JPS6324996B2

JPS6324996B2 -

Info

Publication number: JPS6324996B2
Application number: JP54107307A
Authority: JP
Inventors: Ausuteru Fuorukuharuto; Haidaa Yoahimu; Eberurain Uorufugangu; Deiederen Uirii; Haaruman Barutaa
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1978-08-25
Filing date: 1979-08-24
Publication date: 1988-05-23
Also published as: ZA794472B; DE2837161A1; JPS5533479A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の目的は式で示される新規な５−または６−位がピリダジノ
ン環で置換されたベンスイミダゾール、その無機
または有機酸による生理学上許容されうる酸付加
塩、それらの製造方法およびこれらの化合物を含
有する医薬組成物にある。上記式の化合物およびその生理学上許容され
うる酸付加塩は有用な薬理学的性質を有する。こ
れらの化合物は抗ビールス活性、インターフエロ
ン産生活性および潰瘍抑制活性に加えて、特に心
臓血管系に対する活性、すなわち強心活性、血圧
低下活性および（または）血栓防止活性を示す。上記一般式において、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表わすか、ま
たはＡおよびＢは一緒に炭素−炭素結合を表わ
し、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素
原子１ないし11個を有するアルキル基、炭素原子
３ないし７個を有するシクロアルキル基、場合に
より炭素原子１ないし６個を有するアルキル基で
置換されていてもよいヒドロキシまたはメルカプ
ト基、アルキル部分に炭素原子１ないし３個を有
するフエニルアルキル基、またはハロゲン原子、
炭素原子１ないし４個を有するアルキル基、炭素
原子１ないし６個を有するアルキルスルフイニル
基および（または）場合により炭素原子１ないし
６個を有するアルキル基で置換されていてもよい
ヒドロキシまたはメルカプト基でモノ−、ジ−ま
たはトリ−置換されていてもよいフエニル基（こ
の場合にフエニル核の置換基は同一であつても、
または異なつていてもよい）を表わし、 R₂は水素原子、炭素原子１ないし６個を有す
るアルキル基、炭素原子３ないし６個を有するシ
クロアルキル基またはアルキル部分に炭素原子１
ないし３個を有するフエニルアルキル基を表わ
し、そして R₃は炭素原子１ないし６個を有するアルキル
基を表わす。前記の基R₁，R₂およびR₃の定義の中で、 R₁は特に、水素原子、トリフルオロメチル、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、
ｎ−ペンチル、２−ペンチル、第３ペンチル、イ
ソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ウンデシル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ヒドロキシ、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、メルカプト、メチルメルカプト、エチルメル
カプト、プロピルメルカプト、イソプロピルメル
カプト、ヘキシルメルカプト、ベンジル、１−フ
エニルエチル、２−フエニルエチル、１−フエニ
ルプロピル、２−フエニルプロピル、１−フエニ
ル−２−プロピル、３−フエニルプロピル、フエ
ニル、フルオロフエニル、ジフルオロフエニル、
クロルフエニル、ジクロルフエニル、ブロモフエ
ニル、ジブロモフエニル、メチルフエニル、ジメ
チルフエニル、第３ブチルフエニル、ヒドロキシ
フエニル、ジヒドロキシフエニル、メトキシフエ
ニル、ジメトキシフエニル、トリメトキシフエニ
ル、ｎ−ヘキソキシフエニル、メルカプトフエニ
ル、ジメルカプトフエニル、メチルメルカプトフ
エニル、ジメチルメルカプトフエニル、メチルス
ルフイニルフエニル、ジメチルスルフイニルフエ
ニル、フルオロヒドロキシフエニル、フルオロメ
トキシフエニル、フルオロメルカプトフエニル、
フルオロメチルメルカプトフエニル、クロルヒド
ロキシフエニル、クロルメトキシフエニル、クロ
ルメルカプトフエニル、クロルメチルメルカプト
フエニル、ブロモヒドロキシフエニル、ブロモメ
トキシフエニル、ブロモメルカプトフエニル、ブ
ロモメチルメルカプトフエニル、ヒドロキシメト
キシフエニル、ヒドロキシメルカプトフエニル、
ヒドロキシメチルメルカプトフエニル、メトキシ
メルカプトフエニル、メトキシメチルメルカプト
フエニルまたはメトキシメチルスルフイニルフエ
ニル基の意味を有し、 R₂は水素原子、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、ベンジル、１−フエニル
エチル、２−フエニルエチルまたは３−フエニル
プロピル基の意味を有し、そして R₃はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチルま
たは第３ブチル基の意味を有する。一般式の好適な化合物は、ＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わすか、ま
たは一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁が水素原子、メチル、イソプロピル、ｎ−
ペンチル、２−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ウ
ンデシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、ヒドロキシ、エトキシ、メルカプ
ト、メチルメルカプト、イソプロピルメルカプ
ト、ヘキシルメルカプト、トリフルオロメチル、
１−フエニルエチル、１−フエニル−２−プロピ
ル、フエニル、２−フルオロフエニル、４−クロ
ルフエニル、４−ヒドロキシフエニル、２−メト
キシフエニル、３−メトキシフエニル、４−メト
キシフエニル、２，４−ジメトキシフエニル、
３，４−ジメトキシフエニル、４−ｎ−ヘキシル
オキシフエニル、３，４，５−トリメトキシフエ
ニル、２−メトキシ−４−メチルメルカプトフエ
ニル、４−メチルフエニル、４−第３ブチルフエ
ニル、２−メトキシ−４−メチルスルフイニルフ
エニルまたは２−ブロモ−５−メトキシフエニル
基を表わし、 R₂が水素原子、メチル、３−メチルブチル、
シクロプロピル、シクロヘキシルまたはベンジル
基を表わし、そして R₃がメチル、エチルまたはｎ−ブチル基を表
わす、化合物並びにその無機または有機酸による
生理学上許容される酸付加塩である。しかしながら、式の特に好適な化合物は、ＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わすか、ま
たは一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁が水素原子、メチル、２−ペンチル、１−
フエニルエチル、エトキシ、メチルメルカプト、
４−メチルフエニル、２−フルオロフエニル、４
−メトキシフエニル、４−ヘキシルオキシフエニ
ルまたは２，４−ジメトキシフエニル基を表わ
し、 R₂が水素原子、メチルまたはベンジル基を表
わし、そして R₃がメチル基を表わす、化合物並びにその無機または有機酸による生理
学上許容される酸付加塩である。さらにまた、本発明の新規なベンズイミダゾー
ルはＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わす場合
に、そのピリダジン環の５−位にあるその光学活
性炭素原子に基づいて、そのラセミ体またはその
光学活性対掌体の形で存在しうる。本発明に従い、新規なベンズイミダゾール並び
にＡおよびＢがそれぞれ水素原子である場合にそ
のラセミ体および光学活性対掌体は次の方法に従
い製造できる：ａ一般式〔式中Ａ、Ｂ、R₂およびR₃は上記定義のとお
りであり、基ＸまたはＹの１つは水素原子を表わし、そし
て基ＸまたはＹのもう１方または基ＸおよびＹの
両方はそれぞれ式（式中Z₁およびZ₂は同一または異なつていても
よく、場合により置換されているアミノ基、場合
により低級アルキル基で置換されているヒドロキ
シまたはメルカプト基を表わすか、もしくはZ₁と
Z₂とは一緒に酸素または硫黄原子、または場合に
より炭素原子１ないし３個を有するアルキル基で
置換されていてもよいイミノ基、それぞれ炭素原
子２または３個を有するアルキレンジオキシまた
はアルキレンジチオ基を表わし、そしてR₄はR₁
について前記した意味を表わすか、または炭素原
子１ないし３個を有するアルキル基で場合により
置換されていてもよいアミノ基を表わす）の基ま
たはR₄がメルカプト基である場合にそのアルカ
リ金属塩を表わす〕で示され、場合により反応混
合物中で生成される化合物を環化させる。この環化はエタノール、イソプロパノール、氷
酢酸クロルベンゼン、トルエン、キシレン、グリ
コール、グリコモノメチルエーテル、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムア
ミド、またはテトラリンのごとき溶媒中、または
一般式の化合物の製造に使用されたアシル化
剤、たとえばR₁CN、（R₁CO）₂O、R₁COOH、
R₁CSOHまたはR₁CSSHおよびそのエステル、
オルトエステル、アミド、ハロゲン化物またはメ
トヨーダイドの過剰量中で、０ないし250℃の温
度において、場合により塩化ホスホロキシ、塩化
チオニル、塩化スルフリル、硫酸、塩酸、リン
酸、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、氷酢
酸、無水酢酸のごとき縮合剤の存在下に、または
場合によりまたカリウムエチレートまたはカリウ
ム−第３ブチレートのような塩基の存在下に実施
することが適当である。しかしながら、この環化
はまた溶媒を使用せずに、および（または）縮合
剤を使用せずに実施することもできる。この反応は相当する６−（アシルアミノ−ニト
ロ−フエニル）ピリダジン−３−オンを還元す
る、たとえばラネ−ニツケル、白金またはパラジ
ウム／木炭のごとき水素添加触媒の存在下に水素
を用いる還元により、または鉄、錫または亜鉛の
ごとき金属を用いる還元により、または鉄（）
−硫酸塩、塩化（）亜鉛または塩化（）クロ
ムのごとき金属塩を用いる還元により、またはラ
ネ−ニツケルの存在下にヒドラジンを用いる還元
により、一般式の相当する化合物に変換するや
り方で実施することが特に有利である。かくして得られた一般式の化合物は、同じ反
応混合物中で、必要ならば塩酸、硫酸、リン酸、
酢酸または式R₁COOHのカルボン酸の存在下に、
または塩化ホスホロキシのような縮合剤の存在下
に、またはカリウム−エチレートのごとき塩基の
存在下に、場合によりエタノール、イソプロパノ
ール、グリコール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはクロルベンゼンのような
溶媒中で、０ないし250℃の温度において環化さ
せうる。 R₁がメルカプト基を表わす一般式の化合物
を製造するには、この反応は、一般式の化合物
を相当する７，８−ジアミノ化合物のアルカリア
ルコレートの存在下、たとえばカリウムエチレー
トの存在下にエタノールのようなアルコール性溶
媒中における二硫化炭素との反応により生成させ
る方法で実施するのが適当である。後続の環化は
反応混合物の単純な加熱により、好ましくは反応
混合物をその沸とう温度に加熱することにより行
なう。ｂ一般式（式中Ａ、Ｂ、R₁，R₂およびR₃は前記定義の
とおりである）のカルボン酸またはそのエステ
ル、アミドまたはハロゲン化物をヒドラジンと反
応させる。この反応はエタノール、イソプロパノール、氷
酢酸、プロピオン酸のごとき溶媒中および（また
は）ヒドラジンまたはヒドラジンヒドレートの過
剰量中で、高められた温度、たとえば０ないし
150℃の温度で、場合により縮合剤として硫酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸のごとき酸の存在下
に行なうのが適当である。しかしながら、この反
応はまた溶媒を用いずに実施することもできる。方法ａ）またはｂ）に従い得られた、Ａおよび
Ｂがそれぞれ水素原子を表わす一般式の化合物
は次に所望により脱水素して、ＡおよびＢが一緒
に炭素−炭素結合を表わす一般式の化合物に変
換でき、および（または）得られたR₁がヒドロキシまたはメルカプト基、
もしくはヒドロキシおよび（または）メルカプト
基でモ−、ジ−またはトリ−置換されているフエ
ニル基である一般式の化合物をアルキル化によ
り、一般式の相当するアルコキシ、アルキルメ
ルカプトおよび（または）アルキル化合物に変換
でき、および（または）得られたR₁が少なくとも１つのアルキルメル
カプト基で置換されているフエニル基を表わす一
般式の化合物を酸化により一般式の相当する
アルキルスルフイニルフエニル化合物に変換で
き、および（または）得られたR₁がアルキルメルカプト基を表わす
一般式の化合物を酸化および形成されたアルキ
ルスルフイニルまたはアルキルスルホニル基の後
続の加水分解的除去により、一般式の相当する
ヒドロキシ化合物に変換できる。この後続の脱水素は臭素、五塩化リン、３−ニ
トロ−ベンゼンスルホン酸ナトリウム、クロモト
リオキシド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、過酸化
水素または硝酸ナトリウムのような脱水素剤を使
用し、氷酢酸、プロピオン酸、水／氷酢酸または
ニトロベンゼンのような溶媒中で０ないし100℃
の温度、好ましくは50ないし80℃の温度で行な
う。後続のアルキル化はアルキルハロゲン化物、硫
酸ジアルキル、トリアルキルオキソニウム−テト
ラフルオロボレートまたはジアゾアルカンのよう
なアルキル化剤を用い、たとえばヨウ化メチル、
硫酸ジメチル、臭化エチルまたはジアゾメタンを
用い、適当にはメタノール、エタノール、メタノ
ール／水、ジエチルエーテルまたはジオキサンの
ごとき溶媒中で、場合により重炭酸ナトリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウム
メチラートまたは炭酸カリウムのような塩基の存
在下に、使用溶媒の沸とう温度までの温度で行な
う。後続の酸化は氷酢酸または三フツ化酢酸のよう
な溶媒中で、適当にはアルキルスルフイニルフエ
ニル化合物を製造する場合に過酸化水素のような
使用酸化剤を当量で用い、０ないし50℃の温度、
好ましくは室温で実施することが好ましい。さらにまた、得られたＡおよびＢがそれぞれ水
素原子を表わす一般式の化合物はその光学活性
対掌体に分割できる。この分割は酒石酸、ジベン
ゾイル酒石酸、マレイン酸、樟脳酸またはカンフ
アースルホン酸を用いる相当する塩の分別結晶化
により実施することが適当である。さらにまた、得られた一般式の化合物は所望
により、その無機または有機酸による生理学上許
容される塩に変換できる。適当な酸には、たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマール
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマ
レイン酸がある。原料物質として用いる一般式およびの化合
物は当技術で既知の方法に従い得ることができる
（たとえば、英国特許第1466547号）。すなわち、
一般式の化合物は、たとえば一般式の化合物とマロン酸エステルとの反応により得る
ことができる。かくして得られた化合物を次にケ
ン化、脱カルボキシル化、ニトロ化、塩素原子の
相当するアミノ基への置換、アシル化、ニトロ基
の還元および環化により、所望のベンズイミダゾ
ールを生成する。本発明による化合物はピリダジン環の５−位に
アルキル置換基R₃を有する点で英国特許第
1466547号の化合物と異なる。本発明の新規なベ
ンズイミダゾールは驚くべきことに、より高い活
性および（または）良好な経口再吸収性を示す。
すなわち、本発明の新規化合物はすでに前記した
ように、優れた薬理学的性質とともに良好な経口
再吸収性を示す。これらの化合物は抗ビールス活
性、インターフエロン生産活性および潰瘍抑制活
性以外に、特に心臓血管系活性、たとえば強心活
性、血圧低下活性および（または）抗血栓活性を
示す。その生物学的性質について、たとえば次の化合
物：Ａ＝２−メチル−５(6)−（５−メチル−３−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジ
ニル）−ベンズイミダゾール、（例３の化合
物）Ｂ＝２−メチル−５(6)−（５−メチル−３−オキ
ソ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダ
ゾール、（例４の化合物）Ｃ＝２−トリフルオロメチル−５(6)−（５−メチ
ル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール、
（例16の化合物）Ｄ＝５(6)−（５−メチル−３−オキソ−４，５−
ジヒドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズ
イミダゾール、（例18の化合物）Ｅ＝２−（２−フルオロフエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール、
（例11の化合物）Ｆ＝２−（２，４−ジメトキシ−フエニル）−５(6)
−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒ
ドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミ
ダゾール、（例６の化合物）Ｇ＝２−メチルメルカプト−５(6)−（５−メチル
−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６
−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール、（例
20の化合物）Ｈ＝２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５
−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−
2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾー
ル、（例１，２，51〜57の化合物）Ｉ＝２−（４−メチル−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−
2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾー
ル、（例７，８の化合物）Ｋ＝２−（２−ペンチル）−５(6)−（５−メチル−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−
ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−塩酸
塩、（例23の化合物）Ｌ＝１−メチル−２−（４−メトキシ−フエニル）
−５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−
ジヒドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズ
イミダゾール、（例30の化合物）Ｍ＝１−ベンジル−２−メチル−５−（５−メチ
ル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール
（例31の化合物）を試験し、次の化合物と比較した：Ｎ＝２−メチル−５(6)−（４−メチル−３−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジ
ニル）−ベンズイミダゾール、（英国特許第
1466547号の例21の化合物）Ｏ＝２−（２，４−ジメトキシ−フエニル）−５(6)
−（４−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒ
ドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミ
ダゾール、（英国特許第1466547号の例35の化
合物）Ｐ＝２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（４
−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−
2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾー
ル（英国特許第1466547号の例36の化合物）
およびＱ＝２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（２，
４−ジメチル−３−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダ
ゾール（英国特許第1466547号の例40の化合
物）。１ボーン（Born）およびクロス（Cross）によ
るトロンボサイト凝集の測定（J.Physiol.170，
397（1964））：トロンボサイト（torombocyte）凝集を健康
なヒトの血小板に富んだ血漿で測定した。１ml
当り１mgのコラーゲン−フイブリルスを含むシ
グマ（Sigma）（St，Louis，U.S.A）の市販コ
ラーゲンを添加した後に、光学濃度の減少を光
度計で測定し、記録する。凝集速度（Vmax）
は濃度曲線の勾配角度から測定する。曲線の最
も光を透過した点を光学濃度（o.d.）の測定に
用いる。最大凝集を立証するには、コラーゲン
溶液約0.01mlを血小板に富んだ血漿に加える。次表にこの試験結果を示す：

【表】２ネコにおける血圧低下および筋収縮力増加活
性の測定ペントバルビタールナトリウム（40mg／Kg、
非経口投与）で麻酔したネコでこの試験を行な
つた。動物は自発性呼吸をしていた。ステータ
ム（Statham）圧力伝達計（transducer）
（P23Dc）により、動脈血圧を腹部大動脈で測
定する。筋収縮力増加作用はカテーテルチツ
プマノメーター（tipmanometer）（ミラー
PC350A）を用い、左肢で圧力を測定すること
により立証した。収縮パラメーターdp／dt_nax
は類似の差違を有するサーキツトを用いて記録
する。被検化合物は大腿静脈に注射する。溶剤
としては生理食塩溶液またはポリジオール200
を用いる。各化合物について少なくとも３匹の
ネコで、0.1、0.5または2.0mg／Kg（i.v.）の薬
用量で試験する。被検化合物は少なくとも１時
間で活性を示した。次表に平均値を示す：

【表】

【表】３急性毒性：被検化合物の急性毒性をマウスに単次経口投
与した後に、測定した（観察期間：14日間）。

【表】その薬理学的性質により、本発明により製造
された一般式の化合物、およびその光学活性
対掌対並びに無機または有機酸による生理学上
許容される酸付加塩は慢性心臓不全または狭心
症の処置に、および（または）動脈血栓栓塞症
および動脈閉塞症の予防に、並びに潰瘍の処置
におよびビールス性病気の撲滅に適する。本発明の新規なベンズイミダゾールは通常の
医薬製剤に、場合によりその他の活性成分と組
合せて混入することができる。好適な形として
は錠剤、被覆錠剤、粉末、座薬、懸濁液、アン
プルまたはドロツプを包含する。単次薬用量は
１日１ないし４回で５ないし200mg、好ましく
は15ないし150mg（１日１ないし４回）である。一般式の化合物はその互変異性体形、1H
または3Hで存在しうるから、ベンズイミダゾ
ール核にある置換基は５(6)で示してある。次例は本発明を説明するものである：例１２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩ａ３−〔３−ニトロ−４−（４−メトキシ−ベ
ンゾイルアミノ）−ベンゾイル〕−酪酸メチル
エステル３−（３−ニトロ−４−アミノ−ベンゾイル）−
酪酸メチルエステル10gと４−アニス酸クロリド
10.2gとのクロルベンゼン100ml中の混合物を３
（３−ニトロ−４−アミノ−ベンゾイル）−酪酸メ
チルエステルの完全反応に達するまで還流させ
る。反応混合物を活性炭とともにかきまぜ、過
し、液をシクロヘキサンと混合し、生成物を結
晶として得る。結晶を吸引取し、シクロヘキサ
ンおよび石油エーテルで洗浄する。収量：10.7g（理論量の73％）、融点107−117℃。ｂ５−メチル−６−〔３−ニトロ−４−（４−
メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フエニル〕−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリ
ダジン 80％ヒドラジンヒドレート20mlを氷酢酸150ml
に撹拌し、冷却しながら滴下して加える。冷却さ
せてから、３−〔３−ニトロ−４−（４−メトキシ
−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイル〕−酪酸メチル
エステル10.7gを加え、混合物を40分間還流させ
る。冷却させてから、氷水250mlを加え、沈殿を
吸引取し、氷水で洗う。収量：9.8g（理論量の96％）、融点：219℃。ｃ５−メチル−６−〔３−アミノ−４−（４−
メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フエニル〕−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリ
ダジン５−メチル−６−〔３−ニトロ−４−（４−メト
キシ−ベンゾイルアミノ）−フエニル〕−３−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン9.8gを
エタノール1000mlに溶解し、10％パラジウム末炭
1gの存在下に５バールの水素圧を用い、室温で
24時間水素添加する。得られた沈殿を吸引取
し、触媒を除去することなく、次の工程で用い
る。母液からも追加の生成物を得ることができ
る。収量：8.5g（理論量の94.4％）。ｄ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−
（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダ
ゾール−塩酸塩ｃ）に記載の方法に従い得られた生成物を氷酢
酸100ml中で1.5時間還流させ、熱い反応混合物を
ガラスフリツトに通し過する。液に氷100g
を加え、形成されたオレンジ−黄色の沈殿を去
し、稀塩酸で洗う。集めた液をアンモニアでア
ルカリ性にする。結晶形で得られた沈殿生成物を
吸引取し、シリゲルカラム上で精製する（溶出
液：塩化メチレン／エタノール＝50：１および
25：１）。エタノール性塩酸を用い、メタノール
から塩酸塩を沈殿させる。収量：4.45g（理論量の49.8％）、融点：311℃
（分解）。例２２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩ａ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−
（１−オキソ−２−メチル−３−メトキシカ
ルボニル−１−プロピル）−ベンズイミダゾ
ール−塩酸塩５−メチル−６−〔３−ニトロ−４−（４−メト
キシ−ベンゾイルアミノ）−フエニル〕−３−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン9.2gを
メタノール300mlと氷酢酸３mlとの混合物中で、
10％パラジウム木炭2gの存在下に５バールの水
素圧で室温において2.5時間水素添加する。反応
混合物を還流させながら、ここに塩酸ガスを2.5
時間導入する。。反応混合物をエーテルと混合し、
吸引過し、次にエーテルで洗う。収量：4.5g（理論量の50.5％）、融点：300℃以
上。ｂ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−
（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダ
ゾール−塩酸塩 80％ヒドラジンヒビレート１mlを氷酢酸10mlに
溶解し、冷却後に２−（４−メトキシ−フエニル）
−５(6)−（１−オキソ−２−メチル−３−メトキ
シカルボニル−１−プロピル）−ベンズイミダゾ
ール−塩酸塩0.43gを加える。沈殿した生成物を
吸引取し、水洗し、次にシリカゲルカラム上で
精製する（溶出剤：クロロホルム／メタノール＝
50：１）。エタノール性塩酸塩を用い、エタノー
ルから塩酸塩を沈殿させる。収量：0.3g（理論量の70.3％）、融点：314℃
（分解）。例３２−メチル−５(6)−（５−メチル−３−オキソ
−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジニル）−ベ
ンズイミダゾール−塩酸塩５−メチル−６−（３−ニトロ−４−アセトア
ミド−フエニル）−３−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−2H−ピリダジン29gをメタノール1200mlと氷
酢酸100mlとの混合物中で、10％パラジウム木炭
5gの存在下に５バールの水素圧を用い、室温で
2.5時間水素添加する。触媒を去し、液を蒸
発させる。残留物を氷酢酸400mlに溶解し、40分
間100℃に加熱する。反応混合物を氷１上に注
ぎ入れ、冷却させながら、濃アンモニアの添加に
よりPH８に合わせる。沈殿した遊離塩基を次にメ
タノールに溶解し、エタノール性塩酸の添加によ
り塩酸塩に変える。収量：19.7g（理論量の70.7％）、融点：308℃。例４２−メチル−５(6)−（５−メチル−３−オキソ
−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾー
ル氷酢酸250ml中に懸濁させた２−メチル−５(6)
−（５−メチル−３−オキソ−2H−６−ピリダジ
ニル）−ベンズイミダゾール塩酸塩8gに、臭素３
mlの氷酢酸30ml溶液を70℃で撹拌しながら滴下し
て加える。添加の完了後に、混合物を70℃に１時
間保持する。冷却後に、沈殿した油状生成物を水
20mlの添加および短時間の加熱により結晶形で得
る。結晶を吸引取し、濃アンモニアと研和し、
水洗し、次にメタノール／水から再結晶化させ
る。収量：5.6g（理論量の89％）、融点：300℃以上。例５２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−2H−６−ピリダジニル）
−ベンズイミダゾール２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−塩酸
塩0.74gおよび臭素0.33mlから、例４と同様にし
て製造する。生成物はシリカゲルカラム上で精製
する（溶出剤：クロロホルム／メタノール＝50：
１）。収量：0.35g（理論量の52.6％）、融点：300℃以
上。例６２−（２，４−ジメトキシ−フエニル）−５(6)−
（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ
−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾー
ル−塩酸塩ａ２−（２，４−ジメトキシ−フエニル）−５
(6)−（１−オキソ−２−メチル−３−エトキ
シ−カルボニル−１−プロピル）−ベンズイ
ミダゾール−塩酸塩例2aと同様にして、５−メチル−６−〔３−ニ
トロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイルア
ミノ）−フエニル〕−３−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−2H−ピリダジン12.2gから製造する。イミダ
ゾール環はエタノール性塩酸で閉環させる。生成
物を粗く精製し、さらにこの形で処理する。収量：4g（理論量の31.2％）。ｂ２−（２，４−ジメトキシ−フエニル）−５
(6)−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジ
ヒドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイ
ミダゾール−塩酸塩例2bと同様にして、例6aに従い得られた生成
物から製造する。収量：0.78g（理論量の21.1％）、融点：266℃。例７２−（４−メチル−フエニル）−５(6)−（５−メ
チル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−塩
酸塩例２と同様にして、２−（４−メチル−フエニ
ル）−５(6)−（１−オキソ−２−メチル−３−メト
キシカルボニル−１−プロピル）−ベンズイミダ
ゾール−塩酸塩1.5gから製造する。収量：0.24g（理論量の16.5％）、融点：340℃
（分解）。例８２−（４−メチル−フエニル）−５(6)−（５−メ
チル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−塩
酸塩例1dと同様にして、５−メチル−６−〔２−ア
ミノ−４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−フ
エニル〕−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
ピリダジン21.5gから製造する（クロマトグラフ
イによる精製は不必要である）。収量：18.8g（理論量の82.7％）、融点：340℃
（分解）。例９２−シクロプロピル−５(6)−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリ
ダジニル）−ベンズイミダゾール−塩酸塩例６と同様にして、５−メチル−６−（３−ニ
トロ−４−シクロプロピルカルボニルアミノ−フ
エニル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
ピリダジン2.3gから製造する。収量：1.35g（理論量の61.2％）、融点：235〜
237℃（分解）。例 10 １，２−ジメチル−５(6)−（５−メチル−３−
オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダ
ジニル）−ベンズイミダゾールａ５−メチル−６−（３−アミノ−４−アセ
チル−メチルアミノ−フエニル）−３−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン５−メチル−６−（３−ニトロ−４−アセチル
−メチルアミノ−フエニル）−３−オキソ−４，
５ジヒドロ−2H−ピリダジン0.65gをエタノール
30mlに溶解し、次に80％ヒドラジンヒビレート
0.5mlおよびラネー−ニツケル0.5gと混合する。
反応混合物を30℃に10分間加熱する。触媒を去
した後、液を氷酢酸と混合し、真空蒸発させ
る。残留物は直接さらに反応させる。ｂ１，２−ジメチル−５(6)−（５−メチル−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−
ピリダジニル）−ベンズイミダゾール例1dと同様にして、例10aにより得られた生成
物から製造する。収量：0.15g（理論量の27.4％）、融点：250℃以
上。例 11 ２−（２−フルオロ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩５−メチル−６−〔３−アミノ−４−（２−フル
オロ−ベンゾイルアミノ）−フエニル〕−３−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン3.2gを
イソプロパノール150ml中に懸濁し、混合物に２
時間還流させながら塩酸ガスを導入する。蒸発さ
せた後に、残留物をエーテルと研和し、かくして
目的生成物を結晶形で得る。収量：1.35g（理論量の40％）、融点：295℃。例 12 ２−フエニル−５(6)−（５−メチル−３−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジニ
ル）−ベンズイミダゾール−塩酸塩例11と同様にして、５−メチル−６−（３−ア
ミノ−４−ベンゾイルアミノ−フエニル）−３−
オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン
2.0gから製造する。収量：0.85g（理論量：40.5％）、融点：335℃。例 13 ２−イソプロピル−５(6)−（５−メチル−３−
オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダ
ジニル）−ベンズイミダゾール−塩酸塩例11と同様にして、５−メチル−６−（３−ア
ミノ−４−イソブチリルアミノ−フエニル）−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン
1.8gから製造する。収量：4.7g（理論量の71％）、融点：270−272
℃。例 14 ２−ｎ−ペンチル−５(6)−（５−メチル−３−
オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダ
ジニル）−ベンズイミダゾール−塩酸塩例11と同様にして、５−メチル−６−（３−ア
ミノ−４−カプロイルアミノ−フエニル）−３−
オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン
1.8gから製造する。収量：0.8g（理論量の41.8％）、融点：244℃。例 15 ２−（４−クロル−フエニル）−５(6)−（５−メ
チル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール例2bと同様にして、２−（４−クロル−フエニ
ル）−５(6)−（１−オキソ−２−メチル−３−メト
キシカルボニル−１−プロピル）−ベンズイミダ
ゾール−塩酸塩1.45gから製造する。収量：0.32g（理論量の23％）、融点：78℃から
焼結。例 16 ２−トリフルオロメチル−５(6)−（５−メチル
−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−
ピリダジニル）−ベンズイミダゾール５−メチル−６−（３，４−ジアミノ−フエニ
ル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリ
ダジン11gをトリフルオロ酢酸70mlとともに２時
間還流させる。反応混合物を真空蒸発させ、氷水
と混合し、次にアンモニア性にする。酢酸エチル
で抽出した後、酢酸エチル相を蒸発させ、残留物
を50％エタノールから、活性炭の添加により再結
晶させる。収量：6.4g（理論量の50％）、融点：278〜280
℃。例 17 ２−トリフルオロメチル−５(6)−（５−メチル
−３−オキソ−2H−６−ピリダジニル）−ベン
ズイミダゾール例４と同様にして、２−トリフルオロメチル−
５(6)−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒ
ドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾ
ール6gから製造する。収量：0.8g（理論量の13.5％）、融点：300℃以
上（エタノールから）。例 18 ５(6)−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジ
ヒドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミ
ダゾール−塩酸塩例16と同様にして、５−メチル−６−（３，４
−ジアミノフエニル）−３−オキソ−４，５−ジ
ヒドロ−2H−ピリダジンおよびギ酸から製造す
る。塩酸塩はエタノール性塩酸を用い、メタノー
ルから沈殿させ、エタノール／エーテルから再結
晶させる。収量：0.6g（理論量の28.9％）、融点：300℃
（分解）。例 19 ２−メルカプト−５(6)−（５−メチル−３−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジ
ニル）−ベンズイミダゾール水酸化カリウム5.2gをエタノール50mlと水6.6
mlとの混合物に溶解する。二硫化炭素3.84gおよ
び５−メチル−６−（３，４−ジアミノ−フエニ
ル）−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリ
ダジン11.0gを加え、混合物を３時間還流する。
水で稀釈した後、反応混合物を氷酢酸で中性にす
る。沈殿した生成物を吸引取し、水洗する。収量：粗生成物10.6g（理論量の94.3％）。生成
物をシリカゲルカラム上で精製する（溶出剤：ク
ロロホルム／エタノール＝９：１）。融点：300℃
以上。例 20 ２−メチルメルカプト−５(6)−（５−メチル−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピ
リダジニル）−ベンズイミダゾール例19に従い得られた粗生成物6.0gをジメチルホ
ルムアミド250mlに溶解する。次に、ヨウ化メチ
ル3.3gおよび重炭酸ナトリウム1.4gを加える。混
合物を室温で１時間、次に50℃で１時間撹拌す
る。溶媒を真空で除去する。残留物を水と研和
し、シリカゲルカラム上で精製する。収量：1.5g（理論量の23.8％）融点：268℃（分
解）。例 21 ２−シクロヘキシル−５(6)−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリ
ダジニル）−ベンズイミダゾール−塩酸塩例1cおよび1dと同様にして、５−メチル−６
−（３−ニトロ−４−シクロヘキシルカルボニル
アミノ−フエニル）−３−オキソ−４，５−ジヒ
ドロ−2H−ピリダジン9.7gから製造する。塩酸
塩をエタノール性塩酸を用い、アセトンから沈殿
させ、エタノールから再結晶させる。収量：2.3g（理論量の24.7％）、融点：315〜320
℃。例 22 ２−（４−ｔ−ブチル−フエニル）−５(6)−（５
−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−
2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール
−塩酸塩−水和物ａ５−メチル−６−〔３−アミノ−４−（４−
ｔ−ブチル−ベンゾイル−アミノ）−フエニ
ル〕−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
ピリダジン例1cと同様にして、５−メチル−６−〔３−ニ
トロ−４−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル−アミ
ノ）−フエニル〕−３−オキソ−４，５−ジヒドロ
−2H−ピリダジン12.6gから製造する。触媒を
去した後、生成物を水で沈殿させる。収量：9.9g（理論量の84.5％）、融点：215〜217
℃。ｂ２−（４−ｔ−ブチル−フエニル）−５(6)−
（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダ
ゾール−塩酸塩−水和物例1dと同様にして、例22aに従い得られた生成
物から製造する。収量：7.9g（理論量の73％）、融点：294〜298
℃。例 23 ２−（２−ペンチル）−５(6)−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリ
ダジニル）−ベンズイミダゾール−塩酸塩ａ５−メチル−６−〔３−アミノ−４−（２−
メチル−ヴアレリル−アミノ）−フエニル〕−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリ
ダジン例22aと同様にして、５−メチル−６−〔３−
ニトロ−４−（２−メチル−ヴアレリル−アミノ）
−フエニル〕−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−
2H−ピリダジン12.5gから製造する。水と混合し
た後、生成物を酢酸エチルで抽出する。収量：4.2g（理論値の36.6％）、融点：179〜181
℃。ｂ２−（２−ペンチル）−５(6)−（５−メチル
−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６
−ピリダジニル−ベンズイミダゾール）−塩
酸塩例1dと同様にして、例23aに従い得られた生成
物から製造する。収量：1.3g（理論量の28.4％）、融点：150℃か
ら焼結。例 24 ２−（ｎ−ヘキシル）−５(6)−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリ
ダジニル）−ベンズイミダゾール−塩酸塩ａ５−メチル−６−（３−アミノ−４−ヘプ
タノイル−アミノ−フエニル）−３−オキソ
−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン例22aと同様にして、５−メチル−６−（３−
ニトロ−４−ヘプタノイル−アミノ−フエニル）
−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダ
ジン11.75gから製造する。収量：8.0g（理論量の78％）、融点；158〜160
℃。ｂ２−（ｎ−ヘキシル）−５(6)−（５−メチル
−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６
−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−塩
酸塩例1dと同様にして、例24aに従い得られた生成
物から製造する。収量：6.2g（理論量の73.5％）、融点：225〜227
℃。例 25 １−シクロヘキシル−２−メチル−５(6)−（５
−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−
2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール５−メチル−６−（３−アミノ−４−シクロヘ
キシルアミノ−フエニル）−３−オキソ−４，５
−ジヒドロ−2H−ピリダジン1.3gを氷酢酸50ml
とともに６時間還流させる。反応混合物を氷上に
注ぎ、アンモニアで中性にして、沈殿した生成物
をシリカゲルカラム上で精製する（溶出剤：塩化
メチレン／アセトン＝10：０−９：１）。収量：0.4g（理論量の28.5％）、融点：259〜262
℃（分解）。例 26 ２−ヒドロキシ−５(6)−（５−メチル−３−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジ
ニル）−ベンズイミダゾール２−メチルメルカプト−５(6)−（５−メチル−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリ
ダジニル）−ベンズイミダゾール2gを氷酢酸100
mlに溶解する。30％過酸化水素10mlを加え、混合
物を６時間50℃に加熱する。３時間後および４時
間後に、各２mlの過酸化水素を加える。反応混合
物を真空でほとんど蒸発させ、水に注入し、沈殿
したエタノール／シクロヘキサンから再結晶させ
る。収量：0.37g（理論量の21％）、融点：300℃以
上。例 27 ２−（２−メトキシ−４−メチルメルカプト−
フエニル）−５(6)−（５−メチル−３−オキソ−
４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジニル）−
ベンズイミダゾール５−メチル−６−〔３−アミノ−４−（２−メト
キシ−４−メチルメルカプト−ベンゾイル−アミ
ノ）−フエニル〕−３−オキソ−４，５−ジヒドロ
−2H−ピリダジン2.5gを氷酢酸100ml中で2.5時間
還流する。反応混合物を熱過し、冷却させてか
ら、撹拌しながら氷と濃アンモニアとの混合物に
加える。沈殿した生成物を乾燥させた後に、塩化
メチレンから再結晶させる。収量：1.1g（理論量の57.7％）、融点：155〜165
℃（分解）。例 28 １−シクロプロピル−２−メチル−５(6)−（５
−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−
2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾールａ５−メチル−６−（３−アミノ−４−シク
ロプロピルアミノ−フエニル）−３−オキソ
−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン５−メチル−６−（３−ニトロ−４−シクロプ
ロピルアミノ−フエニル）−３−オキソ−４，５
−ジヒドロ−2H−ピリダジン5.8gをエタノール
100mlおよび氷酢酸20mlよりなる混合物中で10％
パラジウム木炭0.5gの存在下に５バールの水素圧
で水素添加する。氷酢酸120mlを加え、触媒を
去し、液を真空で蒸発させる。残留物をさらに
精製することなくさらに反応させる。ｂ１−シクロプロピル−２−メチル−５(6)−
（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダ
ゾール例25と同様にして、例28aに従い得られた生成
物および氷酢酸30mlから製造する（加熱時間：３
時間、カラムクロマトグラフイによる精製は不必
要）。収量：4.6g（理論量の81.5％）、融点：246〜250
℃。例 29 ２−ヘキシルメルカプト−５(6)−（５−メチル
−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−
ピリダジニル）−ベンズイミダゾール例20と同様にして、２−メルカプト−５(6)−
（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−
2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール
2.6gおよび１−ブロモヘキサン1.7gから製造する
（反応温度：80℃、反応時間：７時間）。収量：1.0g（理論量の29％）、融点：172℃（分
解）（イソプロパノール／石油エーテルから）。例 30 １−メチル−２−（４−メトキシ−フエニル）−
５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒ
ドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダ
ゾールエタノール100ml中の10％パラジウム木炭0.6g
および５−メチル−６−〔３−ニトロ−４−（Ｎ−
メチル−（４−メトキシ−ベンゾイル）−アミノ）
−フエニル〕−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジ
ン−３−オン6.4gの混合物を室温で2.5時間、５
バールの水素を用いて処理する。触媒を吸引去
し、液を真空で蒸発させる。残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフイで精製する（溶出剤：塩
化メチレン／エタノール＝19：１−９：１）。相
当する留物を蒸発させ、生成物をエーテルとの研
和により結晶化させる。収量：0.15g（理論量の３％）、融点：248〜249
℃。例 31 １−ベンジル−２−メチル−５−（５−メチル
−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−
ピリダジニル）−ベンズイミダゾールａ５−メチル−６−（３−アミノ−４−ベン
ジルアミノ−フエニル）−４，５−ジヒドロ
−2H−ピリダジン−３−オンエタノール100mlおよび氷酢酸20mlの混合物中
の10％パラジウム木炭0.7gおよび５−メチル−６
−（３−ニトロ−４−ベンジルアミノ−フエニル）
−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−オ
ン6.75gの混合物を室温で3.5時間、５バールの水
素で処理する。触媒を去し、液を蒸発させ、
残留物をさらに精製することなく、次の工程で用
いる。ｂ１−ベンジル−２−メチル−５−（５−メ
チル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾールａ）に従い得られた生成物を氷酢酸100ml中に
取り、2.5時間還流する。混合物を氷と混合し、
アンモニア性にし、沈殿した生成物を次にシリカ
ゲル上のクロマトグラフイにより精製する（溶出
剤：最初に、純粋塩化メチレン、次に塩化メチレ
ン／アセトンの混合比が10：３になるまでアセト
ンの量を増加させていく）。蒸発させた後に、生
成物をエーテルと研和して、結晶形で得る。収量：2.2g（理論量の33％）、融点：279℃。例 32 １−シクロヘキシル−２−メチル−６−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール例31と同様にして、５−メチル−６−（３−ア
ミノ−４−シクロヘキシルアミノ−フエニル）−
４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−オン
1.3gから製造する。１−シクロヘキシル−２−メ
チル−５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−
ジヒドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミ
ダゾールをシリカゲル上のクロマトグラフイ（溶
出剤：塩化メチレン／アセトン＝10：０−９：
１）により除去した後に、純粋な形で生成物が得
られる。収量：0.1g（理論量の７％）、融点：237℃（分
解）。例 33 ２−イソプロピルメルカプト−５(6)−（５−メ
チル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール２−メルカプト−５(6)−（５−メチル−３−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジニ
ル）−ベンズイミダゾール3.4gをジメチルホルム
アミド50mlに溶解する。臭化イソプロピル1.62g
および重炭酸ナトリウム1.1gを加え、混合物を蒸
気浴上で20時間撹拌する。溶媒を真空で蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフイに
より精製する（溶出剤：クロロホルム／エタノー
ル＝９：１）。収量：0.45g（理論量の11％）、融点：120−121
℃。例 34 ２−（２−メトキシ−４−メチルスルフイニル
−フエニル）−５(6)−（５−メチル−３−オキソ
−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジニル）
−ベンズイミダゾール２−（２−メトキシ−４−メチルメルカプト−
フエニル）−５(6)−（５−メチル−３−オキソ−
４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベ
ンズイミダゾール0.9gを氷酢酸50mlに溶解し、氷
酢酸10ml中の30％過酸化水素0.24gの溶液を加え
る。室温で22時間放置した後に、反応混合物を氷
上に注ぎ入れ、アンモニア性にし、形成された沈
殿を次にシリカゲル上のクロマトグラフイにより
精製する（溶出剤：塩化メチレン／エタノール＝
19：１）。蒸発させた後、残留物をアセトンとエ
ーテルとの混合物による研和により結晶化させ
る。収量：0.5g（理論量の53％）、融点：173〜180
℃。例 35 ２−（１−フエニル−２−プロピル）−５(6)−
（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ
−2H−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩５−メチル−６−〔３−４−（３−フエニル−イ
ソブチリル−アミノ）−フエニル）−４，５−ジヒ
ドロ−2H−ピリダジン−３−オン5.1gを氷酢酸
100ml中で1.5時間還流させる。氷酢酸を留去し、
残留物をエタノールとアセトンとの混合物中に取
り込む。エタノール性塩酸の添加により塩酸塩を
沈殿させ、エーテルとエタノールとの混合物と研
和することにより結晶形で得る。収量：2.4g（理論量の45％）、融点：235〜239
℃。例 36 ２−シクロヘプチル−５(6)−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリ
ダジニル）−ベンズイミダゾール−塩酸塩例35と同様にして、５−メチル−６−（３−ア
ミノ−４−シクロヘプチルカルボニルアミノ−フ
エニル）−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン−
３−オン5.5gから製造する。収量：4.2g（理論量の73％）、融点：255〜259
℃。例 37 ２−（４−ヒドロキシフエニル）５(6)−（５−メ
チル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−塩
酸塩例35と同様にして、５−メチル−６−〔３−ア
ミノ−４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）
−フエニル〕−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジ
ン−３−オン6.3gから製造する。収量：4.4g（理論量の66％）、融点：350〜354
℃。例 38 ２−（４−ｎ−ヘキシルオキシ−フエニル）−５
(6)−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒ
ドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダ
ゾール−塩酸塩例35と同様にして、５−メチル−６−〔３−ア
ミノ−４−（４−ｎ−ヘキシルオキソ−ベンゾイ
ル−アミノ）−フエニル〕−４，５−ジヒドロ−
2H−ピリダジン−３−オン5.7gから製造する。収量：3.55g（理論量の60％）、融点：278〜282
℃。例 39 ２−（３，４，５−トリメトキシ−フエニル）−
５(6)−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジ
ヒドロ−2H−ピリダジニル）−ベンズイミダゾ
ール例35と同様にして、５−メチル−６−〔３−ア
ミノ−４−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾ
イルアミノ）−フエニル〕−４，５−ジヒドロ−
2H−ピリダジン−３−オン14.9gから製造する。
氷酢酸を蒸発させた後に残る残留物を沸とうエタ
ノールで抽出する。エタノールを蒸発させ、エー
テルと撹拌した後に、標題の化合物を結晶形で得
る。収量：9.2g（理論量の65％）、融点：295〜300
℃。例 40 １−（３−メチル−ブチル）−２−メチル−５−
（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ
−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾー
ルａ５−メチル−６−〔３−アミノ−４−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−アミ
ノ）−フエニル〕−４，５−ジヒドロ−2H−
ピリダジン−３−オン５−メチル−６−〔３−ニトロ−４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−アミノ）−フ
エニル〕−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン−
３−オン6gをエタノール150mlに溶解する。ラネ
ー−ニツケル4gおよび98％ヒドラジンヒドレー
ト３mlを加え、溶液を室温で30分間撹拌する。触
媒を去し、液を蒸発させ、残留物をさらに精
製することなく、次の工程に進める。ｂ１−（３−メチル−ブチル）−２−メチル−
５−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジ
ヒドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイ
ミダゾール例35と同様にして、ａ）に従い得られた生成物
から製造する。生成物はシリカゲル上のクロマト
グラフイにより精製する（溶出剤：塩化メチレ
ン／エタノール＝９：１）。収量：2.2g（理論量の43％）、融点：247℃。例 41 １−ベンジル−２−トリフルオロメチル−５−
（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ
−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾー
ル例31と同様にして、５−メチル−６−（３−ニ
トロ−４−ベンジルアミノ−フエニル）−４，５
−ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−オン5.2gか
ら製造する。収量：1.4g（理論量の23％）、融点210〜212℃。例 42 ２−メチル−５(6)−（５−エチル−３−オキソ
−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジニル）
−ベンズイミダゾール例31と同様にして、５−エチル−６−（３−ニ
トロ−４−アミノ−フエニル）−４，５−ジヒド
ロ−2H−ピリダジン−３−オン1.2gから製造す
る。収量：0.5g（理論量の41％）、融点：291〜295
℃。例 43 ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
エチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩例35と同様にして、５−エチル−６−〔３−ア
ミノ−４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−
フエニル〕−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン
−３−オン3.6gから製造する。収量：3.6g（理論量の91％）、融点：178〜198
℃。例 44 ２−（３−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール例35と同様にして、５−メチル−６−〔３−ア
ミノ−４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−
フエニル〕−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン
−３−オン2.2gから製造し、シリカゲル上のクロ
マトグラフイにより精製する（溶出剤：塩化メチ
レン／エタノール＝19：１）。収量：0.72g（理論量の34％）、融点：295〜298
℃。例 45 ２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フエニル）−
５(6)−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジ
ヒドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミ
ダゾール例44と同様にして、５−メチル−６−〔３−ア
ミノ−４−（２−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾ
イルアミノ）−フエニル〕−４，５−ジヒドロ−
2H−ピリダジン−３−オン2.8gから製造する。収量：0.75g（理論量の28％）、融点：70℃から
焼結。例 46 ２−ウンデジル−５(6)−（５−メチル−３−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジ
ニル）−ベンズイミダゾールａ５−メチル−６−（３−アミノ−４−ウン
デカン−カルボニルアミノ−フエニル）−４，
５−ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−オン５−メチル−６−（３−ニトロ−４−ウンデカ
ン−カルボニルアミノ−フエニル）−４，５−ジ
ヒドロ−2H−ピリダジン−３−オン10gをジメチ
ルホルムアミド100mlに溶解し、この溶液を10％
パラジウム木炭1gの存在下に、水素により５バ
ールの圧力下で1.2時間処理する。触媒を去し
た後、混合物を氷上に注ぎ入れ、塩化メチレンで
抽出し、有機相を蒸発させる。油状残留物を直接
次の工程で用いる。ｂ２−ウンデシル−５(6)−（５−メチル−３
−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピ
リダジニル）−ベンズイミダゾールａ）に従い得られた生成物を氷酢酸100mlに溶
解し、１時間還流する。溶液を半分の容量に蒸発
させ、氷上に注ぎ入れ、次にアンモニア性にす
る。沈殿した生成物を酢酸エチルから再結晶させ
る。母液のクロマトグラフイ精製により、さらに
留分を得る（シリカゲル、溶出剤：塩化メチレ
ン／エタノール＝19：１）。収量：7.7g（理論量の87％）、融点：165〜169℃
（分解）。例 47 ２−メチル−５(6)−（５−ｎ−ブチル−３−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジ
ニル）−ベンズイミダゾール例31と同様にして、５−ｎ−ブチル−６−（３
−ニトロ−４−アミノ−フエニル）−４，５−ジ
ヒドロ−2H−ピリダジン−３−オン4gから製造
する。収量：1.7g（理論量の43％）、融点：184〜186℃
（分解）。例 48 ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
ｎ−ブチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−
2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール
−塩酸塩例44と同様にして５−ｎ−ブチル−６−〔３−
アミノ−４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）
−フエニル〕−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジ
ン−３−オン4.2gから製造する。塩酸塩はエタノ
ール性塩酸を用い、酢酸エチルから沈殿させる。収量：3.2g（理論量の73％）、融点：160〜190
℃。例 49 ２−（１−フエニル−１−エチル）−５(6)−（５
−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−
2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール
−塩酸塩例35と同様にして、５−メチル−６−〔３−ア
ミノ−４−（２−フエニル−プロピオニルアミノ）
−フエニル〕−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジ
ン−３−オン3gから製造する。収量：1.6g（理論量の51％）、融点：85℃から焼
結。例 50 ２−エトキシ−５(6)−（５−メチル−３−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−ピリダジニ
ル）−ベンズイミダゾール−塩酸塩５−メチル−６−（３，４−ジアミノ−フエニ
ル）−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−
オン10.9gをオルトカルボン酸−テトラエチルエ
ステル12.5g中に懸濁する。ジメチルスルホキシ
ド10mlを加え、混合物を1.5時間還流する。溶媒
を留去し、油状残留物をエーテル／クロロホルム
との研和により結晶化させる。塩酸塩はエタノー
ル性塩酸を用い、アセトン／エタノール１：１か
ら沈殿させ、エタノール／イソプロパノールから
再結晶させる。収量：7.6g（理論量の49％）、融点：300℃以上。例 51 ２−（４−メトキシ−フエニル）５(6)−（５−メ
チル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−
６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−塩
酸塩メタノール50ml中の２−（４−ヒドロキシ−フ
エニル）−５−（５−メチル−３−オキソ−４，５
−ジヒドロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイ
ミダゾール−塩酸塩1.1gの懸濁液に、ナトリウム
メチラート0.34gを加える。清明な溶液を形成し
た後、硫酸ジメチル2.52gをさらにナトリウムメ
チラート0.34gを１部づつ加える。全反応時間は
室温で６時間である。反応混合物を氷上に注ぎ入
れ、中性にし、次に沈殿をシリカゲルカラム上で
精製する（溶出剤：塩化メチレン／エタノール＝
50：１−25：１）。塩酸塩エタノール性塩酸を用
い、メタノールから沈殿させる。収量：0.59g（理論量の52％）、融点311℃（分
解）。例 52 ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩ａ５−メチル−６−〔３−アミノ−４−（４−
メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フエニル〕−
４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−
オン５−メチル−６−〔３−ニトロ−４−（４−メト
キシ−ベンゾイルアミノ）−フエニル〕−４，５−
ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−オン203gをジ
メチルホルムアミド1.7に溶解し、溶液を10％
パラジウム木炭20gの存在下に、５バールの圧力
で２時間、水素で処理する。触媒を去した後、
液を氷水7.5上に注ぎ入れ、沈殿した生成物
を120℃で乾燥させる。収量：182g（理論量の97％）、融点：253℃。ｂ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−
（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−2H−６−ピリダジニル）−ベンズイミダ
ゾール−塩酸塩５−メチル−６−〔３−アミノ−４−（４−メト
キシ−ベンゾイルアミノ）−フエニル〕−４，５−
ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−オン180gを氷
酢酸1.5中に懸濁し、懸濁液を30分間還流する。
溶媒350mlを減圧で留去した後、残りの混合物を
70℃において活性炭で処理し、過する。液を
20℃に冷却させてから、氷水２および濃アンモ
ニア1.5の混合物に撹拌しながら滴下して加え
る。さらに氷を加えることにより、温度を20℃以
下に保つ。沈殿した生成物を水洗し、80℃で乾燥
させる。イソプロパノールに溶解し、濃塩酸と混
合し、次にアセトン２で稀釈することにより、
塩基を塩酸塩に変える。母液中にまだ含有されて
いる遊離塩基に相当する処理を行なう。収量：176g（理論量の93％）、融点：300〜306
℃（分解）。例 53 ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩５−メチル−６−（３，４−ジアミノ−フエニ
ル）−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−
オン0.22gと４−メトキシ−ベンズアミジン−塩
酸塩0.2gとを相互に研和し、次に160℃に40分間
加熱する。反応混合物をシリカゲル上のクロマト
グラフイにより精製し（溶出剤：塩化メチレン／
エタノール＝50：１−25：１）、次に塩酸塩をエ
タノール性塩酸でメタノールから沈殿させる。収量：0.04g（理論量の10％）、融点：305〜307
℃（分解）。例 54 ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩５−メチル−３−（３，４−ジアミノ−フエニ
ル）−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−
オン0.22g、４−メトキシ−ベンゾニトリル0.15g
およびｐ−トルエンスルホン酸0.17gの混合物を
160℃に30分間加熱する。反応混合物をさらに例
32と同様に処理する。収量：0.06g（理論量の16％）、融点：304〜309
℃（分解）。例 55 ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩例54と同様にして、ｐ−トルエンスルホン酸の
代りに、カリウムtert−ブチラート0.22gを用い
て製造する。収量：0.03g（理論量の８％）、融点：305〜306
℃（分解）。例 56 ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩５−メチル−６−（３，４−ジアミノ−フエニ
ル）−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−
オン0.22gとＳ−メチル−４−メトキシ−チオ安
息香酸−モルホリドヨーダイド0.42gとの混合物
をエチレングリコール３ml中で10分間140℃に加
熱する。冷却させてから、混合物を氷水上に注ぎ
入れ、生成物をエーテル中に取り込み、例53と同
様に精製する。収量：0.13g（理論量の35％）、融点：309〜311
℃（分解）。例 57 ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩５−メチル−６−（３，４−ジアミノ−フエニ
ル）−４，５−ジヒドロ−2H−ピリダジン−３−
オン0.22gと４−メトキシ−安息香酸−フエニル
エステル0.29gとの混合物を30分間、150℃に加熱
する。反応混合物を例53と同様にさらに処理す
る。収量：0.23g（理論量の62％）、融点：108〜111
℃（分解）。例Ａ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩100mgを含有する錠剤組成：１錠中の含有量：活性成分 100.0mg 乳糖 50.0mg ポリビニルピロリドン 5.0mg カルボキシメチルセルロース 19.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 175.0mg 活性成分および乳糖をポリビニルピロリドンの
水溶液で均一に湿めらせる。湿時篩分け：1.5mm。乾燥：50℃で循環空気乾燥器中。乾時篩分け：１mm。この顆粒と残りの助剤とを混合し、錠剤に圧縮
する。錠剤の重量：175mg。パンチ：８mm。例Ｂ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩50mgを含有する被覆錠剤被覆錠剤芯１個は次の成分を含有する：活性成分 50.0mg 乾燥コースターチ 20.0mg 可溶性デンプン 2.0mg カルボキシメチルセルロース 7.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 80.0mg 活性成分およびデンプンを可溶性デンプンの水
溶液で均一に湿めらせる。湿時篩分け：1.0mm 乾時篩分け：1.0mm 乾燥：50℃で循環空気乾燥器中。この顆粒と残りの助剤とを混合し、芯に圧縮す
る。芯の重量： 80mg パンチ：６mm 湾曲の半径：５mm 仕上げられた芯を慣用の方法により糖被覆で被
覆する。被覆錠剤の重量：120mg 例Ｃ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩75mgを含有する座薬座薬１個は次の成分を含有する：活性成分： 75.0mg 座薬基剤〔例えばウイテプゾル（Witepsol）H19 およびウイテプゾルW45〕 1625.0mg 1700.0mg 製造方法：座薬基剤を溶融させる。38℃で、この溶融物中
に、細末化した活性成分を均一に分散させる。こ
の座薬基剤を35℃に冷却させ、予め冷却させてお
いた型中に注入する。座薬の重量：1.7g。例Ｄ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩50mgを含有するアンプルアンプル１個は次の成分を含有する：活性成分 50.0mg ソルビトール 250.0mg 蒸留水全量を5.0mlにする量製造方法：活性成分およびソルビトールを蒸留水に溶解
し、得られた混合物を一定量にし、次に殺菌過
する。充填：５mlアンププル中に。殺菌：120℃で20分間。例Ｅ２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５−
メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール−
塩酸塩250mg／５mlを含有するドロツプ溶液活性成分 5.0g ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.035g ｐ−オキシ安息香酸プロピル 0.015g アニスの実の油 0.05g メントール 0.06g サツカリンナトリウム 1.0g グリセリン 10.0g 蒸留水全量を100.0mlにする量製造方法：ｐ−オキシ安息香酸メチルおよびプロピルをエ
タノールに溶解し、ここにアニスの実の油および
メントールを加える。次に、活性成分、グリセリ
ンおよびサツカリンナトリウムを水に溶解し、得
られた溶液を先に得られた溶液に加える。一緒に
合せた溶液を殺菌過する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中ＡおよびＢはそれぞれ水素を表わすか、
または一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素
原子１〜11個を有するアルキル基、炭素原子３〜
７個を有するシクロアルキル基、場合により炭素
原子１〜６個を有するアルキル基で置換されてい
てもよいヒドロキシまたはメルカプト基、アルキ
ル部分に炭素原子１〜３個を有するフエニルアル
キル基、またはハロゲン原子、炭素原子１〜４個
を有するアルキル基、炭素原子１〜６個を有する
アルキルスルフイニル基でおよび（または）場合
により炭素原子１〜６個のアルキル基で置換され
ていてもよいヒドロキシまたはメルカプト基によ
りモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよ
いフエニル基（この場合にフエニル核上の置換基
は同一であつても、または異なつていてもよい）
を表わし、 R₂は水素原子、炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基、炭素原子３〜６個を有するシクロアル
キル基、またはアルキル部分に炭素原子１〜３個
を有するフエニルアルキル基を表わし、そして R₃は炭素原子１〜６個を有するアルキル基を
表わす〕で示される、５−または６−位がピリダ
ジノン環で置換されている新規ベンズイミダゾー
ル化合物およびＡおよびＢがそれぞれ水素原子を
表わす場合にその光学活性対掌体並びにその無機
または有機酸による生理学上許容されうる酸付加
塩。２ＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わすか、
また一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁が水素原子、トリフルオロメチル基、炭素
原子１〜11個を有するアルキル基、炭素原子３〜
７個を有するシクロアルキル基、場合により炭素
原子１〜３個を有するアルキル基で置換されてい
てもよいヒドロキシ基、場合により炭素原子１〜
６個を有するアルキル基で置換されていてもよい
メルカプト基、アルキル部分に炭素原子１〜３個
を有するフエニルアルキル基、場合によりヒドロ
キシ基、ハロゲン原子、炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基または炭素原子１〜６個を有するア
ルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基、
メトキシ基およびハロゲン原子、メルカプト基ま
たはメチルスルフイニル基で置換されたフエニル
基、または２または３個のメトキシ基で置換され
たフエニル基を表わし、 R₂が水素原子、炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基、シクロプロピル、シクロヘキシルまた
はベンジル基を表わし、そして R₃が炭素原子１〜４個を有するアルキル基を
表わす、式の化合物、ＡおよびＢがそれぞれ水素原子
を表わす場合にその光学活性対掌体並びにその無
機または有機酸による生理学上許容される酸付加
塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。３ＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わすか、
または一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁が水素原子、メチル、イソプロピル、ｎ−
ペンチル、２−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ウ
ンデジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、ヒドロキシ、エトキシ、メルカプ
ト、メチルメルカプト、イソプロピルメルカプ
ト、ｎ−ヘキシルメルカプト、トリフルオロメチ
ル、１−フエニルエチル、１−フエニル−２−プ
ロピル、フエニル、２−フルオロフエニル、４−
ヒドロキシフエニル、２−メトキシフエニル、３
−メトキシフエニル、４−メトキシフエニル、
２，４−ジメトキシフエニル、３，４−ジメトキ
シフエニル、３，４，５−トリメトキシフエニ
ル、４−ｎ−ヘキシルオキシフエニル、４−メチ
ルフエニル、４−ｔ−ブチルフエニル、４−クロ
ルフエニル、２−メトキシ−４−メチルメルカプ
トフエニル、２−メトキシ−４−メチルスルフイ
ニルフエニルまたは２−ブロモ−５−メトキシフ
エニル基を表わし、 R₂が水素原子、メチル、３−メチルブチル、
シクロプロピル、シクロヘキシルまたはベンジル
基を表わし、そして R₃がメチル、エチルまたはｎ−ブチル基を表
わす、式の化合物、ＡおよびＢがそれぞれ水素原子
を表わす場合にその光学活性対掌体並びにその無
機または有機酸による生理学上許容される酸付加
塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。４ＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わすか、
または一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁が水素原子、メチル、２−ペンチル−１−
フエニルエチル、エトキシ、メチルメルカプト、
４−メチル−フエニル、２−フルオロフエニル、
４−メトキシフエニル、４−ヘキシルオキシフエ
ニルまたは２，４−ジメトキシフエニル基を表わ
し、 R₂が水素原子、メチルまたはベンジル基を表
わし、そして R₃がメチル基を表わす、式の化合物、ＡおよびＢがそれぞれ水素原子
を表わす場合にその光学活性対掌体並びにその無
機または有機酸による生理学上許容される酸付加
塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。５ R₁，R₂およびR₃が前記特許請求の範囲第２
項に定義したとおりであり、そしてＡおよびＢが
それぞれ水素原子を表わす、式の化合物、その
光学活性対掌体並びにその無機または有機酸によ
る生理学上許容される酸付加塩である、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。６２−（４−メトキシ−フエニル）−５(6)−（５
−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H
−６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール、そ
の光学活性対掌体およびその酸付加塩である、特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。７１−ベンジル−２−メチル−５−（５−メチ
ル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−2H−６−
ピリダジニル）−ベンズイミダゾール、その光学
活性対掌体およびその酸付加塩である、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。８１種または２種以上の不活性担体および（ま
たは）稀釈剤ならびに、一般式〔式中ＡおよびＢはそれぞれ水素を表わすか、
または一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁は水素原子、トリフルオルメチル基、炭素
原子１〜11個を有するアルキル基、炭素原子３〜
７個を有するシクロアルキル基、場合により炭素
原子１〜６個を有するアルキル基で置換されてい
てもよいヒドロキシまたはメルカプト基、アルキ
ル部分に炭素原子１〜３個を有するフエニルアル
キル基、またはハロゲン原子、炭素原子１〜４個
を有するアルキル基、炭素原子１〜６個を有する
アルキルスルフイニル基および（または）場合に
より炭素原子１〜６個のアルキル基で置換されて
いてもよいヒドロキシまたはメルカプト基により
モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい
フエニル基（この場合にフエニル核上の置換基は
同一であつてもまたは異なつていてもよい）を表
わし、 R₂は水素原子、炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基、炭素原子３〜６個を有するシクロアル
キル基、またはアルキル部分に炭素原子１〜３個
を有するフエニルアルキル基を表わし、そして R₃は炭素原子１〜６個を有するアルキル基を
表わす〕で示される、５−または６−位がピリダ
ジノン環で置換されているベンズイミダゾール化
合物およびＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わ
す場合にその光学活性対掌体並びにその無機また
は有機酸による生理学上許容されうる酸付加塩を
含有する慢性心不全または狭心症の治療に、ある
いは動脈血栓塞栓症および動脈閉塞症の予防に使
用するための医薬組成物。９一般式〔式中ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表わす
か、または一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素
原子１〜11個を有するアルキル基、炭素原子３〜
７個を有するシクロアルキル基、場合により炭素
原子１〜６個を有するアルキル基で置換されてい
てもよいヒドロキシまたはメルカプト基、アルキ
ル部分に炭素原子１〜３個を有するフエニルアル
キル基、またはハロゲン原子、炭素原子１〜４個
を有するアルキル基、炭素原子１〜６個を有する
アルキルスルフイニル基によりおよび（または）
場合により炭素原子１〜６個を有するアルキル基
で置換されていてもよいヒドロキシまたはメルカ
プト基により、モノ−、ジ−またはトリ−置換さ
れていてもよいフエニル基（この場合にフエニル
核上の置換基は同一であつても、または異なつて
いてもよい）を表わし、 R₂は水素原子、炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基、炭素原子３〜６個を有するシクロアル
キル基またはアルキル部分に炭素原子１〜３個を
有するフエニルアルキル基を表わし、そして R₃は炭素原子１〜６個を有するアルキル基を
表わす〕で示される５−または６−位がピリダジ
ノン環で置換されている新規なベンズイミダゾー
ル化合物の製造方法であつて、場合により反応混合物中で生成されていてもよ
い一般式〔式中Ａ，Ｂ，R₂およびR₃は前記定義のとお
りであり、基ＸまたはＹの１方は水素原子を表わ
し、そして基ＸまたはＹのもう１方、もしくは基
Ｘまたはその両方はそれぞれ式（式中Z₁およびZ₂は同一または異なつていても
よく、場合により置換されていてもよいアミノ基
または場合により低級アルキル基で置換されてい
てもよいヒドロキシまたはメルカプト基を表わす
か、または Z₁とZ₂とは一緒に酸素または硫黄原子、または
場合により炭素原子１〜３個を有するアルキル基
で置換されていてもよいイミノ基、それぞれ炭素
原子２または３個を有するアルキレンジオキシま
たはアルキレンジチオ基を表わし、そして R₄はR₁について前記した意味を有するか、ま
たは場合により炭素原子１〜３個を有するアルキ
ル基で置換されていてもよいアミノ基を表わす）
の基またはR₄がメルカプト基を表わす場合にそ
のアルカリ金属塩を表わす〕で示される化合物を
環化させ、そして所望により、ＡおよびＢがそれ
ぞれ水素原子を表わす式の化合物が得られた場
合に、この化合物のラセミ体混合物をその光学活
性対掌体に分割する。および（または）得られた
式の化合物を無機または有機酸によりその生理
学上許容されうる酸付加塩に変換することを特徴
とする方法。１０反応を溶媒中で、そして０〜250℃の温度
で行なう、特許請求の範囲第９項に記載の方法。１１環化を縮合剤の存在下に、または塩基の存
在下に行なう、特許請求の範囲第９項または第１
０項のいずれか一つに記載の方法。１２一般式〔式中ＡおよびＢはそれぞれ水素を表わすか、
または一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素
原子１〜11個を有するアルキル基、炭素原子３〜
７個を有するシクロアルキル基、場合により炭素
原子１〜６個を有するアルキル基で置換されてい
てもよいヒドロキシまたはメルカプト基、アルキ
ル部分に炭素原子１〜３個を有するフエニルアル
キル基、またはハロゲン原子、炭素原子１〜４個
を有するアルキル基、炭素原子１〜６個を有する
アルキルスルフイニル基でおよび（または）場合
により炭素原子１〜６個のアルキル基で置換され
ていてもよいヒドロキシまたはメルカプト基によ
りモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよ
いフエニル基（この場合にフエニル核上の置換基
は同一であつても、または異なつていてもよい）
を表わし、 R₂は水素原子、炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基、炭素原子３〜６個を有するシクロアル
キル基、またはアルキル部分に炭素原子１〜３個
を有するフエニルアルキル基を表わし、そして R₃は炭素原子１〜６個を有するアルキル基を
表わす〕で示される。５−または６−位がピリダ
ジノン環で置換されている新規ベンズイミダゾー
ル化合物の製造方法であつて、一般式（式中Ａ、ＢおよびR₁〜R₃は前記定義のとお
りである）のカルボン酸、またはそのエステル、
アミドまたはハロゲン化物をヒドラジンと反応さ
せ、そして所望により、ＡおよびＢがそれぞれ水
素原子を表わす式の化合物が得られた場合に、
この化合物のラセミ体混合物をその光学活性対掌
体に分割する、および（または）得られた式の
化合物を無機または有機酸によりその生理学上許
容されうる酸付加塩に変換することを特徴とする
方法。１３反応を溶媒中で０〜150℃の温度で行なう、
特許請求の範囲第１２項に記載の方法。１４反応を酸性縮合剤の存在下に行なう、特許
請求の範囲第１２項に記載の方法。１５一般式〔式中ＡおよびＢは一緒に炭素−炭素結合を表
わし、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素
原子１〜11個を有するアルキル基、炭素原子３〜
７個を有するシクロアルキル基、場合により炭素
原子１〜６個を有するアルキル基で置換されてい
てもよいヒドロキシまたはメルカプト基、アルキ
ル部分に炭素原子１〜３個を有するフエニルアル
キル基、またはハロゲン原子、炭素原子１〜４個
を有するアルキル基、炭素原子１〜６個を有する
アルキルスルフイニル基でおよび（または）場合
により炭素原子１〜６個のアルキル基で置換され
ていてもよいヒドロキシまたはメルカプト基によ
りモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよ
いフエニル基（この場合にフエニル核上の置換基
は同一であつても、または異なつていてもよい）
を表わし、 R₂は水素原子、炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基、炭素原子３〜６個を有するシクロアル
キル基、またはアルキル部分に炭素原子１〜３個
を有するフエニルアルキル基を表わし、そして R₃は炭素原子１〜６個を有するアルキル基を
表わす〕で示される、５−または６−位がピリダ
ジノン環で置換されている新規ベンズイミダゾー
ル化合物の製造方法であつて、一般式において
R₁，R₂およびR₃が前記定義のとおりであり、そ
してＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わす相当
する化合物を脱水素し、そして所望により、この
ようにして得られた式で示される化合物を無機
または有機酸によりその生理学上許容されうる酸
付加塩に変換する、ことを特徴とする方法。１６一般式〔式中ＡおよびＢはそれぞれ水素を表わすか、
または一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁は炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基
または炭素原子１〜６個を有するアルキルメルカ
プト基を表わすか、あるいはR₁は炭素原子１〜
６個を有するアルコキシ基および炭素原子１〜６
個を有するアルキルメルカプト基から選ばれる置
換基の１〜３個で置換されているフエニル基を表
わし、 R₂は水素原子、炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基、炭素原子３〜６個を有するシクロアル
キル基、またはアルキル部分に炭素原子１〜３個
を有するフエニルアルキル基を表わし、そして R₃は炭素原子１〜６個を有するアルキル基を
表わす〕で示される、５−または６−位がピリダ
ジノン環で置換されている新規ベンズイミダゾー
ル化合物の製造方法であつて、一般式におい
て、R₂，R₃，ＡおよびＢが前記定義のとおりで
あり、そしてR₁がヒドロキシ基またはメルカプ
ト基を表わすか、あるいはR₁がヒドロキシまた
はメルカプト基から選ばれる置換基の１〜３個で
置換されているフエニル基である相当する化合物
をアルキル化し、そして所望により、ＡおよびＢ
がそれぞれ水素原子を表わす上記式で示される
化合物が得られた場合に、この化合物のラセミ体
混合物をその光学活性対掌体に分割する、および
（または）得られた式の化合物を無機または有
機酸によりその生理学上許容されうる酸付加塩に
変換することを特徴とする方法。１７一般式〔式中ＡおよびＢはそれぞれ水素を表わすか、
または一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁は炭素原子１〜６個を有するアルキルスル
フイニル基の１〜３個で置換されているフエニル
基を表わし、 R₂は水素原子、炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基、炭素原子３〜６個を有するシクロアル
キル基、またはアルキル部分に炭素原子１〜３個
を有するフエニルアルキル基を表わし、そして R₃は炭素原子１〜６個を有するアルキル基を
表わす〕で示される、５−または６−位がピリダ
ジノン環で置換されている新規ベンズイミダゾー
ル化合物の製造方法であつて、一般式におい
て、R₂，R₃，ＡおよびＢが前記定義のとおりで
あり、そしてR₁が炭素原子１〜６個を有するア
ルキルメルカプト基の１〜３個で置換されている
フエニル基を表わす相当する化合物を酸化し、そ
して所望により、ＡおよびＢがそれぞれ水素原子
を表わす式で示される化合物が得られた場合
に、この化合物のラセミ体混合物をその光学活性
対掌体に分割する、および（または）得られた式
の化合物を無機または有機酸によりその生理学
上許容されうる酸付加塩に変換することを特徴と
する方法。１８一般式〔式中ＡおよびＢはそれぞれ水素を表わすか、
または一緒に炭素−炭素結合を表わし、 R₁はヒドロキシ基を表わし、 R₂は水素原子、炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基、炭素原子３〜６個を有するシクロアル
キル基、またはアルキル部分に炭素原子１〜３個
を有するフエニルアルキル基を表わし、そして R₃は炭素原子１〜６個を有するアルキル基を
表わす〕で示される、５−または６−位がピリダ
ジノン環で置換されている新規ベンズイミダゾー
ル化合物の製造方法であつて、一般式におい
て、R₂，R₃，ＡおよびＢは前記定義のとおりで
あり、そしてR₁が炭素原子１〜６個を有するア
ルキルメルカプト基を表わす相当する化合物を酸
化し、次いでこのようにして得られた相当するア
ルキルスルフイニルまたはアルキルスルホニル化
合物を加水分解し、そして所望により、Ａおよび
Ｂがそれぞれ水素原子を表わす式で示される化
合物が得られた場合に、この化合物のラセミ体混
合物をその光学活性対掌体に分割する、および
（または）得られた式の化合物を無機または有
機酸によりその生理学上許容されうる酸付加塩に
変換することを特徴とする方法。