JPS62201818A - シクロペンテノン類を活性成分とするウイルス性皮膚疾患治療のための外用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はシクロベンテノン類を活成分とする外用薬剤に
関する。更に詳ｍＫは、優れた抗ウィルス作用、抗菌作
用等を有するシクロベンテノン類を活性成分とし局所投
与に適した外用薬剤に関する。

〈従来の技術〉 プロスタグランジンは、血小板凝集抑制作用。

血圧降下作用等の特異な生物活性を有する化合智であり
、近年医療の領域において末梢循環治療薬として用いら
れている有用な天然物である。

ブースタグランジンのなかで、そのシクロペンタン環に
二重結合を有するものとしてプロスタグランジンＡ類が
知られており、かかるプロスタグランジンＡ類がＤＮＡ
合成を強く抑制することからプロスタグランジンＡＷＡ
の抗腫瘍剤としての可能性が報告されている〔バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ　、Ｒ
ｅｇ　、Ｃｏｍｍｕｎ　、）８７ｔ７９５．１９７９；
ブースタグランジンズ・アンド・リレイテツド・リビツ
ズ（ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓＲｅｌａｔ、Ｌｉｐ
ｉｄｇｌ＋２ｅ３６５〜８（１９８２）参照〕。

一方、プロスタグランジンのウィルスに対する作用の研
究も盛んであり、センダイウィルス（５ｅｎｄａｉ　Ｖ
ｉｒｕｓ　）の増殖をＰＧＡシリーズが抑制することが
報告されている〔サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）　２
　Ｇ　９　＠　ｌ　０３２−１０３４ページ。

１９８０年〕。さらに、ＰＧＥ、が脳心筋炎ウィルスの
増殖を抑制することが報告されている〔ブロシーデイン
ダス・オプ・ザ・ソサイエテイー・フォー・イクスペリ
メンタル・バイオロジイー・アンド・メデイスン（Ｐｒ
ｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈ＠５ｏｃｉｅｔｙｆｏ
ｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｌｊｉｏｌｏｇｙ　ａ
ｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｔ　１７０巻９２５−２８ペ
ージ、　１９８２年〕。

他方、プロスタグランジンＡ類の誘導体として、その７
位に二２１ＬＩＩｊ合を有する５−アルキリデン−クロ
ーロー４−置換−２，−シクロベンテノン類が知られて
おり、かかる化合物は優れた抗腫瘍活性を有するととも
に、抗ウィルス穿抗醒活性等も有する医薬品として極め
て有用な化合物である（欧州公開公報Ｎａ０１３１４４
１）。５−アルキリデン−２−へ〇−４−１１換−２−
シクロベンテノン類の投与方法としては、経口的にある
いは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内の非経口的投与が知
られている（欧州公開公報鬼０１３１４４１）。

しかしながらかかる投与による場合には、全身にその薬
理作用が及び局所的に薬理作用を限定せしめて投与する
ことが困難である。また皮下、筋肉内、静脈内投与の場
合には皮膚の苦痛などを伴うという欠点がある。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者らは、優れた抗ウィルス、抗り瘍。

抗菌作用を有する５−アルキリデン−４−置換−２−シ
クロベンテノン類の経口投与の場合に生ずる副作用を解
消し、また皮下、筋肉内等の投与による苦痛を解消した
簡便な投与形態を開発することを目的として鋭意研究し
たところ。

５−アルキリデン−２−ノ１−−４−置換−２−シクロ
ベンテノン類は経皮吸収が優れ、かつ好ましい薬理作用
を表わすこと、従って外用薬剤が５−アルキリデン−４
−置換−２−シクロベンテノン鵡の好ましい剤型である
ことを見出し本発明に到達した。

く問題点を解決するための手段〉 本発明は、下記式（Ｉ） で表わされる５−アルキリデン−４−置換−２−シクロ
ベンテノン類を活性成分とする外用薬剤である。

式（Ｉ）のＲａは、置換もしくは非置換の炭素数１〜１
２の脂肪族炭化水素基、または置換もしくは非置換のフ
ェニル基を表わし、　Ｒｈは置換もしくは非置換の炭素
数１〜１２の脂肪族炭化水素基を表わす。

Ｒａ　＋Ｒｂの炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基は直
鎖状９分岐状、環状であってもよく、二重結合、三重結
合を含んでいてもよい。好ましい脂肪族炭化水素基とし
ては１例えば直鎖状もしくは分岐状の炭素数ｌ〜１２の
フルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基、ある
いは炭素数３〜８のジクロフルキル基が挙げられる。

直鎖状もしくは分岐状の炭Ｘｍｌ〜１２のアルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル＋　ｊ８
０−プロピル、ｎ　　７’チル、式−ブチル＋　ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル、３．７−シメチルオクチル、ｎ−ノ
ニル＋ｎ−デシル。

ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどが挙げられる。

直鎖状もしくは分岐状の炭素数ｌ〜１２のアルケニル基
としては１例えばエデニル、ｌ−プｐペンー１−イル、
２−プａベン−１−イル。

１−ブテン−１−イル、１，３−ブタジェン−１−イル
、２−ブテン−１−イル、１−ペンテン−１−イル、２
−ペンテン−１−イル、ｌ−ヘキセン−１−イル、２−
ヘキセン−１−イル。

１．５−へキサジエン−１・−イル、２，５−へキサシ
ェアー１−イル、３−ヘキセン−１−イル。

１−ヘプテ７−１−イル、１−オクテン−１−イル、１
．７−オクタシエンー１−イル、３＋７−シメチルー６
−オクテンー１−イル、ｌ−ノネン−１−イル、１−デ
セン−１−イル、ｌ−ウンデセン−１−イル、１−ドデ
セン−１−イルなどが挙げられＺｏ 直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜１２のアルキニル基
としては、例えばエチニル、ｌ−プルビン−１−イル、
２−プロピン−１−イル。

ｌ−ブチン−１−イル、３−ブテン−１−イン−１−イ
ル、２−ブチ／−１−イル、１−ペンチン−１−イル、
２−ペンチン−１−イル、１−ヘキシン−１−イル、２
−ヘキシン−１−イル、５−ヘキセン−１−イン−１−
イル、３−ヘキシ７−１−イル、ｌ−ヘプチン−１−イ
ル。

１−オクチン−１−イル、７−オクテン−１−イン−１
−イル、１−ノニン−１−イル、１−デシン−１−イル
、！−ウンデシンー１−イル。

１−ドブシン−１−イルなどが挙げられる。

炭素数３〜８のシクロアルキル晶としては、９’Ａ　エ
ｅ？シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロオクチル、シクロヘキセニルなどが挙げられる
。

Ｒａ　＋　Ｒｂの炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基。

またはＲａのフェニル基は置換基を有していてもよく、
置換基としては以下の基が挙げられる。

例えば−〇〇〇Ｒ’　（Ｒ”は水素原子、炭素数１〜１
０のアルキル基、または−当量のカチオンを表わす）　
；　−ＯＲ”　（Ｒ”は水嵩原子；ハロゲン原子で置換
されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１
〜７０カルボアシル基；ハロゲン原子。

ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のフ
ルキル基、もしくは炭素数１〜４のフルフキシ基で置換
されていてもよいフェニル基を表わす）；ハロゲン原子
、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜７の
カルボアシル晶で置換されていてもよい炭素数１〜４σ
ノアルフキシ基で置換されていてもよいフェニル基：炭
素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数
３〜８のシクロアルキル基；　−ＣＯＮＲ’Ｅ″（Ｒ’
、Ｒ”はそれぞれ水素原子、または炭素ａ１〜６のフル
キル基を表わす）　；−ＣＯＣルｏＨ；またはオキソ基
などが挙げられろ。

−ｃｏｏｕｔにおけるｌ（ｔの炭素数１〜１０のアルキ
ル基としてはＩ！ＩＩ述したと−」様のアルキル基が挙
げられ、−当量のカナオンとしては、ＭえばＮＬ＋Ｉテ
トラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、ジ
メチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ベンジ
ルアンモニウム、７エネチルアンモニウム、モルホリニ
ウムカチオン、モノエタノールアンモニウム、ピペラジ
ニウムカチオンなどのアンモニウムヵチオン：Ｎａ＋、
Ｌｉ＋、に＋　などのアルカリ金属カチオン；１／２Ｃ
ａｔ＋＋　１７２Ｍｇ”＋　１／２Ｚｎ”＋、１／３に
十などの２価もしくは３価の金属カチオンなどが挙げら
れる。

−〇Ｗとしては、水酸基：メトキシ、エトギシ！ｎ−プ
ロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチ
ルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどの炭素数１〜６のフ
ルコキシ基：アセトキシ、プツピオニルオキシ、ｎ−ブ
チリルオキシ。

インブチリルオキシ、ｎ−バレリルオキシ、インバレリ
ルオキシ、カブ−イルオキシ、エナンチルオキシ、ベン
ゾイルオキシなどの炭素数１〜７０カルボ７シルオキン
基；フェノキシ基などが挙げられる。−ＯＲ”が炭素数
１〜６のアルコキシ基はりｐロメトキシ、ジクロロメト
キシ。

トリフルオロメトキシの如（／％ｑゲン原子で置換され
ていてもよい。

一〇Ｗがフェノキシ基のとき、塩素原子、フン素原子、
臭素原子などのハロゲン原子；メチル。

トリフルオｐメチル！エチルｔプロピルジプチルなどの
ハロゲン原子で置換されていてもよい炭Ｘ数１〜４のア
ルキル基；メトキシ、ニドキシ、プロポキシ、ブトキシ
などの炭素数１〜４のアルコキシ基等でｔＩｔ換されて
いてもよい。

ｌａ＋ｌζｂの炭素数１−１２の脂肪族炭化水素基、ま
たハＲａのフェニル基の置換基がフェニル基であるとき
該フェニル基は、塩素原子、臭素原子。

フッＸ原子などのハロゲン原子：メチル、エチル、プル
ピル、ブチルなどの炭素数工〜４のアルキル基；メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ。

１−メトキシカルボニルエトキシなどの炭素数１〜７０
カルボ７シル基で置換され曵いてもよい炭素数１〜４の
アルコキシ基等で置換されていてもよい。

ＲａｔＲｂの炭素数ｌ〜１２の脂肪族炭化水素基。

またはＲａのフェニル基の置換基が炭素数３〜８のジク
ロフルキル基であるとき、該シクロアルキル基は炭素数
１〜４のアルキル基で置換されていてもよ（、かかるシ
クロアルキル基としては例えばシクロペンチル、シクロ
ヘキシル、３−メチルシクロペンチル、４−メチルシク
ロヘキシル、３，３−ジメチルシクロペンチル、３−メ
チルシクロペンチルなどが挙げられる。

Ｒａ　、Ｒｈの炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素基。

またはＲａのフェニル基の置換基が−ＣＯＮＲ’Ｒ’で
あるときかかる置換基としては、例えばアミンカルボニ
ル、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ／カルボニル。

Ｎ、Ｎ−ジエチル７ミノカルボニル、Ｎ−メチル７ミノ
カルボニルなどが挙げられる。

式（１＋のＸは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子など
のハロゲン原子又は水素原子を表わす。

式（１１の５−アルキリデン−４−＠換−２−シクロベ
ンテノン類のなかでも、下記式ｆｌ＋−１同じである。

で表わされる５−フルキリデン−４−置換−２−シクρ
ベンテノン類が好ましい。

式（１）−１０Ｗは水素原子、または置換もしくは非置
換の炭素数１−１０の脂肪族炭化水素基を表わす。かか
る炭素数１〜１０の脂肪族炭化水：Ａ基は、直鎖状９分
岐状、もしくは環状であってもよ（、二重結合を含んで
いてもよい。炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基として
は、直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、またはアルケ
ニル基、あるいは炭素数３〜８のシクロアルキル基が好
ましい。

炭素数１−１０のアルキル基としては１例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピルｗｉｓｏ−プｐビル＋ｎ−グチル
、５ａｃ−ブチル＋　ｔａｒｔ−ブチル９ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル。

ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられ
る。

炭素数１〜１０のアルケニル基としては例えばエチニル
ｇ１−プｐペンー１−イル、２−プロペンー１−イル、
３−ブテン−１−イル、１−ブチン−１−イル、４−ペ
ンテン−１−イル。

５−ムギセン−１−イル、６−ペンテン−１−イル、７
−オクテン−１−イル、８−ノネン−１−イル、９−デ
セン−１−イルなどが挙げられ、なかでも１−プジベン
ー１−イル、２−７’ロペンー１−イル、３−ブテン−
１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１
−イルが好ましい。

炭素数３〜８のシクロアルキル基としては。

前述したと同様のものが挙げられる。

Ｒ１が炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基であるときの
置換基としては、前述した式（１）のＲａ＋Ｒｂｆ）ｌ
ｉｋ換基と同様のものが挙げられる。

式（１）−１の表示φは単結合、二重結合、または三重
結合を表わす。

式＋１１−１で表わされる５−アルキリデン−４−置換
−２−シクロベンテノン類のなかでも、下記式（１１−
２で表わされろプロスタグランジンＡｆｆｉの化合物、
または下記式１１１−３で表わされるプロスタグランジ
ンＤ型の化合物が好ましい。

式（１）−２のＲゝは水素原子、またはメチル基を表わ
す。式（１）−２，（１）−３０には、水素原子、また
は置換もしくは非置換の炭素数１〜９の脂肪族炭化水素
基を表わす。かかる炭素数１〜９の脂肪族炭化水素基と
しては例えば、メチル。

エチル、ｎ−プロピル＋　１ａｏ−プｐピル＋ｎ−ブチ
ル、５ｅｅ−ズチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、２−メチル−１−ヘキシル。

２−メチル−２−ヘキシル、ｎ−ヘフチル、ｎ−オクチ
ルなどの直鎖状もしくは分岐状のアルキル基；前述した
如き炭素数３〜８のジクロフルキル基などが挙げられる
。炭素数１〜９の脂肪族炭化水素基の置換基としては、
ハロゲン原子；　−０１ｃ’　；ハロゲン原子、ＩＲ，
素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜７０カル
ボアシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアル
コキシ基で置換されていてもよいフェニル基；炭素数１
〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜８
のシクロアルキル基が挙げられる。これら置換基の具体
例は前述したＲａ　＋　Ｒｂのｒｌを模基と同様である
。

式ｆｉｌ　−２のＲ３は水素原子、水酸基、または保護
された水＃＆を表わす。保護された水酸基の保護晶とし
ては）！ｊ（Ｃ，〜、炭化水素）シリル基。

水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基が
ある。トリＣＣ＋−ｓ炭化水素）シリル基としては例え
ばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリルなどのトリ（Ｃ１−４アルキル）シリル基
；ｔ−７’チルジフエニルシリルなどのジフェニルＣＣ
，、、アルキル）シリル；トリベンジルシリル等が挙げ
られる。

水′ｅ１１基のＭｔ素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては１例えばメトキシメチル、１−エトキシ
エチル、２−メトキシ−２−プロピル。

２−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ
）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロピ
ラニル、２−テトラヒドロフラニル、６１６−シメチル
ー３−オキサ−２−オキンービシクロＣ３，１，０）−
へキス−４−イルなどが挙げられ、なかでも２−テトラ
ヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、１−エト
キシエチル、２−メトキシ−２−プロピル。

（２−メトキシエトキシ）メチル、６．６−シメチルー
３−オキサ−２−オキンービシクロ（３，１，０）へキ
ス−４−イルが好ましい。

式ｆｉ＋−２、ｆｉ＋−３の表示＼は単結合または二重
結合を表わす。式（１１−２，（１）−３の表示♂は単
結合、二１結合、または三２１結合を表わす。

式ｉｌ＋　−２、＋ＩＩ　−３のＸの定義は式ｉｌｌ　
Ｋ同じである。

次に本発明の５−アルキリデン−４−１ｆｌｌｅ換−２
−シクロベンテノン類の具体例を挙げる。

（１）式（１１−２の化合物 （１００）　　２−クロｏ　−４−ブチル−５−（６−
カルボキシへキシリデン）−２−シクロベンテノン （１０２）　　２−クロロ−４−才クチル−５−（６−
カルボキシへキシリデン）−２−シクロベンテノン （１０４）　　２−クーロ−４−（１−オクテニル）−
５−（６−カルボキシへキシリデン）−２−シクロベン
テノン （１０６）　　２−クロａ−４（３−ヒトジキシ−１−
オクテニル）−５−（６−カルホキシリテン）−２−シ
クロベンテノン （１０８）　　２−プロモ−４−（３−ヒドロキシ−３
−シｙｏヘキシルー１−プロペニル）−５−（６−カル
ボキシへキシリデン）−２−シクロベンテノン （１１０）　　２−クーロ−４−（３−ヒドロキシ−３
−シクロペンチル−１−プロペニル）−５−（６−カル
ボキシへキシリデン）−２−シクロベンテノン （１１２）　　２−プロモー４−（２−プロペニル）−
５−（６−カルボキシへキシリデン）−２−シクロベン
テノン （１１４）　　２−りａａ−４（３−ヒトルキシー５−
メチル−１−ノネニル）−５−（６−カルボキシへキシ
リデン）−２−シクロベンテノン （１１６）　　２−ｐａａ−４−（３−ヒドロキシ−３
−フェニル−１−プロペニル）−５−（６−カルボキシ
へキシリデン）−２−シクロベンテノン （１１８）　　２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−３
−フェニル−１−プロペニル）−５−（６−カルボキシ
へキシリデン）−２−シクロベンテノン （１２０）　　２−プロモー４−（３−ヒドロキシ−３
−メチル−１−プロペニル）−５−（６−カルボキシへ
キシリデン）−２−シクロベンテノン （１２２）　　２−プロモー４−（３−ヒドロキシ−５
，５−ジメチル−１−オクテニル）−５−（６−カルボ
キシヘキシリデン）−２−シクロベンテノン （１２４）　　２−フルオ＋＝−４−（３−ヒドロキシ
−４−フェノキシ−１−ブテニル）−５−（６−カルボ
キシへキシリデン）−２−シクロベンテノン （１２６）　　２−クロロ−４−ブチル−５−（６−カ
ルポキシー２−へキシリデン）−２−シクロベンテノン （１２８）　　２−プロモー４−ブチル−５−（６−カ
ルボキシ−２−へキシリデン）−２−シクロベンテノン （１３Ｇ）　　２−クロロ−４−ブチル−５−（６−カ
ルボキシ−５−へキシリデン）−２−シクロベンテノン （１３２）　　２−りａ　ａ　−４−オクテニル−５−
（６−カルボキシ−２−へキシリデン）−２−シクロベ
ンテノン （１３４）　　２−りρａ　−４−才クテニル−５−（
６−カルポキシー２−へキシリデン）−２−シクロベン
テノン （１３６）　　２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−１
−オクテニル）−５−（６−カルボキシ−２−へキシニ
リデン）−２−シクロベンテノン （１３ｇ）　　２−プロモー４−（３−ヒドロキシ−３
−シクロペンチル−１−プロペニル）−５−（６−カル
ボキシ−２−へキセニリデン）−２−シクロベンテノン （１４０）　　２−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−３
−シクロヘキシル−１−プロペニル）−５−（６−カル
ボキシ−２−へキシニリデン）−２−シクロベンテノン （１４２）　　２−フルオロ−４−ブチル−５−（２−
メチルプロピリデン）−２−シクロベンテノン （１４４）　　、２−クロロ−４−ズチルー５−　（２
，２−ジメチルプルビリデン）−２−シクロベンテノン （１４６）　　２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−１
−：ｔり−ｙニル）−５−ブチリデン−２−シクロベン
テノン （１４８）　　２−クロａ　−４−ブチル−５−（３−
フェニル−２−プロピリデン）−２−シクロベンテノン （１５０）　　２−プロモー４−オクチル−５−（２−
メチルプロピリデン）−２−シクロベンゾノン （１５２）　　２−りｉｃｌ＋−４−（１−オクテニル
）−５−（６−カルボキシ−２−へキセニリデン）−２
−シクロベンゾノン （１５４）　　２−フルオー−４−ブチル−５−へブチ
リテン−２−シクロベンゾノン （１５６）　　２−りクロロ４−才クチル−５−へブチ
リデン−２−シクロベンテノン （１５８）　　２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−１
−オクテニル）−５−へブチリデン−２−シクロベンゾ
ノン （１６０）　　２−ブロモー４−ブチル−５−（７−ヒ
ドロキシへブチリデン）−２−シクロベンゾノン （１６２）　　２−りσロー４−オクチルー５−（７−
ヒドロキシへブチリデン）−２−シクロベンゾノン （１６４）　　２−りｌ−０−４−（３−ヒドロキシ−
１−オクテニル）−５−（７−ヒドロキシへブチリデン
）−２−シクロベンテノン （１６６）　　２−ブロモー４−（１−オクテニル）−
５−（７−ヒドａキシへブチリデン）−２−シクロベン
テノン （１６８）　　２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−４
−ｍ−フルオロフェノキシ）−５−（６−カルボキシヘ
キシリデン）−２−シクロベンテノン （１７０）　　２−フロモー４−（３−ヒドロキシ−４
−ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−５−（６−カル
ボキシへキシリデン）−２−シクロベンテノン （１７２）　　２−フルオ０−４−（１−オクチル）−
５−（６−カルボキシへキシリデン）−２−シクロベン
ゾノン （１７４）　　２−クロロ−４−（６−りａ　ａ　−３
，７−シメチルオクチル’）−５−（６−メドキシカル
ポキシへキシリデン）−２−シクロベンテノン （１７６）　　２−クロｌ’−４−（３，７−シメチル
ー６−オクテンー１−イル）−５−（６−カルボキシヘ
キシリデン）−２−シクロペンテ／（１７８）　　２−
クロロ−４−（３−ヒトルキシー１−オクテニル）　−
５−Ｃｍ　−（メトキシカルボニルエトキシ）フェニル
メチリデンクー２−シクロベンテノン （１８０）　　２−りクロロ４−（１−オクテニル）（
２０４）　　２−クロａ　−４−（６−カルボキシ−２
，５−へキサジェニル）−５−（３−（３−フロビルシ
クロペンチル）−２−プｐペニリデン〕−２−シクロベ
ンテノン （２０６）　　２−りＩ：Ｉｔｙ　−４−（６−カルボ
キシヘキシル）−５−（２−オクテニリテン）−２−シ
クロベンテノン （２０８）　　２−クロロ−４−（６−カルボキシヘキ
シル）−５−（３−フェノキシ−２−プロピリデン）−
２−シクロベンテノン （２１０）　　２−クロｇ−４−（６−カルボキシヘキ
シル）　−５−（３−（ｐ　　）リフルオロメチルフェ
ノキシ）−２−プロベニリフ：／）−２−シクロペンテ
／ン 本発明の５−アルキリデン−４−置換−２−シクロベン
テノン類は、欧州公開公報Ｎａ０１３１４４１に記載さ
れた如き方法によって製造し得る。

５−アルキリデン−４−置換−２−シクロベンテノン類
を経皮投与する場合、好ましい薬理作用を示す。５−ア
ルキリデン−４−置換−２−シクロベンテノン類を経皮
投与するとき、経口投与、注射投与と同等あるいはそれ
以上の抗ウィルス、抗１１１＆）、抗菌作用を発机し、
その持続時間が長いという利点を有する。また局所的に
その薬理作用を限定せしめて投与することが可能である
ため、５−アルキリデン−４−置換−２−シクロベンテ
ノン類の経皮投与は特に、皮膚におけるウィルス疾患、
例えばヘルペス症。

イボ、手足口病などや皮膚ガン、例えばメラノーマなど
や皮膚の感染症、例えばカンジダ症！ブドウ球菌感染症
などに有効である。

５−フルキリテン−４−置換−２−シクロベンテノン類
を有効成分とする外用薬剤の剤形としては、軟膏、クリ
ーム、ｏ−ジョン、液剤等が挙げられる。

軟膏の基剤としては１例えばヒマシ油、オリーブ油、ゴ
マ油、サフラワー油などの脂肪油；ラノリン；白色、黄
色もしくは親水ワセリン；ロウ；オレイルアルコール、
インステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘ
キシルデカノールなどの高級アルコール類；グリセリン
。

ジグリセリン、エチレングリコール、プロピレンクリコ
ール、ンルビトール、１９３−／／タンジオールなどの
グリフール類などが挙げられる。

また７−チ７プロスタグランジンＥ、類の可溶剤として
エタノールｔジメチルスルホキシド、ポリエチレングリ
コールなどを用いてもよい。また必ｌ！に応じて、パラ
オキシ安息香酸エステル。

安息香酸ナトリウム、サリチル険１ンルビン＃！！ホウ
酸などの保存剤：ブチルヒドロキシアニンール書ジブチ
ルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などを用いても
よい。

５−フルキリデフ−４−置換−２−シクρベンテノン類
の経皮吸収促進を図るため、ジイソプロピルアジペート
、ジエチルセバケート、エチルカプロエート、エチルラ
ウレートなどの吸収促進剤を加えてもよい。また、５−
フルキリテア　−４４−１ｉ換−２−シクロベンテノン
類の安定化を図るため、５−アルキリデン−４−置換−
２−シクロベンテノン類をα−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリンＩｒ−シクロデキストリンなどの
シクロデキストリン；α−メチル化シクロデキストリン
當β−メチル化シクーデキストリンなどのメチル化シク
ロデキストリ／などの包接化合物として用いることもで
きる。

軟膏は通常の方法によって製造することができる。

クリーム剤としては水中油製クリーム剤のクリーム剤が
５−アルキリデン−４−置換−２−シクロベンテノン類
の安定化を図るうえで好ましい。またその基剤としては
、前述した如き、脂肪油、？ｊ４級アルコール類、グリ
コール類などが用いられ、またジエチレングリコール、
ブｐビンングリコール、ソルビタモノ脂肪酸エステル９
ポリソルベート８０．ラウリル（ｊＩｍナトリタムなど
の乳化剤が用いられる。更に必要に応じて前述した如き
保存剤、酸化防止剤などを添加してもよい。また軟鴬剤
の場合と同様に、５−アルキリデン−４−置換−２−シ
クロベンテノン類をシクロデキストリンフメチル化シク
ロデキストリンの包接化合物として用いることもできる
。クリーム剤は通常の方法によって製造することができ
る。

ローション剤としては、懸濁ｆｆｉ、乳剤屋、溶液製−
−ション剤が挙げられる。懸濁思ローション剤は、アル
ギン酸ナトリウム、トラガントラカルボキシメチルセル
ロースナトリウムなどの懸濁化剤を用い、必要に応じて
酸化防止剤、保存剤などを加えて得られる。

乳剤量ローション剤は、ソルビタンモノ脂肪酸エステル
、ポリンルペー）８０　、ラウリル硫酸ナトリウムなど
の乳化剤を用い、通常の方法で得られる。

溶液型ｐ−ジョン剤は、アルコール！＆Ｓ！ローション
剤が好ましくエタノールなどのアルコールを用いて通常
の方法で得られる。

液剤としては、５−アルキリデン−４−置換−２−シク
ロベンテノン類をエタノールなどのアルコール溶液に浴
解し、必ｆｉＫ応じて酸化防止剤、保存剤などを添加し
たものが挙げられる。

これらの剤形以外でも、パスタ剤、バッグ剤。

エアゾール剤等の剤形が挙げられる。かかる製剤は通常
の方法によって製造することができる。

５−フルキリテン−４−ｆｉｔ換−２−シクロベンテノ
ン類の投与量は、化合物の種類、病態等によって異なる
が通常約１＃〜約ｘｏｌ／ｋｌ一体重の量で投与される
。従って経皮投与用薬剤に含有せしめる５−アルキリデ
ン−４−置換−２−シクロペンテ／ン類の量は、かかる
投与量によって決定される。

〈発明の効果〉 本発明の５−アルキリデン−４−ｉｌｌ換−２−シクロ
ベンテノン類を有効成分とする外用薬剤は前述した如く
皮膚に局所的に薬物を投与するため、その作用部位が限
定され、特定の部位にのみ抗ウィルス作用、抗ｋｍ作用
、抗菌作用等の条理作用を発現せしめることが可能であ
る。

また、経皮投与した場合、条理作用の持続時間が長く、
強力な条理作用を発現するという利点もある。

〈実　施　例〉 以下、本発明を実施例により支にｌＰｍに説明する。

実施例１ アジピン酸ジインプｐビル１８Ｈ９に２−りｐロー４−
（３，７−ジメチル−６−オクテニル）−５−（６−カ
ルボメトキシへキシリデン）−２−シクロベンテノン１
０Ｍ９を浴解し、そこへ白色ワセリン７２１９を加えて
よ（練合して均一な軟膏とした。

かかる軟１１削中における薬物の安定性を論べたところ
４０日経過後におい【も薬物は分解されなかった。

実施例２ ２−りｐロー４−（３，７−ジメチル−６−オクテニル
）−５−（６−カルボメトキシへキシリデン）−２−シ
クロベンテノン２１１９を取り、これを親水状″ｌ（白
色ワセリン、ステアリルアルコール、プロピレングリコ
ール、ラウリル硫酸ナトリウム、バラオキシ安息香酸エ
チル、）（ラオキシ安息香酸ブービル）１００■とよ（
練合して均一な軟膏とした。

実施例３ ２−りｑ　ｐ−４−（３＋７−シメチル−６−オクテニ
ル）−５−（６−カルボメトキシへキシリデン）−２−
シクロベンテノン１１１ｖを取り、これをコールドクリ
ーム（ミツｐつＩ流動）くラフイン、精製水、ホウ砂）
５０ダに加えて、練合し均一なりリーム剤を得た。

実施例４ Ｂａｌｂ／ｃ　♀６週令マウス右側背腹部の毛をバリカ
ンで刈り、脱毛クリームをぬってｌＯ分後脱毛クリーム
を水洗除去し、翌日その中心部にＨＳ　Ｖ　−Ｉ　Ｈａ
ｙａｇｈｉｄａ株１０”　ｐ　ｆ　ｕを皮内接穫シタ。

３日後接種部位局所に病変が現われた所に実施例１で作
った１０％２−りｐロー４−（Ｌ７−ジメチル−６−オ
クテニル）−５−オクテニル）−５−（６−カルボメト
キシへキシリデン）−２−シクロベンテノン軟１に′を
０．１〜ＩＭ９病変を完全におおう量を１２時間毎にぬ
った。病変の程度を局所病変２度１点在病変６度、ＦＪ
状病変８度９重度帯状病変１０度で示すと以下の様な結
果を得た。対照薬として基剤のみとアシクロビルの１０
先軟膏を作製し、同じ投与方法・回数で行った。

結果はｍ１表、第２表に示した通りである。

鵠　　　　１　　　　表 治　　艙　　日　　数

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒａは置換もしくは非置換の炭素数１〜１２の
   脂肪族炭化水素基、または置換も しくは非置換のフエニル基を表わし、Ｒｂは置換もしく
   は非置換の炭素数１〜１２の脂 肪族炭化水素基を表わし、Ｘはハロゲン原 子又は水素原子を表わす。〕 で表わされる５−アルキリデン−４−置換−２−シクロ
   ペンテノン類を活性成分とする外用薬剤。 ２、５−アルキリデン−４−置換−２−シクロペンテノ
   ン類が下記式（ I ）−２ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）−２ 〔式中、Ｒ＾２は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル
   基、または一当量のカチオンを表わ し、Ｒ＾６は水素原子、またはメチル基を表わし、Ｒ＾
   ７は水素原子、または置換もしくは非置換の炭素数１〜
   ９の脂肪族炭化水素基を 表わし、Ｒ＾５は水素原子、水酸基、または保護された
   水酸基を表わし、表示■は単結合、または二重結合を表
   わし、表示■は単結合、二重結合、または三重結合を表
   わす。〕 で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
   外用薬剤。 ３、剤形が軟膏、クリーム、ローシヨンまたは液剤であ
   る特許請求の範囲第１項又は２項記載の外用薬剤。