JPS6325000B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗エストロゲン作用及び抗アンドロゲ
ン作用を有するエストラン系の16β−エチルステ
ロイドを製造するための新規中間生成物に関す
る。

17β−ヒドロキシ−16β−エチル−４−エスト
レン−３−オンが良性前立腺肥大の治療に有効な
薬剤であるということは公知である（G.Goto等、
Chem.Pharm.Bull.、第26巻第1718巻（1978年））。
更に、16β−エチルエストラジオールがホルモン
依存性の腫瘍の治療に有望であると思われる。

３−メトキシ−１，３，５(10)−エストラトリエ
ン−17−オンから出発する場合、10工程でこの化
合物を製造することができる。このためには３−
メトキシ−１，３，５(10)−エストラトリエン−17
−オンをエノール化し、無水酢酸でアシル化す
る。このようにして得られた△¹⁶−エノールアセ
テートをｍ−クロルペル安息香酸でエポキシ化
し、酢酸の存在下に分解する。得られた16α−ア
セトキシ−３−メトキシ−１，３，５(10)−エスト
ラトリエン−17−オンをメタノール中で水酸化ナ
トリウムで鹸化し、転位させて17β−ヒドロキシ
−３−メトキシ−１，３，５(10)−エストラトリエ
ン−16−オンにする。次いで沃化エチルマグネシ
ウムでグリニヤール反応を行なうと３−メトキシ
−16β，17β−ジヒドロキシ−16α−エチル−１，
３，５(10)−エストラトリエンが得られる。これを
無水酢酸／ピリジンで部分的にエステル化する。
得られた３−メトキシ−17β−アセトキシ−16β
−ヒドロキシ−16α−エチル−１，３，５(10)−エ
ストラトリエンを加熱下での亜鉛／トルオールと
のセリニ（Serini）反応に導びく、得られた３−
メトキシ−16β−エチル−１，３，５(10)−エスト
ラトリエン−17−オンを硼水素化ナトリウムを用
いてエタノール中で還元する。得られた３−メト
キシ−16β−エチル−１，３，５(10)−エストラト
リエン−17β−オールを液体アンモニア中でリチ
ウムで還元し、引き続き塩酸／メタノールで処理
すると、所望の17β−ヒドロキシ−16β−エチル
−４−エストレン−３−オンがかろうじて理論値
の20％の収率で得られる。

この方法は、多工程で反応を行ない、かつ複雑
な合成工程のため比較的収率が低いという欠点を
有する。

従つて、本発明の課題は、僅かな反応工程で、
かつ所望の最終生成物が高収率で得られる方法を
見い出すことである。

この本発明の課題は、この方法を新規中間体、
16−ジメチルアミノ−メチレン−３−メトキシ−
１，３，５(10)−エストラトリエン−17−オンを経
て行なうことにより解決する。

このためには同じ出発物質３−メトキシ−１，
３，５(10)−エストラトリエン−17−オンから出発
し、これを自体公知の方法（R.F.Abdulla等、J.
Org.Chem.、第43巻、第4248頁（1978年））で一
般式： 〔式中、ＸはMe₂N−基又はOR基を表わし、
Ｒは炭素原子数５までの低級アルキル基を表わ
す〕のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの誘導体と
反応させて、16−ジメチルアミノメチレン−３−
メトキシ−１，３，５(10)−エストラトリエン−17
−オンとする。このためには前記式のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド誘導体と17−ステロイドケト
ンとを100℃以上の温度で反応させる。溶剤なし
で行なうのが有利である。しかしながら、例えば
トルオール、キシロール、デカリン、シリコン油
又はジフエニル／ジフエニルオキシドのような高
沸点不活性溶剤の存在下で行なうこともできる。
冷却後、例えば濾過、洗浄、再結晶等のような常
法で処理する。

本発明により製造された新規中間生成物である
16−ジメチルアミノメチレン−３−メトキシ−
１，３，５(10)−エストラトリエン−17−オンを前
記の、すでによく知られているように良好な生物
学的作用を有する化合物の製造のために使用する
のは有利である。

このために16−ジメチルアミノメチレン−３−
メトキシ−１，３，５(10)−エストラトリエン−17
−オンをメチル−リチウム又は臭化メチルマグネ
シウムでグリニヤール反応させる。こうして得ら
れた３−メトキシ−16−エチリデン−１，３，５
(10)−エストラトリエン−17−オンを好適な担体上
の白金又はパラジウムのような貴金属触媒の存在
下に水素添加する。

こうして得られた３−メトキシ−16β−エチル
−１，３，５(10)−エストラトリエン−17−オンを
ジ−イソ−ブチル−アルミニウムヒドリドでエー
テル分解及び還元下に一工程で公知の抗エストロ
ゲン作用を有する。16β−エチル−エストラジオ
ールとするか、二工程で又は硼水素化ナトリウム
又は水素化アルミニウムリチウムのような金属水
素化物の錯体を用いて還元し、17β−アルコール
とし、次いで液体アンモニア中のアルカリ金属で
バーチ（Birch）−還元を行なつて公知の抗アン
ドロゲンである17β−ヒドロキシ−16β−エチル
−４−エストレン−３−オンとすることができ
る。

抗アンドロゲンを製造するための全収率は70％
程度である。

次に実施例につき本発明を詳細に説明する。

例 １ ３−メトキシ−１，３，５(10)−エストラトリエ
ン−17−オン8.1ｇ及びビス−ジメチルアミノ−
tert−ブトキシ−メタン9.9ｇから成る混合物を
160℃で60分間撹拌する。冷却後、エタノールを
加え−５℃で３時間結晶させるために放置する。
この結晶を濾別し、エタノールで洗浄し、エタノ
ールから再結晶させる。融点208〜210℃の16−ジ
メチルアミノメチレン−３−メトキシ−１，３，
５(10)−エストラトリエン−17−オン10.2ｇが得ら
れる。

例 ２ トルオール150ml中の16−ジメチルアミノメチ
レン−３−メトキシ−１，３，５(10)−エストラト
リエン−17−オン５ｇの溶液に−10℃でエーテル
中の５％メチルリチウム溶液28.5mlを滴加する。
滴加が終了した後、−10℃で15分間撹拌し、引き
続き水約10mlを注意深く加え、反応混合溶液を
0.5N塩酸約200ml中に注ぐ。有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。
酢酸エステル／エーテルから残分を結晶させた
後、融点139〜140℃の16−エチリデン−３−メト
キシ−１，３，５(10)−エストラトリエン−17−オ
ン3.9ｇが得られる。

例 ３ エタノール80ml中の16−エチリデン−３−メト
キシ−１，３，５(10)−エストラトリエン−17−オ
ン2.0ｇの懸濁液を10％パラジウム−炭素200mgと
混合し、室温で常圧下に60分間水素添加する。触
媒を濾別し、濃縮した後、融点93〜94℃の16β−
エチル−３−メトキシ−１，３，５(10)−エストラ
トリエン−17−オン2.0ｇが得られる。

例 ４ 80％含水エタノール100ml中の16β−エチル−
３−メトキシ−１，３，５(10)−エストラトリエン
−17−オン6.4ｇの溶液を室温で硼水素化ナトリ
ウム1.2ｇと混合する。室温で２時間撹拌し、引
き続き過剰の水素化物を1N塩酸で分解し、反応
溶液を水料200ml中に注ぐ。塩化メチレンで抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮する。エー
テルから再結晶させた後、融点97〜99℃の16β−
エチル−３−メトキシ−１，３，５(10)−エストラ
トリエン−17β−オール6.1ｇが得られる。

例 ５ テトラヒドロフラン40ml及びtert−ブタノール
４ml中の16β−エチル−３−メトキシ−１，３，
５(10)−エストラトリエン−17β−オール2.0ｇの溶
液を−40℃でアンモニア80mlに滴加する。リチウ
ム1.2ｇを少量宛添加した後、−40℃で２時間撹拌
し、次いでアンモニアを蒸発させ、残分を水約
200中に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。粗生
成物をメタノール40ml及び4N塩酸４ml中にとか
し、50℃で15分間撹拌する。引き続き、これを水
中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。粗生成物を
酢酸エステル／エーテルから再結晶させた後、融
点150〜152℃の16β−エチル−17β−ヒドロキシ
−４−エストレン−３−オン1.7ｇが得られる。

例 ６ トルオール40ml中の16β−エチル−３−メトキ
シ−１，３，５(10)−エストラトリエン−17−オン
2.0ｇの溶液にトルオール中のジイソブチルアル
ミニウムヒドリド（20％）の溶液40mlを室温で滴
加し、この滴加後、還流下に４時間加熱する。冷
却後、室温で水約20mlをこの溶液に滴加し、硫酸
ナトリウムを介して濾過し、濾液を濃縮する。残
分を酢酸エステルから結晶させた後、融点171〜
173℃の16β−エチル−１，３，５(10)−エストラ
トリエン−３，17β−ジオール1.8ｇが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 16−ジメチルアミノメチレン−３−メトキシ
   −１，３，５(10)−エストラトリエン−17−オン。 ２ 16−ジメチルアミノメチレン−３−メトキシ
   −１，３，５(10)−エストラトリエン−17−オンを
   製造するために、３−メトキシ−１，３，５(10)−
   エストラトリエン−17−オンと一般式： 〔式中、ＸはMe₂N−基又は−OR基を表わし、
   Ｒは炭素原子数５までの低級アルキル基を表わ
   す〕のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの誘導体と
   を自体公知法で、温度100℃以上の加熱下に反応
   させることを特徴とする、16−ジメチルアミノメ
   チレン−３−メトキシ−１，３，５(10)−エストラ
   トリエン−17−オンの製法。