい
はジアルキルアミノ基、または次式：（上式において、 Ｒ２は水素原子を示し； Ｒ３は水素原子、Ｃ８〜Ｃ，アルキル基、またはＳＨ。
ＳＣＨ：＋、　フェニル、あるいは１−もしくは２−水
酸基で置換されたフェニルで置換されたＣ、−Ｃ４アル
キル基を示し、 ｎは０，１または２の整数を示し； Ｒ２およびＲ３はｎがＯを示す場合には、−緒に−（Ｃ
Ｈｚ）’ｉ−基または−ＣＨ２−５−ＣＨ２−基を示し
；Ｒ４は水酸基、０１〜Ｃ６アルコキシ基または次式：
（上式において、Ｒ１＋　Ｒ＋およびｎは上述のものと
同一のものを示す）で表わされるアミノ酸基を示す）で
表わされるアミノ酸基を示す〕で表わされるチアゾリジ
ン−４−カルボン酸誘導体およびその製薬上許容きでる
酸または塩基との塩である。
本発明化合物は、解熱作用、消炎作用、粘液溶解作用（
ｍｕｃｏｌｙｔｉｃ　ａｃｔｉｏｎ）および鎮痛作用を
示し、さらに虚血症および酸化作用を有するラジカル（
ｏｘｉｄａｎｔ　ｒａｄｉｃａｌ）の過剰生産によって
生ずる疾病の治療に有効である。
本発明化合物の製造は、次式： ■ （上式において、ＲおよびＹは上述のものと同一のもの
を示す）で表わされる化合物と、次式：（式中のＲ８は
上述のものと同一のものを示す）で表わされる化合物と
を反応させ、 Ｒ１が水酸基を示す場合には、所望に応じて、このよう
にして得た次式： （上式において、Ｒは上述のもと同一のものを示す）で
表わされる化合物を、次式： ％式％（） （上式において、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上述のものと
同一のものを示す）で表わされる化合物と反応させ、 さらに、所望に応じて、製薬上許容できる酸または塩基
を添加することによって行われる。
式■の化合物と弐■の化合物との反応は不活性雰囲気中
において塩基の存在下に極性溶液中で行うのが好ましい
。
適当な塩基の例は酢酸カリウムである。
適当な溶媒の例は水、アセトン、アルコール類、ピリジ
ンおよびこれらの混合物である。
式ＩＶの化合物と弐Ｖの化合物との反応はベブチ　　　
　　−ド化学において知られている技術、例えば、ジシ
クロヘキシルカルボイミドおよびＮ−ヒドロキシ−ベン
ゾトリアゾールのような縮合剤の存在下に行う。
式■の化合物はアミノ酸（Ｒ，がＯ１＋基である場合）
、アミノ酸エステル（１１４がアルコキシ基である場合
）またはジペプチド（Ｒ，が−Ｎ（Ｒｚ）−（ｃｔｈ）
、　−ＣＨ（Ｒ３）　　Ｃ０ＯＨ基である場合）で、こ
れらの化合物は既知化合物であるか、あるいは常法によ
って、例えば、２個の正しく保護されたアミノ酸をジシ
クロヘキシルカルボイミドおよびＮ−ヒドロキシ−ベン
ゾトリアゾールのような適当な縮合剤の存在下に縮合さ
せることにより容易に製造することができる。弐〇　（
ＹがＨである場合）のアルデヒドは既知化合物であるか
、あるいは常法によって次式： ％式％（） （式中のＲは上述のものと同一のものを示す）で表わさ
れる対応するカルボン酸を還元することにより、または
次式： ％式％（） （式中のＲは上述のものと同一のものを示す）で表わさ
れる対応するアルコール類を酸化することにより製造す
ることができる。
式■のアルデヒドの適当な製造方法は米国特許第３９６
０９３６号明細書、西独間特許第２９００６２０号明細
書、特開昭５８−０２２３３号公報および「ジャーナル
・オプ・メゾカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅａｐ、）　Ｊ、匹（２）、１７６〜１７？　、１９
７３に記載されている。
式■のカルボン酸は既知化合物で、解熱鎮痛消炎剤とし
て使用できる。
式■のカルボン酸は次の普通塩で知られている：イブプ
ロフェン（Ｒ＝１−（４−イソブチルフェニル）−エチ
ル） ナプロキセン（Ｒ＝１−　（Ｓ）−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−エチル） ジフルニサル（Ｒ＝５−（２，４−ジフルオロフェニル
）−２−ヒドロキシ−フェニル） フルフェナム酸（Ｒ・２−（３−トリフルオロメチルフ
ェニルアミノ）−フェニル） スリンダク（Ｒ＝　（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル
−１−（４−メチルスルフィニルベンジリデン）−１Ｈ
−インデン−３−イル−メチル） インドメタシン（Ｒ・１−（４−クロロベンゾイル）−
５＝メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル−メチル） ケトプロフェン（Ｒ＝１−（３−ベンゾイル−フェニル
）−エチル） ジクロフェナク（Ｒ＝２−（２，６−ジシクロフエニル
アミノ）−ベンジル） スブロフエン（Ｒ＝　１−　（４−（２−チェニルカル
ボニル）−フェニル）−エチル）。
また、式ｎ　（ＹがＣＩ、基であり、Ｒが２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−エチル基である場合）のケト
ンは鎮痛消炎活性を有する薬剤であり、ナプメトンとい
名称で知られている。
本発明化合物は種々の不斉中心を有する。代表的な不斉
中心はチアゾリジン環の２位および４位における炭素原
子およびＲが次の基： １−（４−イソブチルフェニル）−エチル、１−（６−
メトキシ−２−ナフチル）−エチル、１−（３−ベンゾ
イル−フェニル）−エチル、１−　（４−（２−チェニ
ルカルボニル）−フェニル）−エチル のいずれかである場合にはチアゾリジン環に対してアル
ファ位におけるＲ置換基の炭素原子である。
式■および式■の化合物を適当に選定することにより、
所望の光学異性を有する弐１の化合物を製造することが
できる。
例えば、（Ｒ）−システィンから出発すると、チアゾリ
ジン環の４位における炭素原子が（Ｒ）配置を有する弐
Ｉの化合物が得られる。
同様にして、カルボニル基に対してアルファ位における
炭素原子が（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有する式■の
アルデヒドから出発すると、チアゾリジン環の２位に対
するアルファ位における炭素原子がそれぞれ配置ｆ（Ｒ
）または配置（Ｓ）を有する式Ｉの化合物が得られる。
例えば、次式： で表わされるアルデヒドおよび次式： ＨＫ ■ Ｈ５−ＣＨｚ　−ＣＨ−Ｃ００Ｈ （Ｒ） で表わされる（Ｒ）システィンから、次式：で表わされ
る対応する化合物が得られる。
所望に応じて、チアゾリジン環の２位の炭素原子におい
てジアステレオマーであるエピマーは常法によって、例
えば、分別結晶またはクロマトグラフィーにより分離す
ることができる。
従って、本発明は、式■の化合物を、合成または光学的
分離によって製造された立体異性体混合物または分離さ
れた異性体として提供する。
弐■の化合物の製薬上許容できる塩は常法によって製造
することができる。
酸との塩はチアゾリジン環の窒素原子によって、また存
在する場合には置換基Ｒ，のアミノ基の窒素原子によっ
て得られる。
本発明の塩を製造するのに有用な酸の例は製薬上許容で
きる脂肪酸および鉱酸である。
塩基との塩はチアゾリジン環（Ｒ１が水酸基である場合
）における４位のカルボキシル基によって、また存在す
る場合には置換基Ｒ１のカルボキシル基によって得られ
る。
本発明化合物の代表的な例は、Ｎａ、　Ｋ、　Ｃａおよ
びＭｇのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
塩、および２−アミノ−エタノール、トリヒドロキシメ
チル−アミノ−メタン、グルコサミン、リシンおよびア
ルギニンのような有機塩基の塩である。
本発明化合物は種々の薬剤として有用な特性を有する。
実施した若干の試験および重要な結果を実施例１８に示
す。
弐■の酸と比較して、本発明化合物は、質および量の点
において同様な解熱、消炎および鎮痛活性を示す。
しかし、前記酸との顕著な相違は胃の耐容性によって代
表され、これは式■の多くの酸においては重大な問題で
あるが、この問題は本発明化合物においては著しく小さ
く無視できる。
潰瘍誘発活性に関する試験を実施例１９に示す。
さらに、本発明化合物は、粘液溶解剤（ｍｕｃｏｌｙｔ
−４ｃｓ）として有効であり、種々の組織および実質（
ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ）に関する虚血およびリバーフュ
ージョン症候群の治療〔エム・ベールニエルら、「サー
キヱレーシタンリサーチＪ　（Ｍ、Ｂｅｒｎｉｅｒ　ｅ
ｔａｌ、。
’Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃＪ　）＋５
８．３３１〜３４０　。
１９８６）　　（例えば、リバーフュージョン（ｒｅｐ
ｅｒ　ｆ　ｕｓ　１ｏｎ）および再梗塞による不整脈を
予防することによる）に有効であり、また内因性および
外因性の要因による酸化作用を有するラジカルの過剰生
産による実質の変調の予防に有効であることが分かった
。
ラットにおける内毒素による変調およびバラコ−トによ
る変調に対する保護に関する活性試験を実施例２０に示
す。
ＧＳＨ（還元されたグルタチオン）欠乏の予防作用を実
施例２２に示す。
本発明化合物における、梗塞後および再梗塞症候群にお
けるリバーフュージョン不整脈の予防に関する追加の効
果は、顕著かつ革新的な特性であることが分かった。
患者が自然に生ずる血栓崩壊作用または薬剤の作用ある
いはバイパス手術の助けをかりてリバーフュージョン急
性梗塞状態を克服したとしても、多く場合死に至り得る
不整脈（異所性搏動、頻搏および室細動）の危険に出合
う。
本発明化合物は、ラットについて行った試験（実施例２
１）において、かかる不整脈の予防に著しく有効である
ことが分かった。
本発明化合物は経口および静脈内のいずれにおいても耐
容性が優れているので、解熱剤、消炎剤、粘液溶解剤お
よび鎮痛剤として、特に梗塞後および虚血後の症候群に
ける酸化作用およびリバーフュージョンによる損傷並び
に肺、脳および腸に影響する酸化作用を有するラジカル
による損傷を予防するのに適当な薬剤としてヒトの治療
に用いることができる。
本発明化合物を、２００〜４０００ｍｇ／日の用量で経
口または直腸内投与することができ、１００〜２０００
ｔａｇ／日の用量で静脈内投与することができる。
治療に使用するには、本発明化合物を、所望の投与方法
、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒剤、坐剤、水薬
、懸濁液および親液化組成物に適した薬剤投与形態にす
るのが好ましい。
このような薬剤の形態は、従来法によって製造され、固
体または液体の製薬賦形剤および添加剤、例えば、薬剤
に使用するのが適当な安定剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤
、甘味料および着色剤と一緒に本発明化合物を含有する
。
特に、再梗塞の予防に有効なのは、従来技術により製造
された徐放性経口投与形態のものである。
次に本発明を参考例および実施例について説明する。
下記の化合物の’Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび元素分析
結果は予想される構造と一致していた。
（２ＲＳ）　−２−（４−イソブチルフェニル）−プロ
ピオン酸（５０ｇ）をベンゼン（５０ａ＋ｆｆ１）と塩
化チオニル（３５ｍｊりとの溶液中で４時間還流させた
。
溶媒および未反応塩化チオニルを蒸発させると、淡緑色
油状物（５７ｇ）が残った。
一定量のこのようにして得た（２ＲＳ）　−２−（４−
イソブチルブエニルプロバノイル・クロリド（４４，８
ｇ　；０．１９９モル）をアセトン（２００ｍｌ）中に
溶解し；この溶液を、トリフェニルホスホン（１１２ｇ
　；　０．４２７モル）およびビス（トリフェニルホス
フィン）銅（１）テトラヒドロホウ酸塩（１２８ｇ　；
０．２１２モル）をアセトン（６００ｍＡ）中に懸濁さ
せた懸濁液に、２０°Ｃにおいてかきまぜ下に滴下した
。
添加が終了した後に、反応混合物をかきまぜ下に常温に
３時間維持した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下に
蒸発乾固した。
この残留物を溶解し、濾過し、次いで順次エチルエーテ
ル、塩化第一銅を添加したクロロホルム、およびエチル
エーテルを使用して再度減圧下に蒸発乾固した。
このようにして黄色油状物’Ｅｆ（４７ｇ）を得、これ
をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離液：石油エ
ーテル／酢酸エチル９５：５）により精製した。
Ｂ）（２Ｒ）−２−４−イソブチルフェニル　−プロパ
ナール （２Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオ
ン酸（４１，７ｇ　）をベンゼン（４０ｍ、ｌ　）およ
び塩化チオニル（２９，３ｖａｎ　）に添加した。この
溶液を４時間還流させた。ベンゼンおよび未反応塩化チ
オニルを真空蒸発させて残留物を得、この残留物を何回
もベンゼンで溶解した後に蒸発させることにより塩化チ
オニルを完全に除去した。このようにして（２Ｒ）−２
−（４−イソブチルフェニル）−プロパノイル・クロリ
ドを無色油状物質として得た。収ｆｆ１４５．８ｇ。
一定量のこの塩化物（２４，５ｇ　；　０．１０９モル
）をメチルアルコール（１００ｎｌ）に１０°Ｃにおい
てかきまぜ下に滴下した。この混合物を常温において４
８時間静置し、次いで蒸発乾固した。この残留物をエチ
ルエーテルで溶解し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄した。
このエーテル溶液を乾燥し、次いで蒸発乾固した。
このようにして（２Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）−プロピオン酸メチルを得た。収量２３．８　ｇ　
。
一定量のこのエステル（２３，５ｇ　；　０．１０６モ
ル）を無水エチルアルコール（１５０＋＋／りに溶解し
た。
この溶液に、水素化ナトリウム（１５，２ｇ　；０．１
３８モル）および塩化カルシウムを少量づつ添加した。
添加中かきまぜ下に反応混合物を窒素雰囲気下に一２０
°Ｃに維持した。この反応混合物を濾過して無機塩を除
去し、′１．ｌ？ｒ！ｉ、を減圧下に蒸発乾固した。
この油状残留物をエチルエーテルに溶解し、この溶液を
中性になるまで水洗した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発乾固し
た。
このようにして（２Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）−プロパン−１−オール（１９，５ｇ　；９５．７
％）を得た。
一定量のこのアルコール（１８ｇ　；　０．０９４モル
）を塩化メチレン（２７０ｍ　ｌ　）に溶解した。
この溶液を分液漏斗内で、重クロム酸ナトリウム・二水
塩（８，４８ｇ　；　０．０２８モル）および酸性硫酸
テトラブチルアンモニウム（３，１７ｇ　；０．００９
モル）を含有する３Ｍ硫酸溶液と共に振とうした。
有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下に蒸発乾固した。
このようにして所望のアルデヒドを緑色油状物質として
得た。収量１７．５４　ｇ。
（２Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）−プｏヒー
４−ンＭ（１８ｇ）をメチルアルコール（１００＋＋＋
４２）中の１１Ｎ塩酸溶液に溶解し、常温において静置
した。１６時間後にこの混合物を減圧下に藤発させた。
残留物をエチルエーテルで溶解し、５％重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトＩＪウム上で乾
燥し、溶媒を減圧下に除去した。
このようにして（２Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）−プロピオン酸メチルを油状物質として得た（収量
１９．２ｇ　；収率１００％）。
エタノール懸濁液を氷水中に注いだ点を除き、（２Ｒ）
−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸メチ
ル（前記Ｂ参照）と同様に、生成したエステルを塩酸に
よりｐＨ３まで酸性にし、エチルエーテルで抽出した。
（２Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオ
ン酸メチル（１９ｇ　；　０．０８６モル）を水素化ホ
ウ素ナトリウム（３，４ｇ）および塩化カルシウム（１
０ｇ　；０．０９モル）によって還元して粗化合物（１
６，６５ｇ＞を得、これをシルカゲル上でクロマトグラ
フィー（溶離液；酢酸エチルの勾配を有する塩化メチレ
ン）により精製した。
このようにして（２Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）−プロパン−１−オールを得た。収量１４．４ｇ　
（収率８７％）。
ジメチルスルホキシド（１，６７ｍｌ　；　２３．５モ
ル）および塩化メチレン（２ｍｌ２）を、オキサリルク
ロリド（１，４ｇ　；１１．１モル）を塩化メチレン（
１５ｍｌ）に溶解した溶液に、かきまぜ下に一６５°Ｃ
に維持しながら添加した。
５分後に、温度を一６５°Ｃに維持しなから、上述のア
ルコール（２ｇ；１０．４モル）を塩化メチレン（８Ｉ
１１℃）に溶解した溶液を添加した。
５分後に、温度を一６５°Ｃに維持しかつｐＨを７より
小さく維持しながら、トリエチルアミン（３ｍｌ　；２
０．８モル）を添加した。
この混合物を常温まで加温し、水を添加し、有機相を分
離した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を除
去した後に、所望のアルデヒ　−ドを無色油状物質とし
て得た。収量１．９　ｇ　（収率９５％）。
（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
ピオン酸（２５ｇ　；　０．１０８モル）を塩化メチレ
ン（２５０＋１）に懸濁させた懸濁液に、常温において
かきまぜながら塩化チオニル（６３ｍｊ２）を添加した
。
この混合物を４′Ａ時間還流させた。次いで、溶媒およ
び過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去した。残留物
を何回もベンゼンで溶解し、蒸発乾固した。
このようにして（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオニルクロリドを黄色固体物質として
得た。
アセトン（３３０ｍｆｆｉ）中の一定量のこの酸クロリ
ド（２１，６ｇ　；　０．０９３モル）、ビス（トリフ
ェニルホスフィンＮＭ（Ｉ）テトラヒドロホウ酸塩（６
０ｇ　；０．０９９モル）およびトリフェニルホスフィ
ン（５２，３ｇ　；０．１９９モル）を、先に（２ＲＳ
）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロパナール（
前記Ａ参照）について説明したように反応させた。
このようにして油状物質（２３ｇ　）を得、これをエチ
ルエーテルに溶解し、４０％メタ亜硫酸ナトリウム水溶
液およびエチルアルコール（３０ｍＡ）で処理した。
この混合物をかきまぜ下に常温において４時間維持し、
生成した固体物質を濾過によって捕集し、水、次いでア
セトン、最後にエチルエーテルで洗浄した。この固体物
質（１４，７ｇ　）を５％重炭酸ナトリウム溶液中に懸
濁させ、常温において１０分間かきまぜた。
この混合物をエチルエーテルで抽出した。このエーテル
抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去した。
このようにして所望のアルデヒドを油状物質として得た
。収ｆｆ１８．２　ｇ、（収率４１％）。
Ｅ　　（２ＲＳ）　−２−３−ベンゾイルフェニル　−
プロパナール （２Ｒ５）〜２−（３−ペンゾイルフヱニル）−プロピ
オン酸メチル（５２ｇ）を、対応する酸（５０ｇｉｏ、
１９モル）から、先に（２Ｒ）−２−（４−イソブチル
フェニル）−プロピオン酸メチル（前記Ｂ参照）につい
て説明したようにして得た。
一定量のこのようにして得たエステル（５０ｇ；０．１
９モル）を、水素化アルミニウムリチウム（８，７７ｇ
　；　０．２３モル）をテトラヒドロフラン（８００ｍ
ｊＮ中に懸濁させた懸濁液に、０°Ｃにおいてかきまぜ
ながら少量づつ添加した。添加が終了した後に、この混
合物を常温まで加温した。この混合物に、酢酸エチル（
２００ｍｊ２）、飽和硫酸ナトリウム溶液（２００ａ／
りおよび５％硫酸溶液（４００ｔｒＩ！、）をかきまぜ
ながら添加した。
有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（４００１１１）
で洗浄した。有機抽出物を一緒にし、これを硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。
このようにして（ＲＳ）−２−（３−（α−ヒドロキシ
−ベンジル−フェニル）〕−〕プロパンー１−オール４
８ｇ）を無色油状物質として得た。
一定量のこのアルコール（２５ｇ；０．１モル）とジメ
チルスルホキシド（３５ｒａｎ　；　０．４９モル）、
オキサリルクロリド（１９ｒａｌ　；　０．２２モル）
およびトリエチルアミン（６２，５ｔｅｌｌ　；　０．
４５モル）とを、先に（２Ｓ）−２−（４−イソブチル
フェニル）プロパナール（前記Ｃ参照）について説明し
たように反応させた。
このようにして所望のアルデヒドを油状物質として得た
。収１２５．３７　ｇ。
２−（（３−）リフルオロメチル）−フェニルアミン〕
安息香酸（５０ｇ　；０．１７７モル）、塩化チオニル
（５０ｒａｆ！　；　０．６８８モル）およびベンゼン
（５０ｍｆｆｉ）を常温において１６時間かきまぜた。
ベンゼンおよび未反応塩化チオニルを蒸留除去した。残
留物をベンゼンで溶解し、次いでこのベンゼンを蒸留に
より除去し；この工程を何回も繰返した。
このようにして２−（（３−１リフルオロメチル）−フ
ェニルアミノコ−ベンゾイルクロリドを赤色固体物質と
して得た。
一定量のこのクロリド（５３ｇ　；０．１７７モル）を
無水テトラヒドロフランに溶解し、−８５°Ｃに冷却し
た。
この溶液に、無水ヒドロフラン（１１５ａ／り中の水素
化トリーｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（５０，８
ｇ　；０．２モル）を滴下した。
添加が終了した後に、この混合物を一８０°Ｃにおいて
２時間かきまぜ、次いで５％塩酸（５０ｍｆ）を含有す
る氷水（５００ｍｆ）中に注いだ。
この混合物をエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出
物を水洗し、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、蒸発させた。
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離液：
塩化メチレンの勾配を有する石油エーテル）により精製
した。
このようにして所望のアルデヒドを黄色固体物質として
得た。収量９．４６ｇ　（収率２０％）。
５−Ｃ２，４−ジフルオロフェニル）−サリチル酸（５
０ｇ；０．２モル）をメチルアルコール（５００ｍｆｆ
ｉ）に溶解した溶液に、常温においてかきまぜながら濃
硫酸（１５ｎ／りを滴下した。
この混合物を還流させた。２０時間後にこの混合物を冷
却し、減圧下に濃縮した。残留物をエチルエーテルで溶
解し、水で何回も洗浄し、５％重炭酸ナトリウム溶液で
１回洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除
去した。
このようにして５−（２，４−ジフルオロフェニル）−
サルチル酸メチルを固体物質（５４，５ｇ）として得、
これをメチルアルコール（５００ＩＩＩりで再結晶した
。収量４７ｇ、ｍ、ｐ、　−１０１〜１０２　°Ｃ０ このエステル（４７ｇ）を水素化アルミニウムリチウム
によって、先に（２ＲＳ）　−２−（４−（α−ヒドロ
キシ−ベンジル−フェニル）］−］２プロパンー１−オ
ール　前記Ｅ　参Ｎ　）にライて説明したように還元し
た。
このようにして５−（２，４−ジフルオロフェニル）−
サリチルアルコール（４１，７２ｇ）を得、これを酢酸
エチル（２００ｒａ／りから晶出させ、次いでヘキサン
（１８０ｔｅｌ　）から晶出させた。収量３６．９ｇ、
収率８７．７％、　ｍ、　　ｐ、　　＝１４３〜１４５
°Ｃ０ 一定量のこのアルコール（２，４ｇ　；０．０１モル）
を常温においてＩＮ水酸化ナトリウム（１０＋＋＋ｆ）
およびテトラヒドロフランＣ５ｍ１）に？台尻した。
この溶液に、水（５ｚｗＩ！、）中の硝酸亜鉛（０，５
ｇ）、次いで炭素（２４０ｍ　ｇ　）上の１０％の白金
を添加した。この混合物を４５′Ｃにおいて３０時間か
きまぜた。
この混合物を常温まで冷却し、触媒を濾過により除去し
、得られた溶液を１０％塩酸によって酸性（コンゴレッ
ド）にし、エチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させることに
より除去した。
このようにして所望のアルデヒドを白色固体物質として
得た。収量１．９　ｇ　（収率８１％）。
２−　（１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−
５−メトキシ−インドール−３−イル〕−酢酸（５０ｇ
　；０．１３９モル）を四塩化炭素（２８０ｍｌ　）中
に懸濁させた！Ｑ濁液に、常温においてかきまぜながら
塩化チオニル（２０＋ｎｊｌ！；０．２７８モル）、次
いでジメチルホルムアミド（４１ｍｌ）を滴下した。
添加が終了した後に、溶液をかきまぜ下に１５分間維持
した。溶媒を減圧下に除去した。この残留物をベンゼン
で溶解し、次いでベンゼンを除去した。この工程を何回
も繰返した。
このようにして２−　（１−（４−クロロフェニル）−
２−メチル−５−メトキシ−インドール−３−イルゴー
アセチルクロリドを得た。収量５３．５４　ｇ。
一定量のこのクロリド（２０ｇ　：　０．０５３モル）
ヲ先に２−　［（３−）リフルオロメチル）−フェニル
アミド〕−ベンズアルデヒド（前記Ｆ参照）について説
明したように処理した。精製はシリカゲル上でクロマト
グラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝９０
　：　１０）により行った。
このようにして所望のアルデヒドを無定形固体物質とし
て得た。収量５ｇ。
（化合物１１ｋＬｌ） （Ｒ）−システィン塩酸塩（７，８８ｇ　；　０．０５
モル）および酢酸カリウム（４，９ｇ　；　０．０５モ
ル）を水とエタノールとの混合物（１；　１　ｖ／ｖ）
　　（１５０ｍＡ）に懸濁させ、予め窒素流によって脱
酸素した溶液に、（２Ｒ５）　−２−（４−イソブチル
−フェニル）−プロバナー）Ｌｔ　（１０ｇ　；０．０
５２　モ／Ｉ／）をエタノール（１（１／りに溶解した
溶液を常温においてかきまぜながら滴下した。
短時間でシスティンがほぼ完全に溶解するのが観察され
、しばらくして沈殿が生成し始めた。
２０分後に沈殿を濾別し、多量の水で洗浄し、乾燥し、
粗生成物（１３，２７ｇ＞を得、これをメタノール（２
５０ｏ＋Ｉｌ）から晶出させて純粋な形態の所望の生成
物（収量９ｇ、収率５５．５％）を得た。
ｍ、　　ｐ、　〜１６０〜１６３°Ｃ（分解）（ｃｘ　
〕丁＝　−６３，４°　（Ｃ＝１’、ＤＭＦ）上土二塩
敗里（化合動磁２） （Ｒ）−システィンメチルエステル塩酸塩（８，１２ｇ
　；４７．３ミリモル）および酢酸カリウム（５ｇ、５
１ミリモル）を水（４５ｍｆ）とメタノール（３５＋＋
１）との混合物に溶解し予め窒素流によって脱酸素した
溶解した溶液に、（２ＲＳ）−２−イソブチル−フェニ
ル）−プロパナール（９ｇ；０．０４７３モル）をエタ
ノール（１０＋１Ｉｌ）に溶解した溶液を、常温におい
てかきまぜ下に滴下した。
３０分後に油状物質が分離し、これをエチルエーテルで
抽出した。
分離した抽出物を硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発乾固
して無色油状物質（９，３５ｇ　）を得、これをエチル
エーテルに溶解し、塩酸ガスで処理した。
ペンタンを添加することにより融点１４０〜１４５°Ｃ
の白色固体結晶（１２，３６ｇ）が沈殿した。この沈殿
を酢酸エチルで再結晶し、次いでアセトニトリルで再結
晶して、純粋な形態の所望の生成物を得た。収量６．５
　ｇ　；収率３９．７％。ｍ、　　Ｐ、　〜１４８〜１
５２　’Ｃ（分解）。
２隻皿主 （４Ｒ）　−２−１−４−イソブチルフェノルーエチ７
し　−チアソ°言ジンー４−カルボン　ヘ土之土二塩最
塩（化合物ＮＣＬ３） （Ｒ）−システィンヘキシルエステル（７ｇ；２８．９
ミリモル）および酢酸カリウム（３，０６ｇ　；３１．
２ミリモル）を水とエタノールとの混合物（８０−りに
溶解し予め窒素流によって脱酸素した溶液に、（２ＲＳ
）　−２−（４−イソブチルフェノール）−プロパナー
ル（５，５ｇ　；０．０２８９モル）をエタノール（１
０ｏ＋ｆｆ１）に溶解した溶液を、常温においてかきま
ぜながら滴下した。
反応生成物をエチルエーテルで抽出し、乾燥し、溶媒を
蒸発させた後に油状物質（１１ｇ　）を得、これをシリ
カゲル上でクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル
／酢酸エチル＝８７　：　１３）によって精製した。
このようにして油状物質（８ｇ）を得、これをエチルエ
ーテルに溶解し、塩酸ガスで処理した。
生成した混合物を乾燥させた。残留した油状物質は数日
後に固化し、結晶化した。この物質をペンタンにより回
収し、濾過して所望の生成物を白色固体結晶として得た
。収ｉｔ２．３７ｇ　；収率１９．７６％。
ｍ、　　ｐ、　＝１１５〜１１７°Ｃ（分解）〔α〕”
：　　＝−４７，２°　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）裏施桝土 前述の実施例に記載したと同様な掻作を行って、次の化
合物を製造した： 止豆生里土 （４Ｒ）−２−（（ＩＲ）−１−（４−イソブチルフェ
ニル）−エチルクーチアゾリジン−４−カルボン酸 ｍ、　　ｐ、　＝１７０〜１７２℃（分解）（メタノー
ル）（α）ご＝−３６，１°　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）ｍ、
　　Ｐ、　＝１５０〜１５４°Ｃ（分解）（アセトニト
リル：イソプロピルエーテル１：１） 〔α）”　＝−４２，４°　（ｃ＝１．ＤＭＦ）化ＩＶ
虻Ｌ ｍ、　　ｐ、＝１３８〜１４０°Ｃ（分解）（メタノー
ル）（α〕”　　＝−９７，０°　（Ｃ＝ｌ、ＤＭＦ）
ニ左土±ｌ呈（化合物Ｎａ７） （Ｒ）−システィン塩酸塩（５，９４ｇ　；　０．０３
７６モル）および酢酸カリウム（３，６９ｇ　；０．０
３７６モル）を水とアセトンとの混合物（１：　１　ｖ
／ｖ）（１００ｓ＋ｆ）に溶解した溶液に、（２Ｓ）−
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパナール（
８，２ｇ　ｉｏ、０３８３モル）をアセトン（５０ｍｆ
）に溶解した溶液を、常温においてかきまぜながら滴下
した。
沈殿が緩徐に生成した。常温において１時間後にこの沈
殿を濾別し、先ず水とアセトンとの混合物（１：　１　
ｖ／ｖ）で洗浄し、次いでアセトン単独で洗浄した。
このようにして所望の生成物を白色固体結晶として得た
。収ｉｔ６ｇ；収率５０．３％。
ｍ、　　ｐ、　＝１８４〜１８６°Ｃ（分解）（メタノ
ール）〔α〕ジ＝−６９．８°（ｃ＝ｌ、ＤＭＦ）ル（
化合物Ｎａ８） （Ｒ）−システィン塩酸塩（１５ｇ　；　０．０９５モ
ル）および酢酸カリウム（９，３８ｉｏ、０９５モル）
を水およびアセトン（１：　１　ｖ／ｖ）　　（２７０
ｎ／りに溶解した溶液に、２−（３−ペンイルフェニル
）〜プロパナール（１６ｇ　ｉｏ、０６６モル）を常温
において滴下した。
滴下終了後に、溶液をかきまぜ下に常温において２０時
間維持し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させた。
油状残留物は２３０〜４００メツシユのシリカゲル上で
クロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノー
ル／酢酸＝９５：５：１）によって精製し、油状物質（
１９ｇ）を得た。
この油状物質を、酢酸エチル（６００ｍｌ）に溶解し、
エチルエーテル中の３Ｎ塩酸（２０ｍＩ！、）で処理し
た。
エチルエーテル（６００＋ａｊ２）を添加した際に、所
望の生成物が白色固体結晶として沈殿し、これを濾別し
た。収ｆｆ１１０．７ｇ　；収率４３％ｍ、ｐ、　　＝
１２３〜１２６°Ｃ （α）”　　＝−４７，４°　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）一カ
ルポニル　−グリシネート（化合物Ｎα１０）４　（Ｒ
）−２−（１−（４−イソブチルフェニル）−エチル］
−チアゾリジンー４−カルボン酸（化合物胤１、実施例
１　）　　（１０ｇ　；０．０３４モル）およびテトラ
メチルグアニジン（４，３ｍ／！、：　０．０３４モル
）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　　（１００＋１
２）に溶解した溶液に、カルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１
８，１６ｇ　；０．０３７モル）をＤＭＦ　（１０ｍｊ
りに溶解した溶液をかきまぜ下にＯ″Ｃの温度において
滴下した。
この混合物を常温まで加温し、４５分後に溶媒を減圧下
に蒸発させることにより除去した。
残留物を水で溶解し、水溶液を酢酸エチルで洗浄し、次
いでクエン酸でｐＨ３まで酸性にした。
次いで、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し
、減圧下に溶媒を蒸発し、４　（Ｒ）　−２−（１−（
４−イソブチルフェニル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−チアゾリジン−４−カルボン酸から
なる固体物質（化合動磁９）を得た。
化合物Ｎα９　（１ｇ　；　２．５４Ｘ１０−”モル）
を酢酸エチル（２，５＋＋／りおよびＮ−メチル−モル
ホリン（０，２８５ｍ　ｌ　；　２．５４　Ｘ　１０−
３モル）に？台尻した。−１５°Ｃの温度に冷却した溶
液にイソブチルクロロホルメート（１０，３２ｖａｉ！
　；２．５４Ｘ１０−”モル）を滴下した。
５分後にメチルグリシネート塩酸塩（０，３２ｇ　；２
．５４Ｘ１０〜３モル）、次いでＮ−メチル−モルホリ
ン（０，２８５ｍｌｌ　；　２．５４Ｘ１０−’モル）
を同じ温度（−１５°Ｃ）において添加した。
このようにして得た懸濁液を一１５°Ｃの温度において
１０分間かき混ぜ、次いで常温において１時間かきまぜ
た。
この反応混合物を水で希釈し、有機相を分離し、５％ク
エン酸水溶液で洗浄し、次いで５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ：ｌ
水溶液で洗浄し、Ｎ　ａ　２Ｓ　Ｏ，上で乾燥した。
減圧下に溶媒を蒸発させた後に油状物質を得、これにつ
いてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離液ニジク
ロロメタン／酢酸エチル＝９：１）を行った。
このようにしてメチルＮ−（２−（１−（イソブチルフ
ェニル）−エチル）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル
コーチアゾリジン−４（Ｒ）−カルボニル−グリシネー
ト（化合物Ｎα１１）からなる無色油状物質を得た。化
合物Ｎ１１ｉｌ　（８ｇ　；　１７．２　ｇ　ｘｌｏ−
’モル）をジエチルエーテル中の４Ｎ塩酸溶液（８０ｍ
ｊりに常温において溶解した。
１時間後にこの溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をジエ
チルエーテルで溶解し、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｘ水溶液で
処理し、次いで水で処理し、Ｎ　ａ　、ＳＯ。
上で乾燥した。
溶媒を蒸発させた後に化合物Ｎｏ、　Ｉ　Ｑが油状物質
として単離された。
化合物Ｎｏ、１２（化合物Ｎα１０の塩酸塩、実施例７
）の製造は、ジエチルエーテルとジイソプロピルエーテ
ル（１：　１）溶液中の化合物に１０をジエチル溶液中
の化学量論的量の４Ｎ塩酸で処理することによって行っ
た。
化合物Ｎｏ、　１２は吸湿性白色固体物質であった。
ｍ、ｐ、　＝７０〜７３°Ｃ（分解） Ｃα〕”　　＝　−６９，５’　　（ｃ＝１％、エタノ
ール）マススペクトル（Ｄ　ＣＩ　）　ｍ／　ｅ　＝、
３６５　　（Ｍ＋　１　）ニル　−グリシン・ＬＭ（化
合’ＩＭＮα１３）化合物昌１１　（実施例７）　　（
８，７ｇ　；Ｑ、０１８７モル）をメタノール（６０ｍ
ｆ）に溶解した溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を常
温において添加した。
常温で２時間かき混ぜた後にメタノールを減圧下に蒸発
させることにより除去し、残留物を水で溶解した。この
ようにして得た溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次い
でクエン酸によってｐＨ３まで酸性にした。
この溶液をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を一緒に
してＮ　ａ　ｚＳ　Ｏａ上で乾燥した。
減圧下に溶媒を蒸発させることによりＮ−〔２−（１−
（４−イソブチルフェニル）−エチル〕−３−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−チアゾリジン−４−カルボニルコ
ーグリシン（化合物Ｎｏ、１４　）からなる固体物質を
得た。
化合物Ｎｏ、　１４を常温においてジエチルエーテル中
の４Ｎ塩酸溶液に溶解した。
１時間後に溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をペンタン
で処理した。
このようにして化合物Ｎｏ、　１３を吸湿性白色固体物
質として得た。
ｍ、　　Ｐ、　＝９０〜９３°Ｃ（分解）〔α）”　＝
−３２，３４°　（ｃ＝１；ＤＭＦ）ρ マススペクトル（ＤＣＩ）ｍ／ｅ＝３５１　　（Ｍ＋１
”　）４−カルボン　メチル・４声（化合物Ｎα１５）
Ｒ−システィンメチルエステル塩酸塩（３，３ｇ；　０
．０４８モル）をピリジン（Ｌｏｏｍ）に溶解し窒素流
によって脱酸素しかきまぜ下に常温に維持したン容ン夜
に、２−（（３−トリフルオロメチルェニルアミノ］ー
ベンズアルデヒド（１１．７ｇ　；０、００４４モル）
を添加した。
常温で４時間かきまぜた後に反応混合物を水（１０００
ｄ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。
エーテル抽出物を一緒にしてＮａｚＳＯａ上で乾燥し、
溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去した。
残留油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離
液ニジクロロメタン／酢酸エチル＝９７：３）によって
精製し、油状物質（　１ｓ　ｇ＞を得た。
この油状物質の一部（４．３ｇ）をイソプロピルエーテ
ル（２０ａ２）に溶解した。この溶液を常温に維持し、
これにエチルエーテル中の４Ｎ塩酸溶液（３　ｍｌ　）
を添加した。
固体物質が分離した。これをリグロインで洗浄した。
このようにして化合物Ｎｏ．　１５を固体物質として得
た。
ｍ．ｐ．＝７０〜７３°Ｃ 〔α）　ｏ　＝　＋１５３．６°Ｃ（ｃ＝１％、Ｄ？’
ｌＦ）、火夛コ」衰（化合物魔１５／Ａ） （２Ｓ）−２−Ｃ６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
パナール（８．２ｇ　；　３８．３ミリモル）をアセト
ン（１５０　ｄ）に？容解した？８液を、（Ｒ）−シス
ティン塩酸塩（５．９４ｇ　　；　３７．６ミリモル）
および酢酸カリウム（３．６９ｇ　　；　３７．６ミリ
モル）を水およびアセト７（１：１　ｖ／ｖ）（１００
　ｍｌ）に溶解しかきまぜ下に常温に維持した溶液に滴
下した。
固体物質が緩徐に沈澱した。１時間後に固体物質を濾過
により回収し、水およびアセトン（１：１ｖ／Ｖ）の混
合物で洗浄し、次いでアセトン単独で洗浄した。
白色結晶化合物を得た。
ｍ．ｐ．＝　１８４〜１８６’Ｃ　（分解）ル（化合物
Ｎｏ．　１５　／　Ｂ　） （２ＲＳ）　−　２　−　（４−ベンゾイルフェニル）
−プロパナール（２２．８ｇ　　；　０．０９５モル）
をアセトン（１６５　ｕｒｎ）に溶解した溶液を、シス
ティン塩酸塩（１５ｇ　；　０．０９５モル）および酢
酸カリウム（９．３；　　０．０９５モル）を水および
アセトン（１　：　ｌｖ／ｖ）　（２７０戚）に溶解し
窒素で予め空気を除去しかきまぜ下に常温に維持した溶
液に滴下した。
この混合物を常温で４８時間静置した後に減圧下に蒸発
乾固し、この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー（溶離液：塩化メチレン／メチルアルコール／酢酸＝
９５：５：１）によって精製した。
このようにして得た化合物を酢酸エチル（６００ｒｒｄ
ｌ”）に溶解し、常温において４Ｎエーテル性塩酸で処
理した。
沈澱した塩酸塩を濾過により回収し、乾燥した。
収量１０．７ｇ　　；収率４２．６％。
ｍ．ｐ．＝１２３　〜１２５°Ｃ（分解）Ｎα１９） トリエチルアミン（２７．８戚；０．２０モル）を、化
合物Ｎｏ．　１　（５８．７ｇ　　；　０．２０モル）
をジメチルホルムアミド）に懸濁しかきまぜ下にＯ″Ｃ
の温度に維持した懸濁液に滴下し、この懸濁液に、ジカ
ルボン酸ジ−ｔ−ブチル（５２，４ｇ　　；　０．２４
モル）をジメチルホルムアミド（５０ｄ）に溶解した溶
液を０°Ｃの温度において滴下した。
反応混合物を常温まで加温した。４５分後に溶媒を４０
°Ｃ以下の温度で減圧下に除去した。
残留物を水およびエチルエーテルで溶解し、こ水溶液を
クエン酸でｐＨ３まで酸性にした。有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して、ガラス質固体
物質（８６ｇ）を得た。
物Ｎα１７） 化合物Ｎα６　（４０ｇ　　；　０．１３６モル）から
出発し、化合物量９の製造と同様に操作して無定形固体
物質を得た。収１ｔ４Ｂ、８ｇ　　；収率９１％。
（４Ｒ）−２−ＩＲ）−１−４−インブチルフェニル　
−エチル　−Ｎ−ｔ−ブチルオキシルカルボニル−チア
ゾリン−４−カルボン　（化合物Ｎα１８） 化合物Ｎα４から出発し、化合物Ｎ１１９の製造と同様
に操作して、ガラス質固体物質（５３，６ｇ）を得た。
ネート（化合物Ｎｏ、１ｌ） Ｎ−メチルモルホリン（７，１ｄ　；　０．０３６モル
）次いでイソブチルクロロホルメートを、化合物Ｎα１
６（２５ｇ　；　０．０６３　モル）を酢酸ｘｆｎｔ　
（５０ｍｅ）　ニ溶解しかきまぜ下に一１５°Ｃの温度
に維持した溶液に滴下した。
５分後にメチルグリシネート塩酸塩（７，９ｇ　；０．
０６３モル）を少量づつ添加し、次いで一１５°Ｃの温
度に維持しなからＮ−メチルモルホリン（７，１ｄ　；
　０．０６３モル）を滴下した。
反応混合物を常温まで加温した。１時間３０分後に１０
％クエン酸溶液を添加し、有機相を分離した。
この有機相を水、次いで５％重炭酸ナトリウム溶液、最
後に再び水で洗浄した。乾燥および溶媒の蒸発後に残留
物（２５ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶
離液：酢酸エチルの勾配を有する塩化メチレン）によっ
て精製した。
このようにして、無色油状物質を得た。収量１７．８３
ｇ　；収率６１％。
化合物Ｎｏ、１６（３０ｇ　；　０．０７６モル）を、
化合物Ｎａ　１１の製造と同様な方法でメチルβ−アラ
ネート（１０，６３ｇ　；　０．０７６モル）と反応さ
せた。生成した化合物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー（溶離液：メチルアルコールの勾配を有する塩化メ
チレン）によって精製した。このようにして無定形固体
物質を得た。収量１６．５ｇ　　；収率４５％。
メチルＮ−４１？）　−２−ＩＲＳ）−１−４＝イソブ
チルフエニル　−エチル　−Ｌ−アラネュ上（化合物Ｎ
α２１） 化合物隠１６（２３，７ｇ　；　０．０６０モル）とメ
チルＬ−アラネート塩酸塩（８，４ｇ　；　０．０６０
モル）とを、化合物麹１１の製造と同様な方法で反応さ
せた。
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離液
：メチルアルコールの勾配を有する塩化メチレン）によ
って精製した。
このようにして無定形固体物質を得た。収量１３．８ｇ
　　；収率４８％。
ボニル　−　−アラネート（化合物Ｎｏ、２２　）°Ｎ
−メチルモルホリン（１３，３ｄ　；　０．１２１　モ
ル）を、化合物ＮｃＬ１７（４７，５ｇ　；　０．１２
１モル）を酢酸エチル（２５０ｄ）に溶解し一１５°Ｃ
の温度に維持した溶液に添加した。
１０分後に、−１５°Ｃの温度に維持しながら、エチル
β−アラネート塩酸塩（１８，５４ｇ　；　０．１２１
モル）およびＮ−メチルモルホリン（１３，３ｍｌ　；
　０．１２１モル）を酢酸エチル（１５Ｍ）およびジメ
チルホルムアミド（４０ｄ）に溶解した溶液を添加した
。
反応混合物を常温まで加温し、３０分後に１０％クエン
酸溶液を添加した。水性相を分離し、水、次いで５％重
炭酸ナトリウム溶液、最後に再び水で洗浄した。
乾燥および溶媒蒸発の後に残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー（溶Ｌｉ’ｅ、：塩化メチレン）によっ
て精製した。
油状化合物を得た。収ｉ５Ｌ５ｇ　　；収率８６．６％
。
ボニル　−　〜アラネート（化合物Ｎｏ、２３）化合物
Ｎα１８（５３ｇ　；　０．１３４モル）から出発し、
化合物Ｎα２２の製造と同様な方法で処理して所望の化
合物を得た。収１２５ｇ　　；収率３７．８％。
実星斑圏 Ｎ−４Ｒ）−２−１１？５）−１−４−イソブチルフェ
ニル）−エチル　−Ｎ−ｔ−ブチルオルーグリシン（化
合物Ｎｏ、　１４　）化合物Ｎα１９　（８，７ｇ　；
　１８．７ミリモル）をメチルアルコール（６０ｍｊり
に溶解しかきまぜ下に常温に維持した溶液に、ＩＮ水酸
化ナトリウム溶液（１９，６ｍｆ）を滴下した。
常温で２時間後に混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留物
を水およびエチルエーテルで溶解した。
有機相を分離した後に水性相をクエン酸水溶液でｐＨ３
まで酸性にし、エチルエーテルで抽出した。
エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発
させた。無定形固体物質を得た。収量８．１３ｇ　　ｉ
収率９６％。
一二Ｊ二二１う三と４（化合物Ｎ１１２５）化合物Ｎα
２０　（６ｇ　　；０．０１２５モル）から出発し、化
合物Ｎα１４の製造と同様に操作して、ガラス質固体物
質（５，６ｇ）を得た。
ル　−Ｌ−アーニン（化合物Ｎｏ、２６）化合物Ｎｏ、
２１　（７ｇ　　ｉ　Ｏ，０１４６モル）から出発し、
化合物Ｎｏ、１４の製造と同様に操作して、ガラス質固
体物質（６，９ｇ）を得た。
二　−７５＝７（化合物Ｎｏ、２７　）化合物Ｎｏ、２
２　（１７，５ｇ）から出発し、化合物Ｎｏ、１４の製
造と同様に操作して、無定形固体物質を得た。
収量１５．７ｇ　　ｉ収率９２．５％。
ル　−　−アラニン（化合物Ｎｏ、２８　）化合物Ｎｏ
、２３　（１３，８ｇ　　；　０．０２８モル）から出
発し、化合物Ｎα１４の製造と同様に操作して、油状化
合物を得た。収量１２ｇ；収率９２％。
裏施■長 化合物ｋｌＨ８ｇ）を常温においてエーテル性塩酸（８
０ｍｌ）に溶解した。
反応混合物をかきまぜ下に常温に１時間維持し、次いで
減圧下に蒸発乾固し、残留物を石油エーテルで溶解した
。このようにして得た塩酸塩を濾別し、乾燥した。収ｉ
５．２４ｇ　：収率７６％。
ｍ、ｐ、＝７０〜７３°Ｃ 化合物Ｎｏ、　１３を、ヘプタンの代わりに石油エーテ
ルを使用して残留物を溶解した点を除き化合物Ｎα１２
の製造と同様な方法で、化合物Ｎｏ、１４（１３ｇ　；
　１．７７ミリモル）から製造した。収１６．４５ｇ　
；収率９４％。
…、ｐ、＝９０〜９３°Ｃ メチルＮ−４Ｒ−２−ＩＲ３−１ −４−イソブチルフェニル　−エチル　−チア化合物Ｎ
α３１を、化合物Ｎα１２の製造と同様な方法で、化合
物Ｎｏ、２０　（８ｇ　；　０．０１６７モル）から製
造した。収量５．７ｇｉ収率８２％。
ｍ、ｐ、　＝９５〜１０２°Ｃ 花台？ｌＮα３２を、イソプロピルエーテルで残留物を
溶解した点を除き化合物Ｎα１２の製造と同様な方法で
、化合物Ｎα２５（５，６ｇ　；０．０１２モル）から
製造した。収量４．５　ｇ　；収率９５％。
化合物Ｎα３３を、化合物Ｎα１２の製造と同様な方法
で、化合物Ｎα２１（６，５ｇ　；　０．０１３５モル
）から製造し　　　　−た。収量４．９ｇ；収率８７．
５％。
ｍ、ｐ、　−８５〜９３°Ｃ 化合物Ｎα３４を、残留物をエチルエーテルで溶解した
点を除き化合物Ｎα１２と同様な方法で、化合物Ｎα２
６（６，６ｇ　；　０．０１４３モル）から製造した。
収量４．５３ｇ；収率７９％。
化合物Ｎ（ｌＬ３７を、化合物麹２３　（１１ｇ　；　
０．０２２モル）から出発し、化合物Ｎ［１１２と同様
にして製造した。
収量７．５ｇ；収率７９．４％。
ｍ、ｐ、＝５８〜６３°Ｃ ス１１址匝 化合物ＮＯ，２２（３２ｇ　；　０．０６５モル）をエ
チルエーテル（１５０ｉｊりに溶解した。この溶液に４
〜！Ｌ−チル性塩酸（３００ｄ）を常温で添加した。
２時間後に白色結晶生成物が沈澱した。混合物を常温で
さらに４時間静置し、次いで減圧下に蒸発乾固した。固
体残留物をエチルエーテル（１００ｉｊ）に懸濁させ、
濾過した。固体物質を乾燥した。
収量２４ｇ；収率８６％。
ｍ、ｐ、　＝　１４８〜１５１°Ｃ 化合物Ｎα２７　（１５，５ｇ　１．０３２モル）をエ
チルエーテル（１５ｍ）に溶解した。この溶液に４Ｎエ
ーテル性塩酸（１５０ｄ）を添加した。
反応混合物を常温で５時間維持し、次いで減圧下に蒸発
乾固した。
固体残留物をイソプロピルエーテル（１００ａｅ）に懸
濁させ、かきまぜ下に常温に２４時間維持した。
固体物質を濾過により分離し、乾燥した。収量１０ｇ；
収率７７％。
ｍ、ｐ、＝８０〜８５°Ｃ 化合物Ｎα３８を、化合物Ｎｏ、２８　（１１ｇ　；　
０．０２３モル）から出発、して化合物Ｎα３６と同様
にして製造した。
収量８．６ｇ；収率９３．２％。
夫土■」 本発明化合物の鎮痛、消炎および解熱活性を以下の試験
によって評価した。
２　゛生：マウスにおける　んによる 評価はコスタ−（Ｋｏｓ　ｔｅｒ）ら（「フェト・ブロ
ク・（Ｆｅｄ、　Ｒｒｏｃ、）」１８．４１２．１９５
３）の方法に準拠して行った。
供試化合物は酢酸より３０分前に経口投与した。
身もだえ抑制効果の評価を酢酸注射後に２０分間にわた
って行った。
化合物Ｎα１および５はイブプロフェンとほとんど同じ
活性（ＥＤ、。とじて表示した）を示した。
パ′外゛′：ラットにおけるカラゲニンによる？１評価
はシー・ニー・ウィンター（Ｃ，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ）ら
（「プロシーディンゲス・オブ・ザ・ソサイティ・オブ
・エクスプリメタル・バイオロジー・ニューヨーク（Ｒ
ｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｎ、Ｙ、
）　Ｊ　、旦ｈ５４４、１９６２の方法に準拠して行っ
た。
肢の容積は処理してから２．３および５時間後に測定し
た。供試化合物はカラゲニンを足裏に注射する３０分前
に投与した。
化合物Ｎα４および６は経口投与後にイブプロフェンと
ほとんど同じ活性（ＨＤ、。とじて表示した）を示した
。
？′熱′　　：ラットにおける　」ＬＬ支炙然評価はエ
ル・ジヨウロン（Ｌ、　Ｊｏｕｌｏｎ）ら（［アルッナ
イミッテル・フォルミユング／ドラッグ・リサーチ（Ａ
ｒｚｎ、−Ｆｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、）　Ｊ
　８　。
１１９８、１９６９）の方法に準拠して行った。
腹腔内投与してから１時間後および経口投与してから２
時間後に活性を測定した。
化合物ｋｌ、２．’４および６は経口投与後にイブプロ
フェンとほとんど同じ活性を示した。
災上五皿 本発明化合物による胃の変化（ｇａｓｔｒｉｃ　Ｉｅｓ
ｉｖｉｔｙ）は０．１　ミリモル／ｋｇの供試化合物を
４８時間中に１０回経口投与することにより評価した。
下表に示すデータは観察した組織の病変の程度に左右さ
れる１〜１００の目盛（Ｘ−次表参照）で変化する平均
値を示す。
一表一 潰瘍誘発活性：胃が空になっているラットに投与を繰返
した（１０．１ミリモル／ｋｇ、経ロ１０回）使用化合
物　　　動物の数　　　　　成　績Ｎ（ｌＸ　　　＋Ｅ
Ｓ 対照　　１４　　１．４　　＋０．９ １　　　　　　１３　　　　　１８．４　　　＋５．６
６　　　　　　１４　　　　　９．３　　　＋４．１２
　　　　　　１７１　　　　　１６．４　　　＋３．５
７　　　　　　１４　　　　　２４．２　　　＋５．６
イブブロフエン　　１４　　　　　６０．０　　　＋６
．７叉侮拠刈 酸化作用を有するラジカルの過剰生産に起因する疾病の
予防および治療における式Ｉの化合物の活性は以下の試
験によって評価した。
試験はダブリュ・エル・ワイス（Ｊｌ、Ｗｉｓｅ）　ら
（「ジェー・ファーム・エクスプ・サー（Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍ。
Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）」、　２１５．１６０．１９８０
）の方法に準拠して行った。
内毒素を１０ｍｇ／ｋｇの投与量で静派注射した。
試験する本発明化合物は内毒素を注射する３０分前に投
与した。
０．０５ミリモル／ｋｇの経口投与量において、化合物
Ｎα７は処置した動物の１００％を内毒素に起因する死
から保護することができた。
マウスにおけるバラコートに　　する　に・する１豊 試験はシー・イー・バターソン（Ｃ，Ｅ、　Ｐａｔｔｅ
ｒｓｏｎ）ら（「トクス・アプル・ファーム・（Ｔｏｘ
、　Ａｐｐｌｅ。
Ｐｈａｒｍ、）　Ｊ　６２．６！５．１９８２）および
アール・リンデルシュミント（Ｒ，Ｌｉｎｄｅｒｓｃｈ
ｍｉｄｔ）ら　（「トクス・アブル・ファーム・（’Ｔ
ｏｘ、　Ａｐｐｌｅ、Ｐｈａｒｍ、）」７０、１０５．
１９８３）の方法を若干変形して行った。実験計画は、
バラコート投与前に３日間供試化合物で予備処置し、バ
ラコート投与後に５日間供試化合物で処置することであ
った。
供試化合物は１日２回、すなわち午前９時および午後５
時に投与した。活性はパラコート投与後７日間観察下に
置いた動物の５０％を死から保護する有効ｍ　（ＥＤＳ
。）として表わした。
化合物Ｎｏ、１．　６．３５および３６はマウスによっ
て０．１　　ミリモル／ｋｇより低いＥＤｓ。値を示し
た。
１見開■ リパーフユージゴンによる不整脈から保護する場合の本
発明化合物の活性は、ニー・ジエー・マニングおよびデ
ィー・ハース・「ジエー・モル・カディオル、　Ｊ　、
１６　４９６（１９８４）　（Ａ、Ｊ、　Ｍａｎｎｉｎ
ｇａｎｄ　Ｄ、Ｈｅａｒｓｅ　：　ｒＪ、Ｍｏ１．　Ｃ
ａｒｄｉｌ、Ｊ　ＪＵｉＬ４９６（１９８４）の方法に
準拠して麻酔をかけたラット（ｍラットスプラギュダウ
レイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ））について評価
した。
アラビアゴムに懸濁させた供試化合物を、冠状動脈を結
紮する９０分前に経口投与した。
化合物Ｎα１．　２．　６．　７．３１．３３．３５．
３６．３７および３８は０．０２ミリモル／ｋｇの経口
投与量で著しく有効（５０〜９０％保護）であることが
証明された。
スｌ引は インビボＧＳＨ（還元されたグルタチオン）欠乏に対す
る本発明化合物の予防作用をマウス、特に２０〜３０ｇ
のスイスアルピノ（Ｓｗｉｓｓ　５ｌｂｔｎｏ）　ＣＤ
　／　１雌マウスについて試験した。これらのマウスは
処置前に１６時間の間胃を空の状態にしておいた。
８００ｍｇ　／ｋｇのバラセタモール（ＮＡＰＡ）を腹
腔内投与することにより毒性を誘発させた。この投与量
は約７０％のマウスにおいて致死作用を誘発した。供試
化合物（２％アラビヤゴム懸濁液）はＮＡＰＡを投与す
る６０分前に経口投与した。処置後マウスを２週間毎日
観察した。
アンタゴニスト活性は、ＮＡＰＡのみで処置した対照動
物群における死亡率を１００％に調整し、死からの保護
率（％）として表わした。
Ｎα６　　　　　　　　　　３５　　　　　　　　７５
Ｎα１２　　　　　　　　　　　５　　　　　　　　　
７５Ｎα３３　　　　　　　　　　１５０　　　　　　
　　　７８Ｎα３６　　　　　　　　　６００　　　　
　　　　　８４！施五益 常法に従って製造した以下の組成物は、本発明によって
製造することができる代表的な薬剤の投与形態を示す。
ａ）錠量几紙衷責 化合物Ｎα６５００Ｉｌ１ｇ ポリビニルピロリドン　　　　　　　１５ｍｇトウモロ
コシ澱粉　　　　　　　　１８０ｍｇステアリン酸マグ
スシウム　　　　　５ｍｇｂ）被ＩＡ粂且凰底批 核：化合物Ｎα６　　　　　　　　　　５００．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　２５．０ｍｇポリソル
ベート８０　　　　　　　　５．Ｏａ＋ｇナトリウムカ
ルボキシメチル澱粉５０．０ｍｇステアリン酸アクネシ
ウム　　　　５．０ｍｇ被覆：七ＦＤ＄シ　ブａピル　
メチル　セルロース　１．４ｍｇポリビニルピロリドン
　　　　　　９．０ｍｇポリエチレングリコール４００
０　　　２．０ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　　
３９．６ａ＋ｇサッカロース　　　　　　　　　　５６
．２ｍｇ炭酸マグネシウム　　　　　　　　９．４ｍｇ
二酸化チタン　　　　　　　　　　３．４ｍｇＣ）　　
　　バイアル 親液性化組成物：化合物　Ｎα６　　　３０　１１１ｇ
重炭酸ナトリウム　　　　　１５　　ｍｇマンニトール
　　　　　　６０　　ｍｇ溶媒：注射用蒸留水　　　　
　　　５　　ｍ１ｄ）　　　　バイアル

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式において、 Ｙは水素原子またはメチル基を示し； Ｒは、Ｙが水素原子を示す場合には、 （６−メトキシ−２−ナフチル）−メチル １−（４−イソブチルフェニル）−エチル、１−（６−
    メトキシ−２−ナフチル）−エチル、５−（２，４−ジ
    フルオロフェニル）−２−ヒドロキシフェニル、 ２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フ
    ェニル、 （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチル
    スルフィニルベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イ
    ル−メチル、 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
    チル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチル、１−（３
    −ベンゾイル−フェニル）−エチル、２−（２，６−ジ
    クロロフェニルアミノ）−ベンジル、または １−〔４−（２−フェニル−カルボニル）−フェニル〔
    −エチル基を示し、 Ｒは、Ｙがメチル基を示す場合には、 ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基を示し
    ；Ｒ＿１は水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、アミ
    ノ基、アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するモノ−
    あるいはジアルキルアミノ基、または次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛上式において、 Ｒ＿２は水素原子を示し； Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、または
    ＳＨ、ＳＣＨ＿３、フェニル、あるいは１−もしくは２
    −水酸基で置換されたフェニルで置換されたＣ＿１〜Ｃ
    ＿４アルキル基を示し、 ｎは０．１または２の整数を示し； Ｒ＿２およびＲ＿３はｎが０を示す場合には、一緒に−
    （ＣＨ＿２）＿３−基または−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２
    −基を示し； Ｒ＿４は水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基または次
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式において、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびｎは上述のもの
    と同一のものを示す）で表わされるアミノ酸基を示す｝
    で表わされるアミノ酸基を示す〕で表わされるチアゾリ
    ジン−４−カルボン酸誘導体およびその製薬上許容きで
    る酸または塩基との塩。 ２、Ｒは１−（４−イソブチルフェニル）−エチル基を
    示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒは１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル
    基を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒは１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチル基
    を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｒは５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
    ドロキシフェニル基を示す特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ６、Ｒは２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミ
    ノ）−フェニル基を示す特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ７、Ｒは１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
    −２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチル基
    を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、Ｒ＿１は水酸基を示す特許請求の範囲第１〜７項の
    いずれか一つの項に記載の化合物。 ９、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基を示す特許請
    求の範囲第１〜８項のいずれか一つの項に記載の化合物
    。 １０、Ｒ＿１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式において、 Ｒ＿２は水素原子を示し； Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を示
    し； ｎは０または１を示し； Ｒ＿４は水酸基またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基を示
    す）で表わされるアミノ酸基を示す特許請求の範囲第１
    〜９項のいずれか一つの項に記載の化合物。 １１、Ｒ＿１は水酸基を示さず、かつ塩酸塩である特許
    請求の範囲第１〜１０項のいずれか一つの項に記載の化
    合物。 １２、Ｒ＿１またはＲ＿４は水酸基を示し、かつナトリ
    ウム塩である特許請求の範囲第１〜１０項のいずれか一
    つの項に記載の化合物。 １３、チアゾリジン環における４位の炭素原子が配置（
    Ｒ）を有する特許請求の範囲第１〜１２項のいずれか一
    つの項に記載の化合物。 １４、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式において、 Ｙは水素原子またはメチル基を示し； Ｒは、Ｙが水素原子を示す場合には、 （６−メトキシ−２−ナフチル）−メチル １−（４−イソブチルフェニル）−エチル、１−（６−
    メトキシ−２−ナフチル）−エチル、５−（２，４−ジ
    フルオロフェニル）−２−ヒドロキシフェニル、 ２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フ
    ェニル、 （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチル
    スルフィニルベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イ
    ル−メチル、 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
    チル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチル、１−（３
    −ベンゾイル−フェニル）−エチル、２−（２，６−ジ
    クロロフェニルアミノ）−ベンジル、または １−〔４−（２−フェニル−カルボニル）−フェニル〕
    −エチル基を示し、 Ｒは、Ｙがメチル基を示す場合には、 ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基を示し
    ；Ｒ＿１は水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、アミ
    ノ基、アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するモノ−
    あるいはジアルキルアミノ基、または次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛上式において、 Ｒ＿２は水素原子を示し； Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、または
    ＳＨ、ＳＣＨ＿３、フェニル、あるいは１−もしくは２
    −水酸基で置換されたフェニルで置換されたＣ＿１〜Ｃ
    ＿４アルキル基を示し、 ｎは０、１または２の整数を示し； Ｒ＿２およびＲ＿３はｎが０を示す場合には、一緒に−
    （ＣＨ＿２）＿３−基または−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２
    −基を示し； Ｒ＿４は水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基または次
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式において、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびｎは上述のもの
    と同一のものを示す）で表わされるアミノ酸基を示す）
    で表わされるアミノ酸基を示す〕で表わされるチアゾリ
    ジン−４−カルボン酸誘導体およびその製薬上許容きで
    る酸または塩基との塩を有効成分とし、固体および液体
    の賦形剤を含有する薬剤。 １５、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式において、 Ｙは水素原子またはメチル基を示し； Ｒは、Ｙが水素原子を示す場合には、 （６−メトキシ−２−ナフチル）−メチル １−（４−イソブチルフェニル）−エチル、１−（６−
    メトキシ−２−ナフチル）−エチル、５−（２，４−ジ
    フルオロフェニル）−２−ヒドロキシフェニル、 ２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フ
    ェニル、 （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチル
    スルフィニルベンジリデン）−１Ｈ−インデン−３−イ
    ル−メチル、 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
    チル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチル、１−（３
    −ベンゾイル−フェニル）−エチル、２−（２，６−ジ
    クロロフェニルアミノ）−ベンジル、または １−〔４−（２−フェニル−カルボニル）−フェニル〕
    −エチル基を示し、 Ｒは、Ｙがメチル基を示す場合には、 ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基を示し
    ；Ｒ＿１は水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、アミ
    ノ基、アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するモノ−
    あるいはジアルキルアミノ基、または次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛上式において、 Ｒ＿２は水素原子を示し； Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、または
    ＳＨ、ＳＣＨ＿３、フェニル、あるいは１−もしくは２
    −水酸基で置換されたフェニルで置換されたＣ＿１〜Ｃ
    ＿４アルキル基を示し、 ｎは０、１または２の整数を示し： Ｒ＿２およびＲ＿３はｎが０を示す場合には、一緒に−
    （ＣＨ＿２）＿３−基または−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２
    −基を示し； Ｒ＿４は水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基または次
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式において、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびｎは上述のもの
    と同一のものを示す）で表わされるアミノ酸基を示す）
    で表わされるアミノ酸基を示す〕で表わされるチアゾリ
    ジン−４−カルボン酸誘導体およびその製薬上許容きで
    る酸または塩基との塩を製造するに当り、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上式において、ＲおよびＹは上述のものと同一のもの
    を示す）で表わされる化合物と、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中のＲ＿１は上述のものと同一のものを示す）で表
    わされる化合物とを反応させ、 Ｒ＿１が水酸基を示す場合には、所望に応じて、このよ
    うにして得た次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上式において、Ｒは上述のもと同一のものを示す）で
    表わされる化合物を、次式： Ｈ−Ｎ（Ｒ＿２）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＨ（Ｒ＿３）
    −ＣＯ−Ｒ＿４（Ｖ）（上式において、Ｒ＿２、Ｒ＿３
    およびＲ＿４は上述のものと同一のものを示す）で表わ
    される化合物と反応させ、 さらに、所望に応じて、製素上許容できる 酸または塩基を添加する ことを特徴とするチアゾリジン−４−カルボン酸誘導体
    の製造方法。 １６、式IIの化合物と式IIIの化合物とを極性溶媒中で
    塩基の存在下に反応させる特許請求の範囲第１５項記載
    の方法。 １７、反応を不活性雰囲気中で行う特許請求の範囲第１
    ６項記載の方法。 １８、塩基が酢酸カリウムである特許請求の範囲第１６
    項または第１７項記載の方法。 １９、極性溶媒が、水、アセトン、アルコール類、ピリ
    ジンまたはこれらの混合物である特許請求の範囲第１６
    〜１８項のいずれか一つの項に記載の方法。 ２０、式IVの化合物と式Ｖの化合物とを縮合剤の存在下
    に反応させる特許請求の範囲第１５〜１９項のいずれか
    一つの項に記載の方法。 ２１、縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミドまたは
    Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールである特許請求の
    範囲第２０項記載の方法。 ２２、Ｙが水素原子を示す場合には、Ｒは １−（４−イソブチルフェニル）−エチル、１−（６−
    トメキシ−２−ナフチル）−エチル、１−（３−ベンゾ
    イルフェニル）−エチル、５−（２，４−ジフルオロフ
    ェニル）−２−ヒドロキシフェニル、 ２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フ
    ェニルまたは １−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−
    メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチル基を示し
    ； Ｒ＿１は水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基または次
    式： Ｒ＿１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式において、 Ｒ＿２は水素原子を示し； Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を示
    し； ｎは０または１を示し； Ｒ＿４は水酸基またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基を示
    す）で表わされるアミノ酸基を示す特許請求の範囲第１
    ５〜２１項のいずれか一つの項に記載の方法。 ２３、式 I で表わされ、チアゾリジン環における４位
    の炭素原子が（Ｒ）配置を有する化合物を生成する特許
    請求の範囲第１５〜２２項のいずれか一つの項に記載の
    方法。
JP62175776A 1986-07-14 1987-07-14 チアゾリジン―４―カルボン酸化合物、その製造方法、この化合物を含有する解熱消炎鎮痛剤および虚血・リパーフュージョン症候群治療薬 Expired - Lifetime JP2603639B2 (ja)

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