JPS63258420A - ニトロフラントイン投薬型 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はニトロフラントインの新規投薬単位型に関する
。更に詳しくは、カルボキシビニルポリマー及びポリビ
ニルピロリドンを含有するニドローフラントインの徐放
性／速放性混在型カプセル投薬中位型に関する。

発明の背景 ニトロフラントインは周知の抗菌性化合物であって、抗
菌性医薬組成物中の活性成分として広範囲に使用されて
きた。例えば、ミンザー、ニス、−３＝ イー・アール・カジソン、ダブル・エッチ・シュレーズ
及びオー・フェルセンフェルト、“新規抗菌剤ニトロフ
ランによる尿路感染症の治療“、アンチバイオティクス
・アンド・ケモセラビー、第３巻、第２号、１９５３年
２月、第１５１−１５７頁ＣＭｊｎｔｚｅｒ、Ｓ、　、
Ｅ、Ｒ，Ｋａｄｊｓｏｎ、Ｗ、Ｈ，５ｈｌａｅｓ＆　Ｏ
，Ｆｅ１ｓｅｎｒｅｌｄ、　　”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　
ｏｆ　Ｌｌｒｉｎａｒｙ　ＴｒａｃｔＩｎｆ’ｅｃｔｉ
ｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ａ　Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒ
ｉａｌ　Ｎ１ｔｒｏ−ｆｕｒａｎ″、　Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ　＆　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｖｏｌ、３
゜Ｎｏ、２（Ｆｅｂｒｕａｒｙ、１９５３）、Ｉ）Ｉ）
、１５１−１５７）　　；リチャーズ、ダブル・ニー、
イー・リス、イー・エッチ・カス及びエム・フィンラン
ド、“ニトロフラントインー尿路感染症の臨床的及び実
験室的研究”、アーチブス・オブ・インターナル・メデ
ィシン、第９６巻、１９５５年、第４３７−４５０頁［
Ｒｉｃｈａｒｄｓ、Ｗ、八、、Ｅ、Ｒ１５ｓ、Ｅ、Ｈ，
Ｋａｓｓ　　＆　　Ｍ、Ｆｌｎｌａｎｄ。

”Ｎ１Ｌｒｏｌ’ｕｒａｎｔｏｉｎ−ＣＩｉｎｉｃａｌ
　ａｎｄ　ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔｕｄｉｅｓ　ｉｎ
　Ｕｒｉｎａｒｙ　Ｔｒａｃｔ　ｌｎ［’ｅｃｔｉｏｎ
ｓ　”　。

Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ’　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄ
ｉｃ４ｎｅ、Ｖｏｌ、９Ｂ（１９５５）。

ｐｐ、４３７−４５０〕；ニーディ、ダブル・ダブル、
“尿路感染症におけるインビトロ感受性試験及び治療応
答性間の関係“、ウロロジー、第２巻、第５号、１９７
３年１１月、第５１９−５８７頁［Ｅｕｄｙ、Ｗ。

ν、−Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ　Ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｉ
ｎ　Ｖｉｔｒ。

５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　ａｎｄ　Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｒｅ５ｐｏｎｃｅｉｎ　Ｕｒ−
３ｎａｒｙ　Ｔｒａｃｔ　Ｉｎｆ’ｅｃｔｌｏｎｓ”　
、　Ｕｒｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ。

ｎ、　Ｎｏ、５（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ、１９７３）、ｐｐ
、５１９−５８７：ｌ　　；ブツシュ、アイ・エム、ダ
ブル・アイ。メッガー、アイ・ガルロブスキー、アール
・ビー・ブツシュ、ア−／し争ジェイ・アブリン及びエ
ヌ争すドージ、“尿路感染症−抗菌感受性パターン”、
ウロロジー、第３巻、第６号、１９７４年６月、第６９
７−７００頁（Ｂｕｓｈ、　１．Ｍ、、Ｗ、　１．Ｍｅ
ｔｚｇｅｒ、　１．Ｇａｒｌｏｖｓｋｙ、Ｒ，Ｂ、Ｂｕ
ｓｈ、Ｒ，Ｊ、Ａｂｌｉｎ　＆　Ｎ、Ｓａｄｏｕｇｈｉ
、“ＵｒｉｎａｒｙＴｒａｃｔ　１ｎｒｃｃｔｉｏｎ−
Ａｎｔｊｂａｅｔｅｒｉａｌ　５ｕｓｃＯｐｔｉｂｉｌ
ｉｔｙＰａｔｔｅｒｎｓ”　、Ｕｒｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ
、Ｉ［Ｉ、　Ｎｏ、６（Ｊｕｎｅ、１９７４）。

ｐｐ、８９７−７００）　　、ディキー、エル、″尿路
感染細菌に対するニトロフラントイン及び５種の抗生物
質のインビトロ有効性の比較”、アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・メディカル−テクノロジー、１９６１年９月
−１０月、第２７３−２７９頁［Ｄｉｃｋｅｙ、Ｉ、、
、　　’Ａ　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ’　ｔｈｅ　
Ｉｎ　ＶｉＬｒ。

Ｅｆ’ｌ’ｅｃｔ４ｖｅｎｅｓｓ　ｏｆ’　Ｎ１Ｌｒｏ
ｆｕｒａｎｔｏｊｎ　ａｎｄ　Ｆｉｖｅ　Ａｎ−１ｉｂ
ｉｏｔｊｃｓ　Ａｇａｉｎｓｔ　Ｂａｃｔｅｒｉａ　ｆ
ｒｏｍ　Ｕｒｊｎａｒｙ　Ｔｒａｃｔｌｎｒｅｃｔｉｏ
ｎｓ　、　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ
’　ＭｅｄｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　（Ｓｅｐ
ｔｅｍｂｅｒ−Ｏｃｔｏｂｅｒ、　１９６１）　、　ｐ
ｐ、　２７３−２７９］；カルマリ、エム・ニー、ニス
・デグランジス及びピー・シー・フレミング、“カナダ
産単離物の耐性パターンに関するカムピロバクター・ジ
ェジュニの抗菌剤感受性“、アンチミクロビアル・エー
ジェンツｅアンドφケモセラピー、第１９巻、第４号、
１９８１年、第５９３−５９７頁［Ｋａｒｍａｌｉ、Ｍ
、Ａ、、Ｓ、ＤｅＧｒａｎｄｉｓ　＆　Ｐ、　Ｃ，ＰＩ
ｅｍｉｎｇ。

“Ａｎｔｊｍｉｃｒｏｂｊａｌ　５ｕｓｃｃｐｔｊｂｊ
ｌｉｔｙ　ｏｒＣａｍｐｙｌｏ−ｂａｃＬｅｒ　ｊｅｊ
ｕｎｉ　ｗｉｔｈ　５ｐｅｃｉａｌ　Ｒｅｌ’ｅｒｅｎ
ｃｅ　ｔ。

Ｒｅ５ｉｓｔａｎｃｅ　Ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｏｒ　Ｃａ
ｎａｄｉａｎ　ｌ５ｏｌａｔｅｓ”　。

ＡｎＬｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ＡｇｅｎＬｓ　ａｎｄ　
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｖｏｌ。

１９、Ｎｏ　、　４（１９８１）、ｐｐ、５９３−５９
７）参照。

ニトロフラントインは尿路感染症の治療に広く使用され
ている。ニトロフラントインの経口投与で場合により生
じる副作用は悪心及び嘔吐である。

ニトロフラントインの副作用を緩和させる方法は、ボー
グマン（Ｂｏｒｇｍａｎｎ）　、ヘイズ（ｌ（ａｙｅｓ
）、ポール（Ｐａｕ　Ｉ　）及びポールによる１９６８
年９月１０日発行の米国特許第３，４０１，２２１号明
細書に記載された大結晶ニトロフラントインを使用する
ことである。大結晶ニトロフラントインは、悪心及び嘔
吐の副作用を最小に抑制して尿路感染症を治療するため
の優れた薬物であることが明らかにされている。しかし
ながら大結晶ニトロフラントインは、有効であるために
は、通常１日約４回経口投与されねばならない。

徐放性医薬投薬単位型は周知であり、カルボキシビニル
ポリマー及びポリビニルピロリドンは各種の徐放性医薬
投薬単位型に使用されることが公知の置換物質である。

ヒル（ｌｌｊｌｌ）による１９６９年７月２９０発行の
米国特許第３，４５８，６２２号明細書は、薬物とポリ
ビニルピロリドン及びカルボキシビニルポリマーとの混
合、造粒、乾燥並びに打錠により製造される徐放性錠剤
について開示している。これら徐放性錠剤中におけるポ
リビニルピロリドン：カルボキシビニルポリマーの比は
約１＝１０〜１０：１である。ヒルは、“得られる錠剤
が水又は胃液中に存在する場合、その２種のポリマー物
質は、粘稠性がガム様であって、錠剤からの活性物質の
拡散を遅延させるような低溶解性複合体を形成するよう
に反応する”と記載している。ヒルは更に、一部薬物の
速やかな放出が生じるが、その理由は“表面近くの活性
物質は錠剤から極めて速やかに拡散される。水分浸透が
深部に達するにつれて、遅延性担体は次第に厚みを増し
、活性物質の拡散速度を低下させる。錠剤が腸液に移行
した場合、全体の担体が次いで侵食される。”ためであ
り、したがってその中に担持された活性物質を徐々に放
出させる、と述べている（第１欄第３８−５２行目参照
）。

プール（Ｐｏｏ　Ｉ　ｃ）による１９７２年１月１１日
発行の米国特許第３，６３４，５８４号明細書は、徐放
性がカルボキシビニルポリマー及びポリエチレンゲリコ
ールの混合により達成される徐放性錠剤について開示し
ている。プールは、１層が徐放性処方剤を含有し、他層
がその中に含有される活性物質を迅速に利用可能とさせ
るよう急速に崩壊する活性物質の処方剤を含有した二層
錠剤を製造することにより、速放性及び徐放性の混在型
を得ている。

エル・ニガキー、エム・ニー、′被覆結晶からのニトロ
フラントインのインビトロ及びインビボ放出性研究”、
アクタ・ファーマシューティ力・チクノロシカ、第２８
巻、第４号、１９８２年、第２６７−２７１頁［ＥＩ　
Ｅｇａｋｃｙ、Ｍ、Ａ、、　　“Ｉｎ−ＶｉＬｒｏ　ａ
ｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　５ｔｕｄｉｅ
ｓ　ｏｆ　Ｎ１Ｌｒｏ−ｒｕｒａｎｔｏｊｎ　ｆｒｏｍ
　Ｃｏａｔｅｄ　Ｃｒｙｓｔａｌｓ−、ＡｃｔａＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　Ｔｅｃｌ＋ｎｏｌｏｇｉｃａ、
Ｖｏｌ　２ｇ、Ｎｏ、４（１９８２）、ｐｐ、２６７−
２７１３は、ニトロフラントイン結晶がポリビニルピロ
リドン及びカルボキシビニルポリマーの混合物で被覆さ
れた医薬投薬型について開示している。この投薬型の徐
放性は、異なった被覆結晶粒子からそれらに含有されて
いるニトロフラントインを様々な時点で放出させること
により達成される。被覆結晶粒子は、それらを硬質ゼラ
チンカプセル殻に充填させてカプセル投薬型に製造する
ことができ、又は標準的打錠法によりそれらを一緒に打
錠させて錠剤に製造することができる。

ヒユーバー（Ｈｕｂｃｒ）による１９７８年１０月２４
日発行の米国特許第４，１２２，１５７号明細書及びデ
ーヴイス（Ｄａｖｉｅｓ）による１９８３年１月２５日
発行の米国時的第４，３７０，３１３号明細書は、それ
ぞれ二Ｉ・ロフラントインの徐放性及び遅放性投薬１１
１１位型について開示している。

カワタ、アルガ、オーラム、ソノベ、ヨネヤ及びソネに
よるそれぞれ１９８２年８月１０口及び１９８３年９月
１２０発行の米国特許第４．３４３，７８９号及び第４
，４０４，１８３号明細書は、それぞれ活性物質とポリ
マー物質を溶解し、次いて溶液を乾燥して、活性物質及
びポリマーの非晶質混合物を製造することにより得られ
る徐放性投薬型について開示している。非晶質物質は小
粒子に破砕され、次いでこれは硬質ゼラチンカプセル殻
に充填される。カルボキシビニルポリマー又はポリビニ
ルピロリドンのいずれかが、これらの徐放性カプセルを
製造するために使用し得るポリマー物質として開示され
ている。

シエス（Ｓｈｅｌｌ］）及びトソーニアン（Ｔｏｓｓｏ
ｕｎｉａｎ）による１９７８年１１月２１日発行の米国
特許第４．１２６，６７２号明細書は、薬物とハイドロ
コロイド又はハイドロコロイＩＳ混合物との粉末混合物
である徐放性医薬カプセルについて開示している。カル
ボキシビニルポルマーは、このような徐放性カプセルを
得るために使用されるハイドロコロイドの１種として開
示されている。シェス及びトソーニアンは、“徐放性カ
プセルの経口摂取時、カプセル殻は胃液と接触して溶解
し、処方剤はそのまま残る。胃液と接触した場合、最外
部の親水性コロイドは水和して、カプセルの形状を実質
的に留めその結果全体を崩壊から防ぐように作用する外
部バリヤーを形成する。“　（第２欄、第３８−４４行
目参照）と開示している。これらの水利粉末塊は胃液で
膨潤した後、“それらは１未満の比重を有し、したかっ
て胃液に浮遊し、その結果実質−１−すべての薬物がそ
こから放出されるまで胃内に浮遊状態のままで留まる。

“　（第２欄、第１０−１．４行目参照）”その中の実
質」−すべての薬物か放出された後、ゼラチン環か分散
する。”（第２欄、第３５−３７行目参照） 発明の要約 １０約２回患者に経口投与した場合に尿路感染症の育効
な治療剤となるニトロフラントイン投薬単位型を提供す
ることが本発明の目的である。

患者に経口投与した場合に悪心及び嘔吐の副作用を最小
化し得るかかるニトロフラントイン投薬単位型を提供す
ることか本発明のもう１つの目的である。

トニロフラントインの経口投与用の新規徐放性／速放性
混在型医薬カプセルを提供することも本発明のＬｊ的で
ある。

かかる徐放性／速放性混在型医薬カプセルの製造方法を
提供することが本発明の他の目的である。

−１２一 本発明は、ニトロフラントイン経口投与用の徐放性／速
放性混在型医薬カプセルに関するが、このカプセルは胃
腸酸可溶性のカプセル殻中に下記成分を含有している： （１）（ａ）　　ニトロフラントイン約１０〜約９０％
；（ｂ）　　ポリビニルピロリドン約５〜約８６％；及
び （ｃ）　　カルボキシビニルポリマー約４〜約４０％； を含んでなる第一粒子混合物の第一層 （Ｌ記ポリビニルピロリドン及び上記カルボキシビニル
ポリマーは上記第一粒子混合物の各粒子中実賃上全体的
に存在する）； （２）　　大結晶ニトロフラントインを含んでなる第二
粒子混合物の第二層。

発明の詳細な説明 本発明は、第−粒子混合物及び第二粒子混合物の分離層
が胃肌液可溶性のカプセル殻中に含有されているニトロ
フラントインの経口投与用徐放性／速放性混在型医薬カ
プセルに関する。本発明で用いられている“粒子混合物
“とは、粉末、顆粒、結晶、フレーク等のような流動性
粒子固体の混合物を意味する。ここで用いられている“
流動性”とは、小さな加圧で混合物粒子が隣接粒子に対
して相対的に移動することを意味する（このような混合
物の粒子は隣接粒子に適度に粘着し易い性質を有してい
てもよい。例えば、特定の市販カプセル充填機はカプセ
ル殻中に充填される粒子混合物を軽く圧縮し、その結果
粒子混合物の“プラグ（ｐｌｕｇ）”が形成される。こ
のようなプラグ物質は、カプセル殻外における穏やかな
取扱いには影響をうけない程度の十分な凝集性を有して
いる。

しかしながら、かかるプラグ物質は低加圧で容易に離散
し得るため、このような物質は本発明では流動性かある
とみなされる。）。第一粒子混合物は、ニトロフラント
イン、ポリビニルピロリドン及びカルボキシビニルポリ
マーを含んでなる。第二粒子混合物は大結晶ニトロフラ
ントインを含んでなる。本発明の好ましい医薬カプセル
はカプセル製造に役立つ他の医薬担体を更に含有する。

必須及び任意成分は以下で詳細に説明されている。

本発明の徐放性／速放性混在型医薬カプセルが患者に経
口投与される場合、患者はカプセルか無傷で胃に到達す
るようにそれを飲み込む。カプセル殻は、通常酸性胃液
に溶解し得るような物質からなる。カプセル殻の溶解に
より、胃液はカプセル殻中に存在する粒子混合物の層を
湿潤させる。

第二粒子混合物（大結晶ニトロフラントインを含んでな
る）の層の場合、粒子は胃内で急速に拡散する。かくし
て、ニトロフラントインの速放性が全身系中への吸収の
ために活用される。又は、第二粒子混合物の層及び第一
粒子混合物の層は、全投薬単位型を含をするカプセル殻
中の小カプセル殻内部に一方の層を封入させることによ
って、互いに分離することができる。

第一粒子混合物にトロフラントイン、ポリビニルピロリ
ドン及びカルボキシビニルポリマーを含んでなる）の層
の場合、粒子が胃液中で分散することなく、第一粒子混
合物の外側部分の湿潤によって酸性胃媒体中で分散又は
実質上膨潤せずに＝　　１５　　一 完全な形で存在する凝集塊を形成する。胃内に残留して
いる限り少量のニトロフラントインが凝集塊から拡散す
るにすぎない。酸性胃媒体から腸内のアルカリ性環境に
移行すると、第一粒子混合物の層から形成される凝集塊
は柔軟化し、徐々に侵食される。かくして、ニトロフラ
ントインの徐放性が全身系への吸収のために腸内で活用
される。

ニトロフラントインの速放性及び徐放性の混在型は、患
者におけるニトロフラントイン治療レベルを約１２時間
以上にわたり維持し得るカプセル処方となるように調整
することが好ましい。悪心及び嘔吐の副作用が最小でか
つ患者においてかかるニトロフラントイン治療レベル時
間を達成するように使用され得るカプセルは、以下で詳
細に記載されている。

ニトロフラントイン 本明細書で用いられる“ニトロフラントイン”とは、下
記化学構造をもつ化合物Ｎ−（５−ニトロ−２−フルフ
リリデン）−１−アミノヒダントインニ 又はその薬学上許容される塩、水和物もしくは錯体をい
う〔“６４４５．ニトロフラントイン”、ザ・メルク・
インデックス、第１０版、１９８３年、第９４６−９４
７頁（６４４５。

Ｎ１ｔｒｏｒｕｒａｎｔｏｉｎ”　、　Ｔｈｅ　Ｍｅｒ
ｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、１０　ｔｈｅｄ、。

１９８３　、　ｐｐ、　９４６−９４７）参照〕。ここ
で用いられるニトロフラントイン“錯体”とは、ニトロ
フラントインの抗菌活性の少なくとも実質的部分を留め
た、ニトロフラントインと他の化学成分との化学的錯体
を意味する。かかる錯体の例としては、ニトロフラント
インーフタロイルグリシン及びニトロフラントインーフ
タロイルアミノカプロン酸がある。

ニトロフラントインの製造方法は、参考のため本明細書
に包含されるヘイズによる１９５２年９月９日発行の米
国特許第２，６１０，１８１号明細書に記載されている
。大結晶ニトロフラントインの製造方法は、参考のため
本明細書に包含されるボーグマン、ヘイス、ボール及び
ポールによる１９６８年９７−１１０日発行の米国特許
第’：３，４０１，２２１号明細書に記載されている。

本明細書で用いられる”犬結晶ニトロフラントイン”と
は、少なくとも９０重量％の結晶が約１、２０ｃｌ／　
ｇ　〜約１．０００ｃＪ／　ｇの表面積を有する粒状結
晶ニトロフラントインである。好ましい大結晶ニトロフ
ラントインは、表面積が約１９５〜約４８５ｃＪ／ｇの
結晶を少なくとも９０重量％含有する。特に好ましい大
結晶ニトロフラントインは、商品名マクロダンチン（Ｍ
ａｃｒｏｄａｎｔｉｒｌ”　）としてノーウィッチ・イ
ートン・ファーマシューテイカルズ社（Ｎｏｒｗｉｃｈ
　Ｅａｔｏｎ　Ｐｈａｒｍａｃｃｕｔｉｃａｌｓ。

Ｉｎｃ、、ノーウィッチ、ニューヨーク州）から市販さ
れている。

ニトロフラントインの場合には、望ましい治療法が存在
するとしても、患者の特定の組織又は尿中で到達しなけ
ればならない活性薬物の最小治療濃度がある。−１、記
ヒユーバー及びエル・ニガキーで開示されたようなニト
ロフラントインの徐放性医薬投薬単位型は、通常１回で
長時間にわたりニトロフラントインをわずか供給する。

ニトロフラントインは時間の経過に従い体内で代謝され
るか又は尿中から排泄されるため、ニトロフラントイン
の徐放性が緩徐すぎる場合には、それが所望の組織又は
尿中で最小治療濃度に到達することは長時間を要するか
又は不ｒ１能である。これを克服するためには、迅速に
最小治療濃度に到達するようなニトロフラントインの初
期速成用量に調整することが必要であると判明した（ヒ
ユーバーは、一方が徐放性部分で他方が微細ニトロフラ
ントイン含有速放性部分である２つの別個の部分を有す
る錠剤によって、かかるニトロフラントインの速成用量
を確保している。）。ニトロフラントインの最小治療濃
度を所望の組織又は尿中で超えた場合には、ニトロフラ
ントインの徐放性は、患者体内で代謝され又はそこから
排泄される瓜を補うのに十分な量でニトロフラントイン
を放出させることにより、その濃度を維持することがで
きる。

徐放性／速放性混在型ニトロフラントイン投薬単位型を
開発した場合に、過去の少量の微結晶ニトロフラントイ
ンによる経験に基づけば、非常に低い悪心及び嘔吐の発
生頻度が速放性部分における微結晶ニトロフラントイン
の使用から期待された。しかし実際には、特定の混在型
投薬単位型の速放性部分に含有されるニトロフラントイ
ンが少量であっても、かかるニトロフラントインが微結
晶（大結晶ニトロフラントインより小さな結晶、例えば
微細又は粉末ニトロフラントイン）である場合には、驚
くべき頻度で患者に悪心及び嘔吐が発生することが判明
した。

大結晶ニトロフラントインは悪心及び嘔吐の副作用を実
質上低下させるが、徐放性／速放性混在型投薬型におけ
る大結晶ニトロフラントインの適当な配合方法は未知で
あるか又は容易に明らかにならなかった。大結晶ニトロ
フラントインはヒユーバーの錠剤と同様に徐放性／速放
性混在型錠剤の一部として容易に配合することができな
かったが、その理由は錠剤を製造するために実施される
造粒及び打鍵操作が大結晶の大きさを減少させてしまう
からであり、その結果錠剤は悪心及び嘔吐の望ましい低
下を生じなくなるからである。本発明の徐放性／速放性
混在型医薬カプセルは投薬単位型の速放性部分に大結晶
ニトロフラントインを含有しており、したがって、微結
晶ニトロフラントインが速放性部分で用いられている場
合に生じる悪心及び嘔吐の副作用を緩和する。

本発明の徐放性／速放性混在型ニトロフラントインカプ
セルの場合、速放性（第二粒子）混合物は、大結晶ニト
ロフラントイン約１０〜約２００ｍｇ／カプセル、好ま
しくは大結晶ニトロフラントイン約２５〜約１００ｍｇ
／カプセル、更に好ましくは大結晶ニトロフラントイン
約４０〜約６０ｍｇ／カプセルを含んでなる。

本発明の徐放性／速放性混在型医薬カプセルの場合、徐
放性（第一粒子）混合物は、ニトロフラントイン約１０
〜約９０％、好ましくはニトロフラントイン約２０〜約
７０％、更に好ましくはニトロフラントイン約３０〜約
６０％を含有する。

第一粒子混合物中のニトロフラントイン量は、約５０〜
約１０００ｍｇ／カプセル、好ましくは約１００〜約４
００［Ｉ１ｇ／カプセル、更に好ましくは約１５０〜約
２５０ｍｇ／カプセルである。

徐放性（第一粒子）混合物の場合、ニトロフラントイン
、ポリビニルピロリドン及びカルボキシビニルポリマー
は実質」二均−に混合されることが重要である。かかる
実質上均一な第一粒子混合物を得るためには、ニトロフ
ラントインはポリビニルピロリジン及びカルボキシビニ
ルポリマーと同様の粒子径をもつことが好ましい。第一
粒子混合物中におけるニトロフラントインの粒子径は、
１００％の粒子が６０メツシユ篩（米国標準スクリーン
）を通過する程度であることが好ましい。

ポリビニルピロリドン 本発明の徐放性医薬カプセルにおいて、ポリビニルピロ
リドンはニトロフラントインの徐放性を確保するための
必須成分であることが見出された。

本明細書で用いられる“ポリビニルピロリドン”又は“
ＰｖＰ”とはポリ（１−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）エチレン〕である： 〔“７５９４．ポビドン“、ザ串メルク・インデックス
、第１０版、１９８３年、第１１０６頁（、“７５９４
．Ｐｏｖｌｄｏｎｅ　”　、　Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉ
ｎｄｅｘ、ｔｅｎｔｈｅｄ、　（１９８Ｂ）　、ｐ、１
１０６）参照〕ポリビニルピロリドンは、約５．０００
〜約１．０００，０００の平均分子量をもつ生成物シリ
ーズとして商業的に製造されている。本発明で用いられ
る好ましいポリビニルピロリドンは約７．０００〜約７
００．０００の平均分子量を有する。

本発明の徐放性医薬カプセルにおけるポリビニルピロリ
ドンの主目的は、カプセル殻に胃腸液が浸透して接液に
より湿潤された場合に急速に凝集塊を形成させるように
することである。粒子混合物中にポリビニルピロリドン
が存在しない場合は、凝集塊が形成されないか、又は形
成されるいずれの凝集塊も望ましい徐放機能を付与し得
るに十分な構造を何していない。安定な凝集塊を初期に
形成し得るに十分なポリビニルピロリドンが粒子混合物
中に存在する場合において、粒子混合物中の必要量以上
のポリビニルピロリドンは凝集塊からのニトロフラント
インの徐放時間にほとんど又は全く影響を与えない。

本発明の徐放性医薬カプセルの粒子混合物は、約５〜約
８６％のポリビニルピロリドン、好ましくは約１０〜約
８０％のポリビニルピロリドン、更に好ましくは約１５
〜約７０％のポリビニルピロリドン、更に一層好ましく
は約２０〜約６０％のポリビニルピロリドンを含有する
。粒子混合物中のポリビニルピロリドンの粒子径は、６
０メツシユ篩（米国標準スクリーン）を通過する粒子１
００％であることが好ましい。

カルボキシビニルポリマー カルボキシビニルポリマーは、本発明の徐放性医薬カプ
セルを得るために必須のもう１つの成分である。本明細
書で用いられる“カルボキシビニルポリマー“という語
は、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）による１９５７年７月２０
発行の米国特許第２．７９８，０５３号明細書に記載さ
れかつ特許請求の範囲に記載された一層の化合物を表わ
す。

カルボキシビニルポリマーは、モノマーオレフィン性不
飽和カルボン酸及び全モノマー巾約０．１〜約１０ｆｆ
ｉｆｆｉ％の多価アルコールのポリエーテル（多価アル
コールは少なくとも４個の炭素原子を有しかつ少なくと
も３個のヒドロキシル基が結合しており、ポリエーテル
は１分子中２以上のアルケニル基を有する）からなるモ
ノマー混合物の共重合体である。他のモノオレフィン性
モノマー物質は、所望であれば、主な割合を占めるとし
ても、モノマー混合物中に存在することができる。カル
ボキシビニルポリマーは実質上液体揮発性有機炭化水素
に不溶性であって、空気中で極めて安定である。

カルボキシビニルポリマーを製造するために好ましい多
価アルコールとしては、オリゴ糖類、その還元誘導体（
カルボニル基はアルコール基に変換される）及びペンタ
エリスリトールからなる群より選択されるポリオール類
であり、更に好ましくはオリゴ糖類、最も好ましくはス
クロースである。修正されるポリオールのヒドロキシル
基はアリル基でエーテル化されていることが好ましい（
ポリオールはポリオール１分子当たり少なくとも２個の
アリルエーテル基を有する）。ポリオールがスクロース
である場合、スクロースは１分子当たり少なくとも約５
個のアリルエーテル基を有することが好ましい。ポリオ
ールのポリエーテルは全モノマー中好ましくは約０．１
〜約４％、更に好ましくは約０．２〜約２．５％を占め
る。

本発明で用いられるカルボキシビニルモノマーを製造す
るために使用される好ましいモノマーオレフィン性不飽
和カルボン酸としては、モノマー重合性α−βモノオレ
フィン性不飽和低級脂肪族カルボン酸であるが、更に好
ましくは下記構造のモノマーモノ第１ノフイン性アクリ
ル酸：ＣＨ２＝　Ｃ−ＣＯＯＨ （」１記式中、Ｒは水素及び低級アルキル基からなる群
より選択される置換基である） であり、最も好ましくはアクリル酸である。

本発明の処方剤に用いられる好ましいカルボキシビニル
ポリマーは、少なくとも約 ７５０．０００の分子はを有するか、更に好ましくは少
なくとも約１，２５０，０００の分子量を有するカルボ
キシビニルポリマーであり、最も好ましくは約２，５０
０，０００〜約 ４．５００，０００の分子量を有するカルボキシビニル
ポリマーである。

各種カルボキシビニルポリマー類が、商品名カルボポー
ル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）として、ビー・エフ・グツドリ
ッチ社（１３，ｌ’、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏｍｐａｎ
ｙ）　、　ニューヨーク、ニューヨーク州から市販され
ている。本発明の徐放性１に薬カプセルに用いられる好
ましいカルボキシビニルポリマーとしては、分子量約４
．０００，０００のカルボボール９４０及び分子量約１
，２５０，０００のカルボボール９４１がある。特に好
ましいカルボボール９３４は、非常に軽度に架橋［７た
分子量約３，０００，０００のカルホキジビニルポリマ
ーである。これは、スクロース１分子当たり平均的５．
８個のアリル基を有するポリアリルスクロース約１９６
と架橋結合した高分子量ポリアクリル酸と記載されてい
た。

本発明の徐放性医薬カプセル中のカルボキシビニルポリ
マーの主な機能は、ニトロフラントインの徐放時間を制
御することである。粒子混合物中のカルホキジビニルポ
リマー割合が増加するにつれて、ニトロフラントインの
徐放時間が増加する；したかって、カルボキシビニルポ
リマーの割合はニトロフラントインの望ましい徐放速度
が達成されるように調整される。

本発明の徐放性医薬カプセルの粒子混合物は、約４〜約
４０％のカルボキシビニルポリマー、好ましくは約５〜
約２５９６のカルボキシビニルポリマー、更に好ましく
は約６〜約１５％のカルボキシビニルポリマー、更に一
層好ましくは約７〜約１０％のカルボキシビニルポリマ
ーを含有する。

粒子混合物中のカルボキシビニルポリマーの粒子径は、
粒子１００％が６０メツシユ篩（米国標準スクリーン）
を通過する程度であることが好ましい（カルボキシビニ
ルポリマー粒子間の粘着のために、カルボキシビニルポ
リマー粒子をかかる篩に通過させるうえで、加圧が必要
とされる場合がある。）。

任意成分 本発明の徐放性／速放性混在型医薬カプセルにおいて、
必須成分は前記のようなニトロフラントイン、ポリビニ
ルピロリドン及びカルボキシビニルポリマーである。他
の医薬担体は、望ましい特性をもつカプセルを製造する
ために又は製造補助剤として加えることができる。本明
細書で用いられる”医薬担体”とは、１種以上の相溶性
固体充填希釈剤又はカプセル製造を補助するために添加
される固体もしくは液体物質、例えは摩擦を緩和するた
めの減摩剤及び粒子混合物の流動性を向上させるための
滑沢剤を意味する。本明細書で用いられる“相溶性”と
は、通常の使用状況下でカプセルの薬学的効能を実質上
低下させるような態様で相互作用し合うことなく、成分
が混合され得ることを意味する。

医薬担体として機能し得る物質のいくつかの例としては
、ラクト−ス、グルコース、スクロースのような糖類；
トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンのようなデ
ンプン類、すｉ・リウムカルボキシメチルセルロース、
エチルセルロース、セルロースアセテートのようなセル
ロース及びその誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；
ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネ
シウム；ステアリン酸亜鉛：硫酸カルシウム；二酸化ケ
イ素；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コー
ン油、カカオ脂のような植物油；ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエ
チレングリコールのようなポリオール類；寒天；アルギ
ン酸；医薬処方剤に使用される他の無毒性相溶性物質が
ある。ラウリル硫酸ナトリウム等の湿測剤、並びに着色
剤、滑沢剤、賦形剤、安定剤、酸化防止剤及び保存剤も
存在し得る。

カプセル殻 本発明の徐放性／速放性混在型ニトロフラントイレカプ
セルは、胃腸液可溶性のカプセル殻中に粒子混合物を含
有している。本発明のカプセルに用いられる好ましいカ
プセル殻は硬質ゼラチンカプセルである。硬質ゼラチン
カプセルは胃液に溶解する。前記のように、カプセル殻
の溶解は第二粒子混合物の層を急速に分散させることに
なるため、その中に含有される大結晶ニトロフラントイ
ンを全身系中に急速に吸収させることを可能ならしめる
。徐放性／速放性混在型カプセルの第一粒子混合物は、
胃液でわずかしか侵食されない凝集塊を形成する。した
がって、硬質ゼラチンカプセル殻は、その中に含有され
るニトロフラントインの緩徐的放出が生じる腸内でカプ
セルの徐放性部分を放出させるために必要な構造をとる
ことができる。

胃内におけるニトロフラントインの放出を抑制すること
が望まれる場合には、カプセル殻又は被覆カプセル殻は
カプセルの殻又は皮膜が腸に到達するまで溶解しないよ
うにその溶解性がｐＨ依存的であるものが使用可能であ
る。したがって、ニトロフラントインの速放性部分が腸
内で放出されるようになり、次いでニトロフラントイン
の緩徐的放出がカプセルの徐放性部分から生じるように
なるであろう。しかしながら、はとんどの目的からは、
ニトロフラントインのより速やかな全身的吸収が達成さ
れるように、大結晶ニトロフラントインの速放性部分を
胃内て分散させることが好ましい。

徐放性／速放性混在型カプセルの製造方法徐放性／速放
性混在型ニトロフラントインカプセルは、　（１）第一
粒子混合物を調製する（第一粒子混合物は、前記ニトロ
フラントインカプセルの徐放性部分の場合と同一である
）　　；　　（２）大結晶ニトロフラントインを含んで
なる第二粒子混合物を調製する；及び（３）カプセル殻
中に上記第一粒子混合物の第一層及び上記第二粒子混合
物の第二層を充填する；工程からなる方法によって製造
することが好ましい。本発明の徐放性／速放性混在型ニ
トロフラントインカプセルは、標準的医薬工業混合法及
びカプセル充填装置を用いて容易かつ安価１こ製造する
ことができる。

２種の異なる粒子混合物が製造される。第一粒子混合物
はニトロフラントイン、ポリビニルピロリドン及びカル
ボキシビニルポリマー原料を含んでなるが、これらは固
体粒子型の顆粒又は粉末として得られることが好ましい
。これら各種の原料は粉末であることが好ましい。

ニトロフラントイン、ポリビニルピロリドン、カルボキ
シビニルポリマー及びいずれかの医薬担体粉末成分は、
粒子混合物が組成物中で実質上均一になるまで乾燥混合
されることが好ましい。

第一粒子混合物中に液体として配合される医薬担体の場
合には、かかる液体は、スプレー又は他の添加手段によ
り、次いで液体が均一に分散するまで第一粒子混合物を
混合することにより配合される。一部の液体はこのよう
にして第一粒子混合物に添加されるにもかかわらず、こ
の混合物は流動的粒子型を維持する。

第二粒子混合物は、大結晶ニトロフラントイン、・１１
ζびに好ましくは、カプセル充填機を用いて容易に第二
粒子混合物をカプセル中に充填させるために必要であっ
て、かつカプセル殻溶解時に第二粒子混合物を胃腸液中
で急速に分散させ得るような前記医薬担体からなる。か
かる第二粒子混合物の処方に関しては、医薬カプセル組
成物を処方する当業者の技術的範囲内に十分属する。

徐放性（第一粒子）及び速放性（第二粒子）の混合物は
、次いで、好ましくは標準的医薬カプセル充填機を用い
て別々の層としてカプセル殻中に充填される。徐放性及
び速放性の混合物がカプセル殻中に充填される順序は重
要ではない。徐放性／速放性混在型ニトロフラントイン
カプセルの場合では、一層の徐放性（第一粒子）！合物
及び一層の速放性（第二粒子）混合物が存在することが
好ましい。しかしながら、一方又は双方の粒子混合物が
一層以上でかかるカプセル中に含有することもできる。

ド記非限定例は、本発明の徐放性／速放性混在型ニトロ
フラントインカプセル及びその製造方法について記載す
る。

例１ 本発明の徐放性／速放性混在型ニトロフラントインカプ
セルは下記処方に従い製造される：徐放性混合物 ニトロフラントイン・−水和物　　１５．００　　　　
１５０．０　　　　４９．３カルボポール９３４　Ｐ　
　　　　　　１．７７　　　　　Ｌ７．７　　　　５．
８ＰＶＰ　　Ｃ−１５１３，１０１３１，０４３，１タ
　　　ル　　　り　　　　　　　　　　　　　　０．３
５　　　　　　　３．５　　　　　　１．２ステアリン
酸亜鉛　　　　　　　　０．１８　　　　　１．８　　
　　０．８全　　　量　　　　　　　　３０．４０　　
　　３０４．０　　　１．ＯＯ，０カルボポール９３４
Ｐ　（医薬用等級カルボポール９３４、ビー・エフ・グ
ツドリッチ・ケミカル社）　、ＰＶＰ　　Ｃ−１５（平
均分子量約８０００、ＧＡＦ社、ウニイン、ニューシャ
ーシー州）、タルク及びステアリン酸亜鉛を乳鉢中で混
合し、十分に摩砕する。ニトロフラントイン・−水和物
（ノーウィッチ・イートン・ファーマシューティカルズ
社、ノーウィッチ、ニューヨーク州）を乳鉢中のこの混
合物に加え、実質的に均一の第一粒子混合物が得られる
まで十分に摩砕する。

得られた第一（徐放性）粒子混合物を第一層として１号
ゼラチンカプセル殻中に手工充填する。

大結晶ニトロフラントイン５０ｍｇの第二層（速放性粒
子混合物）は、このような各カプセル中の第一層上に手
工充填される。得られたカプセルは、ニトロフラントイ
ンの速放性／徐放性混在型投薬単位型を形成する。

例２ 本発明の徐放性／速放性混在型ニトロプラントインカプ
セルは下記処方に従い製造されるニ徐放性混合物 ニトロフラントイン無水酸　　１５．００　　　　１５
０．０　　　　５９．０カルボポール９３４Ｐ　　　　
　２．６８　　　　２Ｂ、ｅ　　　　　１０．５ＰＶＰ
　　Ｋ−９０７，２１７２，１２８，４タ　　　ル　　
　り　　　　　　　　　　　０．３５　　　　　　　　
Ｂ、５　　　　　　　１．４ステアリン酸亜鉛　　　　
　　０．１８　　　　　１．８　　　　０．７全　　　
量　　　　　　２５．４０　　　　２５４．０　　　　
＋００．０ニトロフラントイン（無水酸、ノーウィッチ
・イートン・ファーマシューティカルズ社、ノーウィッ
チ、ニューヨーク州）、ＰＶＰ　　Ｋ−９０（平均分子
量約６３０．０００．ＧＡＦ社、ウニイン、ニューシャ
ーシー州）及び他の上記成分の第一粒子混合物を例１記
載の方法に従い調製する。

大結晶ニトロフラントイン（１カプセル当たり１００ｍ
ｇ）を速放性粒子混合物として用い、カプセルを例１記
載の方法に従い製造する。得られたカプセルは、ニトロ
フラントインの速放性／徐放性混在型投薬ｌｉｔ位型を
形成する。

例３ 本発明の徐放性／速放性混在型ニトロフラントインカプ
セルは下記処方に従い製造される：徐放性混合物 ニトロフラントイン・−水和物　　１５．００　　　　
１５０．０　　　　４９Ｊカルボポール９４１　　　　
　　　５．３１　　　　５８．Ｌ　　　　　Ｌ７．５Ｐ
ＶＰ　　Ｃ−１５，９，５Ｂ　　　　　９５．６　　　
　８１．４タ　　　ル　　　り　　　　　　　　　　　
　　　Ｏ１２１５１，２ステアリン酸亜鉛　　　　　　
　　０．１８　　　　　１．８　　　　０．８全　　　
量　　　　　　　　３０．４０　　　　３０４．０　　
　１００．０ニトロフラントインナトリウム（ノーウィ
ッチ拳イートン・ファーマシューティカルズ社、ノーウ
ィッチ、ニューヨーク州）、カルボポール９４１　（ビ
ー・エフ・グツドリッチ社）及び他の上記成分の第一粒
子混合物を例１記載の方法に従い調製する。大結晶ニト
ロフラントイン（１カプセル当たり５０ｍｇ）を速放性
粒子混合物として用い、カプセルを例１記載の方法に従
い製造する。

得られたカプセルは、ニトロフラントインの速放性／徐
放性混在型投薬単位型を形成する。

例４ 本発明の徐放性／速放性ニトロフラントインカプセルは
下記処方に従い製造される； 徐放性混合物 ニトロフラントイン・−水和物　　１５．００　　　　
１５０．０　　　　４５．８カルボポール９３４Ｐ　　
　　　　　８．８５　　　　８ｇ、５　　　　２６．９
ＰＶＰ　　Ｃ−１５８，５２８５，２２５，９タ　　　
ル　　　り　　　　　　　　　　　　　　０．３５　　
　　　　　３．５　　　　　　１．１ステアリン酸亜鉛
　　　　　　　　０．１８　　　　　１．８　　　　０
．５全　　　量　　　　　　　　３２．９０　　　　３
２９．０　　　　！００．０上記成分上記−粒子混合物
を例１記載の方法に従い調製する。大結晶ニトロフラン
トイン（１カプセル当たり２５■）を速放性粒子混合物
として用い、カプセルを例１記載の方法に従い製造する
。

得られたカプセルは、ニトロフラントインの速放性／徐
放性混在型投薬単位型を形成する。

例５ 本発明の徐放性／速放性混在型ニトロフラントインカプ
セルは下記処方に従い製造される：徐放性混合物 ニトロフラントイン・−水和物　　１６１４　　　　１
Ｂ１．４　　　　４５．８カルボポール９３４Ｐ　　　
　　　　２８３．２　　　　２８Ｊ２　　　　８．０Ｐ
ＶＰ　　Ｋ−２９／３２　　　　　８８１．７　　　　
８８．１７　　　２４．９タ　　　ル　　　り　　　　
　　　　　　　　　　　３５．４　　　　　　３．５４
　　　　　　１．０カポシル　　　　　３５．４　　３
．５４　　１．０ダイパツク　　　　　　ｆｉ１９．５
　　　ＢＬ、９５　　１７．５ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　７０．８　　　　７．０８　　　　２．０
全　　　量　　　　　　　　３５４０　　　　３５４．
０　　　１００．０ニトロフラントイン・−水和物、カ
ルボポール９３４Ｐ　（ビー・エフ・グツドリッチ・ケ
ミカル社、クリーブランド、オハイオ州）、ＰＶＰＫ−
２９／３２　（平均分子量約４０，０００、ＧＡＦ社、
ウニイン、ニューシャーシー州）、カポシル〔コロイド
性二酸化ケイ素、コマーシャル・ケミカルズ社（ｃｏｍ
ｍｅｒｃｉａｌ　Ｃｈｅｍｌｃｌｓ、Ｉｎｃ、）、バッ
ファロー、ニューヨーク州〕及びタルクをＶ型ブレンダ
ー〔バターソンーケリー社 （ＰａＬＬｅｒｓｏｎｋｅｌｌｙ　Ｃｏ、）　、イース
トストローズバーブ、ペンシルバニア州〕て１０分間混
合する。

次いで凝集物又は物質塊を排除するために、ストークス
・オシレーテイング・グラニユレータ−（Ｓｔｏｋｅｓ
　　Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ　Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）
　　（モデル９００−４３−６、シャープレス−ストー
クス事業部（Ｓｈａｒｐ−１ｅｓ−３ｔａｋｅｓ　Ｄｉ
ｖｉｓｉｏｎ）、ペンウォルト社（Ｐｃｎｎｗ−ａｌｔ
　Ｃｒｏｐ、）、ワーミンスター、ペンシルバニア州〕
を用いて混合物を６０メツシユ篩（米国標準スクリーン
）にかけ、物質塊を粉砕し、すべての物質を篩に通す。

混合物は更に、実質上均一な第一粒子混合物が得られる
まで、ダイパック〔圧縮糖、アムスター社（Ａｍｓｔａ
ｒ　Ｃｏｒｐ、）　、プルツクリン、ニューヨーク州〕
及びステアリン酸マグネシウムを添加しＶ型ブレンダー
で混合する。

速放性混合物 マクロダンチン　　　　５００．　　　　５０．０　　
　　１５．４タ　　　Ａ　　　　り　　　　　　　２３
０．　　　　　　　２３．［ｌ　　　　　　　７．１テ
ンプン　　３８０．　　３８．０　　１１．７ラクトー
ス、水和物　　２１４０．　　　　２１４．ＯＧ５．８
全　　量　　　　　３２５０．　　　　３２５゜０　　
　１００．０速放性粒子混合物は、マクロダンチン （ＭａｃｒｏｃＪａｎＬｉｎＱ　％ノーウィッチ・イー
トン・ファーマシューティカルズ社、ノーウィッチ、ニ
ューヨーク州）及び他の上記成分をＶ型フルンダーに加
え、１０分間混合することにより調製する。

カプセルは、最初に、第一層として速放性粒子混合物３
２５ＩＩ１ｇを０号硬質ゼラチンカプセル殻中に市販カ
プセル充填機〔ハロー−ホフリガー拳モデルＫ　Ｆ　Ｍ
／　３　（Ｈａｒｒｏ　Ｈｏｆｌｉｇｃｒ　Ｍｏｄｅｌ
　ＫＰＭ／３）、Ｍ、Ｏ、インダストリーズ（Ｍ、Ｏ，
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、イースト・ハノーバー、ニュ
ーシャーシー州〕を用いて充填することにより製造する
。かがる第一層をカプセル殻中に充填した後、得られる
一部充填カプセルを再度カプセル充填機に供し、徐放性
粒子混合物３５４ｍｇを速放性粒子混合物の上部に第二
層として各カプセル殻中に充填する。

カプセル試料は、ＵＳＰ２号装置（米国薬局方ＸＸＩ、
１９８５年、第１２４３−４頁）を用い、パドル速度１
１００ｒｐ、温度３７℃にて、試験開始１時間における
溶出媒体として類似胃液（ＳＧＦ）、ｐＨ１，２（米国
薬局方ＸＸＩ。

１９８５年、第１４２４頁）中、次いて以後の試験時間
における溶出媒体として類似胃液（Ｓ　Ｉ　Ｆ）ｐＨ７
，５（米国薬局方ＸＸＬ　１９８５年、第１４２４頁）
中で溶出試験に供する。試料を時間０及び０．５時間毎
に溶出媒体から採取し、全カプセル用量の９０％が溶液
中で検出されるまでニトロフラントインに関して１週べ
る。ＳＧＦ及びＳＩＦは、それらが酵素を含有していな
いことを除き、ＵＳＰ記載と同一である。カプセルはそ
の周囲に針金を巻回させて溶出フラスコ中に沈められる
。

−４３＝ ニトロフラントインは、ＳＧＦの場合は３６７ｎｍ及び
ＳＩＦの場合は３８３　ｎｒＩｌにおける分光測定で媒
体試料をモニターし、かつ既知ニトロフラントイン含有
率の検量液と比較することにより、溶出媒体中で検出さ
れる。

本例におけるカプセルの連数特性は、この試験において
、全カプセルニトロフラントイン量の１５％が１時間後
の溶液中に存在していることがら証明され、徐放特性は
溶液中で全カプセルニトロフラントイン量の９０％を確
認するのに６時間を要したことから証明される。

本発明の具体的態様が記載されてきたが、本発明のニト
ロフラントインカプセル及びそれらの製造方法に関する
様々な変更及び修正が本発明の精神及び範囲を逸脱する
ことな〈実施され得ることは、当業者にとって明らかで
ある。特許請求の範囲においては、本発明の範囲内に属
するすべてのこのような修正を包含していると考えられ
る。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 １、事件の表示 昭和６２年特許願　第１５００４８号 ２、発明の名称 ニトロフラントイン投薬型 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ノーウィッチ、イートン、ファーマス之イカルズ、イン
コーホレーテッド ４、代　理　人　（郵便番号１００） ７、補正の内容 （１）　　別紙の通り。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、胃腸液可溶性のカプセル殻中に、 （１）（ａ）ニトロフラントイン１０〜９０％； （ｂ）ポリビニルピロリドン５〜８６％；及び （ｃ）カルボキシビニルポリマー４〜４０％；を含んで
   なる第一粒子混合物の第一層 （上記ポリビニルピロリドン及び上記カルボキシビニル
   ポリマーは上記第一粒子混合物の各粒子中実質上全体的
   に存在する）； （２）大結晶ニトロフラントインを含んでなる第二粒子
   混合物の第二層 を含有するニトロフラントイン経口投与用徐放性／速放
   性混在型医薬カプセル。 ２、下記工程： （１）（ａ）ニトロフラントイン１０〜９０％； （ｂ）ポリビニルピロリドン５〜８６％；及び （ｃ）カルボキシビニルポリマー４〜４０％；を含んで
   なる第一粒子混合物を調製する工程（上記ポリビニルピ
   ロリドン及び上記カルボキシビニルポリマーは上記第一
   粒子混合物の各粒子中に実質上全体的に存在する）； （２）大結晶ニトロフラントインを含んでなる第二粒子
   混合物を調製する工程；並びに （３）胃腸液可溶性のカプセル殻中に、上記第一粒子混
   合物の第一層及び上記第二粒子混合物の第二層を充填す
   る工程； を含んでなるニトロフラントインの経口投与用徐放性／
   速放性混在型医薬カプセルの製造方法。 ３、第一粒子混合物がポリビニルピロリドン１０〜７０
   ％を含有し、カプセル殻が胃液に可溶性である、特許請
   求の範囲第１項記載のカプセル又は特許請求の範囲第２
   項記載の方法。 ４、第一粒子混合物がポリビニルピロリドン１５〜６０
   ％を含有し、カプセル殼が胃液可溶性の硬質ゼラチンカ
   プセル殻である、特許請求の範囲第３項記載のカプセル
   又は方法。 ５、第一粒子混合物がカルボキシビニルポリマー５〜２
   ５％を含有する、特許請求の範囲第３項又は第４項記載
   のカプセル又は方法。 ６、カルボキシビニルポリマーが少なくとも１，２５０
   ，０００の分子量を有し、カプセル殻が硬質ゼラチンカ
   プセル殻である、特許請求の範囲第５項記載のカプセル
   又は方法。 ７、第一粒子混合物がニトロフラントイン酸又はその水
   和物２０〜７０％及びカルボキシビニルポリマー５〜１
   ５％を含有する、特許請求の範囲第３項〜第６項のいず
   れか一項に記載のカプセル又は方法。 ８、第一粒子混合物がニトロフラントイン酸又はその水
   和物３０〜７０％及びカルボキシビニルポリマー７〜１
   ０％を含有する、特許請求の範囲第７項記載のカプセル
   又は方法。 ９、カルボキシビニルポリマーが分子量３，０００，０
   ００を有し、スクロース１分子当たり平均５．８個のア
   リル基をもつポリアリルスクロース１％と架橋結合せし
   められたポリアクリル酸である、特許請求の範囲第７項
   又は第８項記載のカプセル又は方法。 １０、ポリビニルピロリドンが７，０００〜７００，０
   ００の分子量を有する、特許請求の範囲第９項記載のカ
   プセル又は方法。