JPS63255255A

JPS63255255A - 光学活性α−メチロシンの製造方法

Info

Publication number: JPS63255255A
Application number: JP8975087A
Authority: JP
Inventors: Taichi Koshigoe; 腰越　太一; Kiyoshi Maehara; 前原　喜好
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1987-04-14
Filing date: 1987-04-14
Publication date: 1988-10-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬として有用な式（１）で表わされる光学活
性なα−メチロシンの新規製造法に関する。

〔従来の技術〕

光学活性なα−メチロシンを合成する方法としては、（
１）不斉合成による方法（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１１
０　。

（１９８５）が提案されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記（１）の方法はその操作が極めて煩雑であり又高価
な光学活性７エネチルアミンを不斉合成い等の欠点があ
り未だ満足すべき製法とは言い難い。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは光学活性α−メチロシンの合成について鋭
意研究の結果、従来知られている方法に較べ、容易にし
て簡単な製造方法をここに見い出した。

即ち、本発明は式（２）で示されるα−メチル−α−ア
ミノ−β−（４−メトキシフェニル）−プロピオニトリ
ル（以下ｒＡ　ＮＪという）の（至）体に溶媒中で光学
活性なアセチルフェニルグリシン（以下ｒＡ　Ｐ　ＧＪ
という）を作用させることにより光学分割を行ない光学
活性なＡＮを得、次いで得られた光学活性ＡＮを加水分
解することにより式（１）で示される光学活性なα−メ
チロシンを製造する方法を提供する。

本発明の方法を反応式で表わすと下記の通りである。

なお、式（２）で示される（至）−ＡＮは公知のストレ
ッカー法により４−ヒドロキシフェニルアセトンにアン
モニアとシアンカリを作用させて容易に得ることができ
る。

反応式（１）Ｋ示す光学分割は、まず（至）−ＡＮを適
当な溶媒に溶解しておき、同様に光学活性なＡＰＧを同
種又は異種の溶媒、好ましくはメタノール、エタノール
、イソプロパツールなどのアルコール類に溶解する。次
いで攪拌下Ｋ　ＡＰＧ溶液をＡＮ溶液に徐々に加える。

このように調製した溶液から難溶性なＡＮ−ＡＰＧ塩を
選択的に晶出し固液を分離する。このよ５にして得られ
た光学活性なＡＮ−ＡＰＧ塩を塩基性物質、好ましくは
アンモニア水で中和し溶媒抽出後、抽出溶媒を留去する
と光学活性なＡＮを得ることができる。

遊離化を行なうことにより高純度の光学活性なＡＮを得
ることができる。

本発明において用いられる溶媒としてはメタノール、エ
タノール、インプロパツール、アセトン等の親水性溶媒
、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、塩
素系低級炭化水素又はこれらの２種以上の溶媒の混合溶
媒が用いられ会、好ましくは工業的に安価なメタノール
、トルエン等を用いるのが有利である。

晶出させるのに種晶を接種しなくてもよいが晶出を効率
的に行なうには難溶性のＡＮ−ＡＰＧ塩を接種するのが
好ましい。

出ＡＮＫ対するＡＰＧの仕込モル比は広い範囲に選択し
うるが特に過剰忙用いる必要はなく、好ましくは１．０
〜１．２当量が適当である。

反応温度及び晶析温度は特に限定しないが使用するＡＮ
の熱安定性を考慮して５°〜４０℃、好ましくは１５〜
２５℃で操作するのが有利である。

次に反応式（Ｉ［）はニトリルの加水分解及び脱メチル
化反応である。光学活性なＡＮから光学活性なα−メチ
ロシンを得る反応は鉱酸、好ましくは４７％臭化水素酸
中又は３５％塩酸と４７％臭化水素酸との混合物中で１
００−１２０゜に加熱するととＫより達成される。

〔発明の効果〕

本発明によれば、工業的に容易に入手できる光学活性な
ＡＰＧを用いて光学分割を行ない、容易に光学活性なＡ
Ｎを高純度かつ好収率で得ることができる。更に得られ
たＬ（−３−ＡＮ、は容易に光学活性なＬ−α−メチロ
シンに変換できるので従来法に比べて極めて工業的有利
に製造できる。

以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例１゜（１）　　Ｈ−ＡＰＧ２０．３　ｇ　（０，１０５モル
）をメタノ−ｋ　１２０　ｍｌに溶解し、この中に（ｄ
−ＡＮ２０ｇ（０，１０５モル）をトルエン１５０ｍ１
Ｋ溶解して徐々に加える。このように調製した溶液を２
０〜２３℃で３時間攪拌後、析出結晶を戸別しトルエン
３０ｍ１で洗浄し室温で真空乾燥して（ト）−ＡＮ−（
へ）−ＡＰＧ塩の結晶１４．０９ｇ得た。

〔α〕２０″　＝−８８，１°　（Ｃ＝１．メタノール
）融　点　　＝１１８〜１２０℃　（分解）定量値　Ｎ
＝１１．２３％、計算値　Ｎ＝１０．９５％このように
して得られた結晶１４．０９ｇを１０〜１５℃にて水２
００　ｍｌに懸濁し、２５％アンモニヤ水２８ｍ１で中
和する。遊離した油状物を塩化メチレン３０ｍ１で抽出
する。塩化メチレン層は水１ｏｍｌで洗浄後分取し、塩
化メチレンを留去して（ホ）−ＡＮ６．７２ｇ得た。（
ＮＭＲデーター記載）〔α）：：、　　＝＋１ｇ、４°　（Ｃ＝５、アセトン
）（２）　　（１）−ｃ−得た［）−ＡＮ　５．１５　
ｇ　（０，０２７モル）　Ｋ　ｄ−酒石ｍ４．０６ｇ（
０，０２７モｋ）ｔｔ水５０ｍ１に溶解して加える。こ
のように調整した溶液を２０〜２３℃で２時間攪拌後、
析出結晶を戸別し冷水１０ｍＡ！で洗浄する。得られた
（ト）−ＡＮ−ｄ−酒石酸のウェット結晶を水２００　
ｍｌに懸濁し１０〜１５℃で２５％アンモニヤ水１．８
　ｍｌで中和する。遊離した油状（−１−）−ＡＮを塩
化メチレン１５ｍＡ！で抽出する。塩化メチレン層を分
取後、４７％臭化水素を加え（ト）−ＡＮを臭化水素酸
塩として抽出する。臭化水素酸層な４時間、１４０°Ｃ
で加熱攪拌する。次ぎに濃縮乾固し残渣に水１００ｍＡ
！を加え、３０％苛性ソーダ水でｐＨ３，５に調整する
。析出する白色結晶を戸別し、水１０ｍＡ’で洗浄後、
真空乾燥してＬ−α−メチロシン４．９６ｇ（収率９５
，２％）得た。

〔α−Ｂｓｓ　　　４−３°（Ｃ＝１、ＩＮ−ＨＣＩ）
融点　３１０−３１４°Ｃ文献値（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ　　１旦４　３５９４−３
６０６）〔α〕５８９４．４°　（Ｃ＝１、ＩＮ−ＨＣ
Ｉ）融点　３１０−３１５゜実施例２゜（１）　　（＋１−ＡＰＧ　２４ｇ　（０，１２４モル
）をメタノールＬ４２ｍｌＫ溶解し、この中１ｃｍ−Ａ
Ｎ　２３．６　ｇ（０，１２４モル）を酢酸エチル１６
５　ｍｌに溶解して徐々に加える。このように調製した
溶液を２０〜２３℃で３時間攪拌後、析出結晶を戸別し
酢酸エチル３Ｑｒｎｌで洗浄し室温で真空乾燥して、Ｈ
−ＡＮ−（ト）−ＡＰＧ塩の結晶１３．８ｇ得た。

〔α〕２０″　−＋９３．２°　（Ｃ＝１　メタノール
）融　点　　＝１２１−１２２℃　（分解）定量値　Ｎ
＝１１．９５％　　計算値　Ｎ＝９．０５％このように
して得られた結晶１３．８ｇを１０〜１５℃にて水１９
５ｍＡ！に懸濁し、２５％アンモニヤ水７．８　ｒｎｔ
で中和する、遊離した油状物を塩化メチレン３　Ｑ　ｍ
ｌで抽出する。塩化メチレン層は水ｔｏｍｘで洗浄後分
取し、塩化メチレンを留去して（ハ）−ＡＮ７．２１ｇ
得た。

〔α〕牝、＝−２０．１°　（Ｃ−５アセトン）（２）
　　（１）　テ得たＨ−ＡＮ　６．５　ｇ　（０，０３
４モ＃）にｐ−酒石酸５．１２ｇ（０，０３４−ｒ＝ル
）を水６３ｍＪに溶・　解してから加える。このように
調整した溶液を２０〜２３℃で２時間攪拌後析出結晶を
戸別し冷水１０ｍ！で洗浄する。得られた（へ）−ＡＮ
−Ａ−酒石酸のウェット結晶を水２５２ｍ／に懸濁し１
０〜１５℃で２５％アンモニヤ水２．３　ｍｌで中和す
る。遊離した油状（へ）−ＡＮを塩化メチレン１５ｍ１
で抽出する。塩化メチレン層を分取後、４７％臭化水素
酸３９．４　ｆｆ／を加え、（へ）−ＡＮを臭化水素酸
塩として抽出する臭化水素酸層を４時間１４０℃で加熱
攪拌する。次に濃縮乾固し、残渣に水１００ｍＡ’を加
え、３０％苛性ソーダ水でｐＨ３，５忙調整する。析出
する白色結晶を炉別し、水１０ｍ／、；洗浄後真空乾燥
してＤ−α−メチロシン７．０６ｇ（９４，３％）得た
。

（ａ）：：、＋　４．４°　（Ｃ＝１、ＩＮ−ＨＣＩ）
融点　３１０−３１３℃

Claims

【特許請求の範囲】（±）−α−メチル−α−アミノ−β−（４−メトキシ
フェニル）−プロピオニトリルを溶媒中で光学活性Ｎ−
アセチル−フェニルグリシンを用いて光学分割を行い、
次いで得られた光学活性α−メチル−α−アミノ−β−
（４−メトキシフェニル）−プロピオニトリルを加水分
解することを特徴とする式（１）で表わされる光学活性
α−メチロシンの製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）