JPS63258417A - ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 聚］」兜公黙 本発明は、ドーパミン−β−ヒドラキンラーゼを抑制す
る新規な化合物に関する。

発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３工
程てノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体は
ジヒドロキンフェニルアラニン（Ｄ　ＯＰ　Ａ）および
ドーパミン（ＤＡ）である。ドーパミン−β−ヒドロキ
シラーゼ（ＤＢＨ）は酸素およびアスコルビン酸の存在
下、ドーパミンをノルエピネフリンにヒドロキシル化す
る。

カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させる。ウニ
インシルブーム、　マヨ・クリニカル・プロシーデイン
ダス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、　Ｍａｙｏ　Ｃ１１
ｎ。

Ｐｒｏｃ、）、５５．３９　（＋　９８０）は、アトル
ナリン作動性受容体に作用してカテコールアミン活性を
抑制する化合物を報告している。また、カテコールアミ
ン生合成経路はその３工程のいずれかにおいて抑制する
ことができ、これによりＮＥ濃度の低下をもたらす。抗
高血圧症作用の発現に加え、ＮＥ合成の抑制剤は、利尿
剤、ナトリウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として
作用する。Ｄ　Ｂ　Ｉ−Ｉ活性の抑制は、ＤＡａ度を増
加させる利点を付加することができ、このことは、エル
レイヒら、「新規な抗高血圧剤」、スペクトラム・パブ
リッノング（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、　”Ｎ
ｅｗ　ＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅＤ　ｒｕｇｓ
”、　　Ｓｐｅｃｔｕｍ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、　
　１９７６　、　４０９〜４３２頁によって報告されて
いるように、ある濃度において選択性面管拡張活性を有
することが判明している。

Ｄ　Ｂ　Ｈ抑制剤が、また、ラットにおける胃潰瘍の形
成を減少または防止することがヒダ力ら、「カテコール
アミンおよびストレス」、ウスジンら編、パーマゴンプ
レス、オックスフォード （Ｈｉｄａｋａ　ｅｔ　ａｌ、、’Ｃａｔｅｃｈｏｌａ
ｍｉｎｅ　ａｎｄ　５ｔｒｅｓｓ”。

ｅｄｉｔ、　ｂｙ　ＵＳｄｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｅ
ｒｍａｇｏｎ　Ｐｒｅｓｓ。

○ｘｆｏｒｄ）、１９７６，１５９〜１６５頁およびオ
スミら、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロン−（Ｏｓｕｍｉ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ　ａｐａｎ
、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、）。

２３．９０４　　（１９７３）によって示されている。

多数のＤＢＨ抑制剤が知られている。これらは、通常、
二種類、すなわち、酵素中の銅と結合する金属キレート
剤およびフェネチルアミン類似体に分けられる。ローゼ
ンベルグら、「神経化学および神経薬理学におけるエッ
セイ」、第４巻、コ、−ディムら編、　ンヨン・ライレ
イ・アンド・サンズ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ
、、”Ｅｓ５ａｙｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏ−ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　ａｎｄ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
’　　Ｖｏｌ、４　、ｅｄ。

ｂｙ　Ｙｏｕｄｉｍ　ｅｔ　ａｌ、、ＪｏｈｎＷｉｌｅ
ｙ　＆　　５ｏｎｓ）、　１９８０．１７９〜１９２頁
およびゴールドシュタイン、ファーマコロジカル・レビ
ューズ（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｅｖ、　）、　ｌ　８（１）
、　　７７　　（１９６６）はＤＢＨ抑制剤を報告して
いる。前者は、多くの強力なりＢＨ抑制剤がＤＡの芳香
族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を有しており、フェ
ネチルアミン類似体の４−ないし６−炭素側鎖の末端ヒ
ドロキシル基の導入が強力な抑制剤を生成することを示
唆したと報告している。

公知のＤＢＨ抑制剤として、 （ａ）５−アルキルピコリン酸類［スダら、ケミカル・
アンド・ファーマシューティカル・プリテン（Ｓｕｄａ
　ｅｔ　ａｌ、　、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、
）、　１７　、２３７７　　（１９６９）；　ウメザワ
ら、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗ
ａ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ。

Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、）　、上９．３５　　（１９６
９）；ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｈ
ｉｄａｋａ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、９　、　１７２　　
（１９７３）；ミャノら、ケミカル・アンド・ファーマ
シューテイカル・プリテン（Ｍｉｙａｎｏ　ｅｔ　ａｌ
、、　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）。

２６．２３２８　　（１９７８）；ミャノら、ヘテロサ
イクルズ（Ｍｉｙａｎｏ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ）、↓±。

７５５　　（１９８０）；クラックストンら、ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｃ１ａｘ
ｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｅｕｒ、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、）、　３７　。

１７９（１９７６）参照］ （ｂ）ＢＲＬ　８２４２　［クラックストンら、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｃ１ａ
ｘｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｅｕｒ、　Ｊ　、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、）、　３７　。

１７９　　（１９７６）参照］ （ｃ）１−アルキルイミダゾール−２〜チオール類［）
１ンロンら、ライフ・サイエンシス（Ｈａｎｌｏｎ　ｅ
ｔ　　ａｌ。

、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）、上２，４１７　　（１９７
３）；フラーら、アトバーンシス・イン・エンザイムル
ギュレーション（Ｆｕｌｌｅｒ　ｅｔ　＠１．　、Ａｄ
ｖ、ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌ、）、１５，２６７　　（
１９７６）参照］（ｄ）置換チオウレア類［ジョンソン
ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エ
クスベリメンタル・セラビューティクス（Ｊ　ｏｈｎｓ
ｏｎ　ｅｔａｌ、、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
ＥＸｐ、　Ｔｈｅｒ、　）、１旦ｔ。

２２９（１９６９，）参照］および （ｅ）ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラジン
［フレベリングら、バイオシミ力・工・バイオフィジカ
・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）、　６４，１２５　（１
９６２）；フレベリングら、バイオシミ力・工・バイオ
フィジカ・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、
、　Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ）、８，２１５　　（１９６２）；パン・デル
・スタートら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・
アンド・エクスベリメンタル・セラビューティックス（
Ｖａｎ　Ｄｅｒ　５ｃｈｏｏｔ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ
　、　ＰｈａｒｍａｃｏｌＥ　ｘｐ、　Ｔ　ｈｅｒ、）
　、−レ４１．７４　　（１９６３）；　ブルーム、ア
ンルズ・才ブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・
サイエンス（Ｂｌｏｏｍ、　Ａｎｎ、　Ｎ、Ｙ、　Ａｃ
ａｄ。

Ｓｃｉ、）、　　１０７，８７８　　（１９６３）参照
］が挙げられる。

明らかなように、ベンジルオキシアミンおよびベンジル
ヒドラジン以外の前記化合物は全てその金属ギレート特
性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール−２
−チオールのアルギル誘導体はより強力であり、おそら
く該酵素とのアルギル置換基の非特異的相互作用による
ものと思われる。ベンンルオギシアミンおよびベンジル
ヒドラジンはフＪネヂルアミン類似体であり、明らかに
拮抗的抑制剤として作用する。

前記化合物の他に、ルンティら、イル・ファルマコ・エ
ディズイオーネ・ザイエンテイフイカ（ｌ（ｕｎｔｉ　
ｅｔ　ａｔ、　、　Ｉ　Ｉ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、Ｓ
ｃｉ、）、３６　。

２６０（＋９８０）は、他のフザリン酸誘導体および類
似体がＤ　Ｂ　Ｈを抑制するということを報告している
。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性を有するフ
ェニルピコリン酸、および５−（４−クロロブチル）ピ
クリン酸、およびフザリン酸およびフザリン酸誘導体の
置換アミドおよび５−ブチロイルピコリン酸、５−アミ
ノピコリン酸お、及び５−ヒドラジノピコリン酸および
それらの誘導体のアミドのようなその他の化合物が挙げ
られる。

ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマ：］［７ノー（Ｉ−
Ｔｉｄａｋａ　　ｅｔ　　ａｌ、　　　、へ４ｏ１ｅｃ
ｕｌａｒ　　Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ）、’Ｊ　　。

１７２〜＋７７（＋９７２）は、５−（３，４−ンフロ
モブヂル）ピコリン酸および５−（ジメチルジチオカル
バモイルメチル）ピコリン酸がＤ　Ｂ　Ｔ−ｉ抑制剤で
あることを報告している。

ブピコミドであろ５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンは
エルレイヒら、「新規な抗高血圧剤ｊ、スペクトラム・
パブリケーンヨンズ（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、
。

“Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｃｎｓｉｖｅ　Ｄｒｕ
ｇｓ″、　Ｓ　ｐｅｃｔｒｕｍＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ
ｓ）、　］　９７６．４０９〜４３２頁によつ、て抗高
血圧症活性を有するＩ）　Ｂ　Ｉ（抑制剤であることが
報告されている。

ヨーロッパ特許出願第１２５０３３号には、２位にメル
カプトまたはアルギルチオ基を有する一連の１−フェニ
ルおよび１　フェニルアルキルイミダゾール化合物が開
示されている。　これらの化合物は、Ｄ　Ｂ　Ｉ−１抑
制活性を有すると記載されている。

米国特許第４４８７７６１号は、ストレプトベルティン
リウム（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）
の株の発酵ブロスからｑ１離したいくつかのメチルピリ
ジン誘導体を記載している。これらの化合物はＩ）　Ｂ
　Ｈ活性を抑制する。

米国特許第４．５３２３３１号は、Ｄ　Ｂ　Ｉ（活性を
抑制する種々の１−ベンジル−２−アミノメチルイミダ
ゾール誘導体を記載しており、これらの誘導体を含有す
る医薬組成物およびこれらの誘導体を用い、　Ｄ　Ｂ　
Ｉ−１活性を抑制する方法を記載している。

公知のＤ　Ｂ　Ｈ抑制剤の非特異的で、しばしば、毒性
である性質のため、こ２１らの化合物の臨床的用途が排
除されてさた。例えば、フザリン酸は、杆身性であるこ
とが知られている。例えば、テラサワら、ジャパニーズ
・サーキコレーンヨン・ジャーナル（Ｔ　ｅｒａｓａｗ
ａ　ｅｔ　ａｔ、　、　Ｊ　ａｐａｎ、　Ｃｉｒ、　Ｊ
　、）、−３β−，３３９（１９７１）およびその引用
文献参照。

おそらく、ピコリン酸構造が多くの金属タンパク質や酵
素と用゛特異的に化１−７：作用１７、認められろ種々
の副作用を生じるものと考えられる。

最近、スフバラら（Ｓｋｕｂａｌｌａ、ｅｔ　ａｌ、　
）は、ある種のへテロ芳香族アミン類がＤ　Ｂ　ｒ（基
質であり、かつ、強力な時間依存Ｄ　Ｂ　Ｈ抑制剤であ
ることを見出した。ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー（Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｃｍ、）、２９　：
３，３１５（１９８６）。２−（２−フラニル）アリル
アミンおよび２−（３−フラニル）アリルアミンがＤ　
Ｂ　Ｈを抑制する該へテロ芳香族アミン類に包含される
。

聚吸へ製糊 本発明は、Ｄ　Ｂ　Ｉ−（が、置換１−（２−または３
−フラニルアルキル）イミダゾール−２−チオール類お
よび置換１−（２−または３　フラニルアルキノい−２
−イミダゾール−２−アルキルチオール類によって抑制
されるという知見に帰する。

これらの化合物は、強力であり、かつ持続性ＤＢｒ−ｒ
抑制を引き起こす。

本発明の好ましい化合物、および本発明の医薬組成物に
含有されろ化合物および本発明の方法に用いられろ化合
物は、 １−（２−フラニルメチル）イミダゾール−２−チオー
ル、および１−（３−フラニルメチル）イミダゾール−
２−ヂオールを包含する。

本発明のもう−っの態様において、置換１−（２−また
は３−フラニルアルキル）イミダゾール−２−チオール
類および置換１−（２−または３−フラニルアルキル）
イミダゾール−２−アルキルチオール類の製造において
有用である新規な中間体が提供される。

本発明はまた、有効量の置換１−（２−または３−フラ
ニルアルキル）イミダゾール−２−チオールまたは置換
Ｉ−（２−または３−フラニルアルキル）イミダゾール
−２−アルキルチオールを患者に内用投与することを特
徴とするヒトを包含する咄乳動物においてＤ　Ｂ　Ｈ活
性を抑制する方法に関する。

本発明の方法に有用である化合物および医薬担体からな
ることを特徴とする医薬組成物もまた、本発明に包含さ
れる。

発明の詳説 ＤＢＨを抑制する本発明の化合物は、式（■）：Ｒ ［式中、ＸはＨ，Ｆ、ＣＬ　Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４の
アルキル、ＣＮ、　Ｎ　Ｏ２、Ｓｏ、ＮＨ２、Ｃ００Ｈ
ＳＣＨＯ１炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨ２０Ｈ，Ｃ
Ｐ、、５ｏ２ＣＨ３，５Ｏ７ｃＦ３もしくはａが１〜５
であるＣ　Ｏ２ＣａＨｐａ＋　１または可能なその３個
までの置換基のいずれかの組み合わせ；ｎは１〜５およ
び Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物またはいずれものその医薬上許容され
る塩もしくは水和物である。

本明細書で用いられる「可能なその組み合わせ」なる語
は、化学合成可能で、かつ安定である置換基のいずれか
他の組み合わせを意味し、「炭素数２〜ｎのアルキル」
および「炭素数ｚ”−ｎのａｌｋＪなる語は、Ｚないし
ｎ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキルを
意味する。

式（Ｉ）は、Ｒが水素である化合物、すなわち、イミダ
ゾール基が、以下の式： のいずれかである前記式の化合物の互変異性体を包含す
る。

式（１）の化合物は、以下の反応式■に示した方法によ
りフラニルアルデヒド類またはフラニルアルキルアルデ
ヒド類から調製される。出発のフラニルアルデヒドおよ
びフラニルアルキルアルデヒド類は刊行物に記載されて
おり、かつ、購入出来るかまたは入手可能な物質から容
易に調製出来る。

反応式Ｉ中、Ｘおよびｎは前記と同意義である。

Ｙは（〇−炭素数１〜４のアルキル）２またはＯ−炭素
数２〜５のアルキル−０である。

反応式■ 反応式Ｉは、フラニルアルデヒドおよびフラニルアルキ
ルアルデヒド類（Ａ）とアミノアセトアルデヒドジ（炭
素数１〜４のアルキル）アセタールまたはケタール、好
ましくは、アミノアセトアルデヒドジメチルアセクール
を反応させて式（Ｂ）の化合物を形成させる反応を示し
ている。この反応は、そのまままたはジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、種々の低級アルキルアルコール
類、ンメチルポルムアミドまたは酢酸エチルのような適
当な有機溶媒中、該反応物を５０〜１５０°Ｃ１好まし
くは、ｔｏｏ’ｃに加熱することにより行なう。

ついで、式（Ｂ）の化合物をジボラン、ボラン、テトラ
ヒドロフラン、水素化アルミニウム、白金もしくはパラ
ジウム上水素または、好ましくは、水素化ポウ素ナトリ
ウムのような適当な還元剤を用いて還元して式（Ｃ）の
化合物を調製する。

式（Ｉ）の化合物は、前記のような適当な有機溶媒、好
ましくは、水性炭素数１〜４のアルギルアルコール中、
式（Ｃ）の化合物と酸性チオシアナート、好ましくは、
カリウムチオシアナートとの反応により調製する。

Ｒが炭素数１〜４のアルキルである本発明の化合物は、
対応するＲが水素である式（１）の化合物を例えば、公
知の方法によりメタノール中ヨウ化メチルでアルギル化
することにより調製される。

適当な溶媒中、臭化メチルまたは塩化メチルのような他
のハロゲン化アルキルをヨウ化メチルと代替し得る。さ
らに、Ｒがメチル以外のアルキル基である化合物は、ハ
ロゲン化メチルをヨウ化ブヂルのようなハロゲン化アル
キルと代替することにより調製され、所望の本発明の置
換］、（２−または３−フラニルアルキル）イミダゾー
ル−２−アルキルチオール類を得る。

本発明の式（Ｉ）の化合物を調製する際に、式・［式中
、ＸはＨＳＦ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４のアルキ
ル、ＣＮＳＮＯ２，５Ｏ２ＮＨ７、Ｃ０ＯＨ，ＣＨＯ，
炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨ２０Ｈ，ＣＦ３．５Ｏ
２ＣＨ３、Ｓｏ、ＣＦ３もしくはａが１〜５であるＣ　
Ｏ２ＣａＨ２ａ＋　＋または可能なその３個までの置換
基のいずれかの組み合わせ；Ｙは（〇−炭素数１〜４の
アルキル）２またはＯ−炭素数２〜５のアルキルＯ１お
よびｎは１〜５を意味する］ で示される新規中間体化合物を合成した。

本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、適当な
場合、強いまたは中程度の強さの有機または無機酸によ
り公知方法によって形成される。例えば、該塩基をエタ
ノールのごとき水混和性溶媒中て、無機または有機酸と
反応させ、溶媒を除去することによって塩を単離させる
かまたは、核酸がエチルエーテルまたはクロロホルムの
ごとき水非混和性溶媒中に可溶である場合、水非混和性
溶媒中で無機または有機酸と反応させ、所望の塩を直接
分離するか、または溶媒を除去することによって単離す
る。本発明に包含される塩の例として、マレイン酸塩、
フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルポン酸塩
、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、キニン酸塩および硝酸塩が挙げられる。

式（１）の化合物はＤ　ＢＨ活性を抑制するので、該化
合物は、利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤、抗高血圧
剤および血管拡張剤ならびに抗潰瘍発生剤および抗パー
キンソン症剤としての治療的有用性を有する。ＤＢＨの
存在下、チラミンのオクトバミンへの変換を検定する標
準的操作によって、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｄ　Ｂ　Ｈ抑制
について試験した本発明の化合物を、第１表に示す。ジ
ェイ・ジエイ・ピサノら、バイオヒミカ・工・バイオフ
ィジカ・アクタ（ＪＪ　、Ｐ　１ｓａｎｏ、ｅｔ　ａｌ
、、Ｂ　ｉｏｃｈｉｍ、Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ）
、１止、５６６〜５６８（ｊ９６０）。オクトパミンは
、過ヨウ素酸すトリウムでｐ−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドに酸化した後、３３０ｎｍにおける分光光度法によ
る吸光度を測定することによって検定した。第１表にお
いて、抑制を、ＤＢＨ活性が半分になる化合物のマイク
ロモル濃度（■ＣＳ。）で示す。この試験によって、フ
ザリン酸は、０．８μＭの■Ｃ５ｏを有した。

第　　１　　表 化合物　　　　　　　　　　　　ＤＢＨＴＣ５１］（μ
Ｍ） １−（２−フラニルメチル）イミダゾ　　　５６−ルー
２−ヂオール １−（３−フラニルメチル）イミダゾ　　　３６−ルー
２−チオール さらに、自然発生高血圧症ラットを、５０ｍｇ／ｋｇの
腹腔内投与景にて、Ｉ−（２−フラニルメチル）イミダ
ゾール−２−チオールの懸濁液または溶液で処理し、尾
部動脈中に内在するカニユーレを用いて２６０分間、平
均動脈血圧をモニターした。ビヒクル処理した対照と比
較した場合、本発明の化合物で処理した動物は、処理後
約３０分以内に、有意な血圧低下を示した。最大の血圧
低下は約５０〜５５ｍｍＨｇであった。

式（１）の化合物は、カプセル剤、錠剤または注射調製
物のごとき都合のよい医薬投与形に処方できる。固体お
よび液体医薬担体を用いることができる。固体担体には
、澱粉、乳糖、硫酸カルシウムニ水和物、白陶土、ショ
糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ス
テアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が包含され
る。液体担体には、シロップ、ビーナツツ油、オリーブ
油、生理食塩水および水が包含される。同様に、担体あ
るいは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたは
ジステアリン酸グリセリルの単独またはワックスとの併
用のようないずれの徐放性物質も包含される。固体担体
の量は広範に変化させることができるが、好ましくは、
投与単位当たり約２５ｍ９〜約１ｇである。液体担体を
用いる場合、該調製物は、シロップ、エリキシル、エマ
ルジョン、ソフトゼラチン、アンプルのような滅菌注射
液または水性もしくは非水性懸局液の形である。

医薬組成物は、所望の経口または非経口製品を得るのに
適した成分を、混合、顆粒化および、要すれば、錠剤用
に圧縮化するか、または混合、充填および溶解すること
を包含する通常の製剤化技術に従って製造される。

前記の医薬投与単位における本発明の式（Ｉ）の化合物
の用量は、活性化合物の０１〜ｌ００１ｇ／ｋｇ、好ま
しくは、０．１〜５０ａｇ／ｋｇの範囲から選択した有
効、かつ、非毒性量である。選択した用量を、Ｄ　Ｂ　
Ｈ抑制の必要なヒト患者に１日当たり、１〜６回、経口
的、経直腸的、注射または２３一 連続的注入により投与する。ヒト投与についての経口投
与単位は、好ましくは、１〜５００ｍｇの活性化合物を
含有する。通常、より低用量が要求される非経口投与も
用いうる。しかしながら、患者に安全で、都合のよい場
合には、より高用量で経口投与を用いうる。

ヒトを包含する哺乳動物におけるＤＢＨ活性を抑制する
本発明の方法は、かかる抑制を必要とする患者に、Ｄ　
Ｂ　Ｈ抑制有効量の式（Ｉ）の化合物を内用投与するこ
とからなる。

寒峯鯉 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ｌ−（２−フラニルメチル）イミダゾール−２−チオー
ル アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール５゜４５ｍ
Ｑ（０，０５モル）およびフラン−２−カルボキサルデ
ヒド４．６ｇ（０，０５モル）の混合物を１００℃で２
時間加熱し、該反応混合物を水冷し、エチルアルコール
５０ｍｆ７で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム１ｇを
該溶液に加え、該反応混合物を１７時間撹拌した。溶媒
を減圧除去し、酢酸エチル５０ｍｇを加え、該溶液を水
および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混
合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた油状物を
エチルアルコール６９ｍρで希釈し、水１１５ｍρ中カ
リウムチオシアナート５．５９ｇ（０，０５７５モル）
を加え、ついで濃塩酸１１．５ｍｇを加え、該溶液を２
．５時間加熱還流した。油状物が溶液から出現するまで
溶媒を除去し、その時点で反応混合物を水冷し、水で希
釈し、粗生成物を濾過した。生成物をまず酢酸エチルー
ヘキザン混液から再結晶し、ついで酢酸エチルから再結
晶して、融点Ｉ０９〜１１０°Ｃの固体１．２８ｇ（１
４％）を得た。

実施例２ Ｉ−（３−フラニルメチル）イミダゾール−２−チオー
ル 前記の方法により、フラン−３−カルポキザルデヒドか
ら融点１１５〜１１６℃の固体として１−（３−フラニ
ルメチル）イミダゾール−２千オール１．３５ｇ（１５
％）を得た。

実施例３ ｌ−（２−フラニルメチル）イミダゾール−２−メチル
ヂオール ｊＹｊ記実施例１と同様に調製１．た１−（２−フラニ
ルメチル）イミダゾール−２−チオールどヨウ化メチル
をメタノール中常法にて反応し、１−（２−フラニルメ
チル）イミダゾール−２−メチルチオールを得た。

実施例４ １　（２−フラニルプロピル）イミダゾール−２−チオ
ール フラン−２−カルボキサルデヒドを２−フラニルプロパ
ンアルデヒドに代え、実施例１の方法により１−（２−
フラニルプロピル）イミダゾール−２−ヂオ〜ルを得た
。

実施例５ ｌ−（２−−フラニルエチル）イミダゾール−２−チオ
ール フラン−２−カルボキサルデヒドを２−フラニルアセト
アルデヒドに代え、実施例１の方法により１−（２−フ
ラニルエチル）イミダゾール−２−チオールを得た。

実施例６ ｌ−（３−フルオロ−２−フラニルメチル）イミダゾー
ル−２−チオール フラン−２−カルボキサルデヒドを３−フルオロフラン
−２−カルボキサルデヒドに代え、実施例１の方法によ
り１−（３−フルオロ−２−フラニルメチル）イミダゾ
ール−２−チオールを得た。

実施例７ １、−（４−メチル−２−フラニルメチル）イミダゾー
ル−２−チオール フラン−２〜カルポキザルデヒドを４−メチルフラン−
２−カルボキサルデヒドに代え、実施例１の方法により
１−（４−メチル−２−フラニルメチル）イミグゾール
〜２−ヂオールを得た。

実施例８ １−（５−ニド０−２−フラニルメチル）イミダゾール
−２−チオール フラン−２−カルボキサルデヒドを５−ニトロフラン−
２−カルボキサルデヒドに代え、実施例１の方法により
Ｉ−（５−ニトロ−２−フラニルメチル）イミダゾール
−２−チオールを得た。

実施例９ ｌ−（３−エトキン−２−フラニルメチル）イミダゾー
ル−２−チオール フラン−２−カルボキサルデヒドを３−工）・キシメチ
ルフラン−２−カルボギザルデヒドに代え、実施例１の
方法により１−（３−工）・キン−２−フラニルメチル
）イミダゾール−２−チオールを得た。

実施例１０ １−（４，−−アセトキン−２−フラニルメチル）イミ
ダゾール−２−チオール フラン−２−カルボキサルデヒドを４−アセトキソメチ
ルフランー２−カルボキサルデヒドに代え、実施例１の
方法によりＩ−（４，−アセトキン＝２８− −２−フラニルメチル）イミダゾール−２−チオールを
得た。

実施例ｌ１ ｌ−（３，５−−ジクロロ−２〜フラニルメチル）イミ
ダゾール−２−チオール フラン−２−カルボキサルデヒドを３，５−ジクロロフ
ラン−２−カルボキザルデヒドに代え、実施例１の方法
により１−（３，５−、−ジクロロ−２−フラニルメチ
ル）イミダゾール−２−チオールを得ノこ。

実施例１２ １−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−２−フラニ
ルメチル）イミダゾール−２−ヂオールフラン−２−カ
ルボキサルデヒドを３　、５−　ノフルオロー４−メト
キンフラン−２−カルボキサルデヒドに代え、実施例】
の方法により１−（３゜５−ジフロオロー４−メトキシ
ー２−フラニルメヂル）イミダゾール−２−チオールを
得た。

実施例１３ 本発明の化合物を投与する経口投与形は、以下の第３表
に示す割合の成分を、スクリーンし、混合し、ハードゼ
ラヂンカプセルに充填することによって得られる。

第３表 成分　　　　　　　重量 Ｉ−（２−フラニルメチル）イミダゾ　　５０〃７−ル
ー２−ヂオール ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５ｕｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ実施例１４ 以下の第４表に示すショ糖、硫酸カルシウムニ水和物お
よび式（１）の化合物を、示した割合で、１０％ゼラヂ
ン溶液と混合し、顆粒状にする。湿式顆粒をスクリーン
し、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し
、スクリーンして錠剤に圧縮する。

第４表 成分　　　　　　　重量 １−（３−フラニルメチル）イミダゾ　１１０Ｏｘ−ル
ー２−ヂオール 硫酸カルシウムニ水和物　　　　　　１５０ｍｇショ糖
　　　　　　　　　　　　　　２０灰９澱粉　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇタルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　’６ｍｇステアリン酸　　　　　
　　　　　　　　　３ｍｆ実施例１５ １−（３−フラニルメチル）イミダゾール−２−ヂオー
ル塩酸塩７５ｍｇを、標準生理食塩水２５ｍＣに分散さ
せ、注射用調製物を特徴する 特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４の
   アルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯ
   Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨ＿２ＯＨ
   、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３もし
   くはａが１〜５であるＣＯ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１また
   は可能なその３個までの置換基のいずれかの組み合わせ
   ；Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル；およびｎは
   １〜５を意味する］ で示される化合物またはいずれものその医薬上許容され
   る塩もしくは水和物。
2. （２）１−（２−フラニルメチル）イミダゾール−２−
   チオールまたは１−（３−フラニルメチル）イミダゾー
   ル−２−チオールである前記第（１）項の化合物。
3. （３）医薬担体および特許請求の範囲第（１）項記載の
   化合物よりなることを特徴とする投与単位形態の医薬組
   成物。
4. （４）該化合物が１−（２−フラニルメチル）イミダゾ
   ール−２−チオールまたは１−（３−フラニルメチル）
   イミダゾール−２−チオールである前記第（３）項の組
   成物。
5. （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）炭素数１〜４の
   アルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯ
   Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨ＿２ＯＨ
   、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３もし
   くはａが１〜５であるＣＯ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１また
   は可能なその３個までの置換基のいずれかの組み合わせ
   ；Ｙは（Ｏ−炭素数１〜４のアルキル）＿２またはＯ−
   炭素数２〜５のアルキル−Ｏ；およびｎは１〜５を意味
   する］ で示される化合物。
6. （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは（Ｏ−炭素数１〜４のアルキル）＿２また
   はＯ−炭素数２〜５のアルキル−Ｏであり、ならびにＸ
   およびｎは前記と同意義である］ で示される化合物と酸性チオシアナートを反応させるこ
   とを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４の
   アルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯ
   Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨ＿２ＯＨ
   、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３もし
   くはａが１〜５であるＣＯ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１また
   は可能なその３個までの置換基のいずれかの組み合わせ
   Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル；およびｎは１
   〜５を意味する］ で示される化合物はまたはいずれものその医薬上許容さ
   れる塩もしくは水和物の製造法。
7. （７）製造される化合物が１−（２−フラニルメチル）
   イミダゾール−２−チオールまたは１−（３−フラニル
   メチル）イミダゾール−２−チオールである前記第（６
   ）項の製造法。
8. （８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、ｎおよびＹは後記と同意義である］で示さ
   れる化合物を還元することを特徴とする式▲数式、化学
   式、表等があります▼ ［式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４の
   アルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯ
   Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨ＿２ＯＨ
   、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３もし
   くはａが１〜５であるＣＯ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１また
   は可能なその３個までの置換基のいずれかの組み合わせ
   ；Ｙは（Ｏ−炭素数１〜４のアルキル）＿２またはＯ一
   炭素数２〜５のアルキル−Ｏ；およびｎは１〜５を意味
   する］ で示される化合物の製造法。