JPH032869B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 を有する新規な７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸誘導
体及びその薬理上許容される塩並びにその製法に
関するものである。 上記式中、R¹は置換基として水酸基を有する
アルキル基を示し、R²は置換基としてアミノ基
を有するアルキル基を示し、R³は水素原子また
は生理的条件下で脱離されるカルボキシル基の保
護基を示す。 天然に極めて強い抗菌力を有する抗生物質チエ
ナマイシンが発見されて以来（特開昭51−73191
号）この系統の化合物の研究が活発に行われてき
ている。しかしながらこの種の化合物はかなり不
安定であることが知られている（ザ・ジヤーナ
ル・オブ・アンタイバイオテツクス32巻、１頁、
1979年）。そこで本発明者等は、チエナマイシン
類の抗菌活性を減少させることなく、その安定性
を少しでも増大させる化合物類の探索を行ない、
本発明を完成するに至つた。 前記一般式（）において、R¹は好適には置
換基として水酸基を有するメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル
のような直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基で
あり、R²は置換基としてアミノ基を有するメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルのような低級ア
ルキル基であり、R³は水素原子またはアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチ
リルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、
イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チルのような低級アルカノイルオキシメチル基、
１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−プロポキ
シカルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシ
カルボニルオキシエチルのような１−低級アルコ
キシカルボニルオキシエチル基若しくはフタリジ
ル基等の生理的条件下で脱離されるカルボキシル
基の保護基である。 なお、前記一般式（）を有する化合物におい
ては不斉炭素原子に基く光学異性体及び立体異性
体が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で
示されているが、これによつて本発明の記載の範
囲は限定されるものではない。しかしながら、好
適には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位
すなわちＲ配位を有する化合物を選択することが
できる。 また、前記一般式（）において、R³が水素
原子であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理
上許容される塩の形にすることができる。そのよ
うな塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムのような無機金属
の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアン
モニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあ
げることができるが、好適にはナトリウム塩およ
びカリウム塩である。 本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物としては例えば以下に記載する化合物
があげられる。

【表】 ／
CH_３ ｜
OH
８ 〃 −CH_２CH_２NH_２ 〃
本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては（5R，6S）配位および（5R，
6R）配位を有する化合物並びに６位置換基のα
位に水酸基、アセトキシ基、アミノ基、アセトア
ミド基のような置換分を有する場合にはその配位
がＲ配位である化合物をあげることができる。 本発明による新規化合物（）は以下に示す方
法によつて製造することができる。 上記式中、R¹，R²，R³，ＸおよびＹは前述し
たものと同意義を示し、R¹′は置換基として保護
されていてもよい水酸基を有するアルキル基を示
し、R²′は置換基として保護されたアミノ基を有
するアルキル基を示し、R³′はカルボニル基の保
護基を示し、R⁷はアルキル基またはアリール基
を示し、Ｚはハロゲン原子を示す。 上記式において、R¹′およびR²′としては、前述
したR¹およびR²における対応する基に一致する
ものの他、それらのなかに含まれる保護された水
酸基としてはベンジルオキシカルボニルオキシ、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシのよ
うなアラルキルオキシカルボニルオキシ基または
tert−ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基があげられ、保護さ
れたアミノ基としてはベンジルオキシカルボニル
アミノ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノのようなアラルキルオキシカルボニルアミノ
基があげられ、R³′の保護されたカルボキシル基
としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｎ−プロポキシカルボニルのような低級アル
コキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルのようなアラ
ルキルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル基、２，２−ジブロモエトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニルのようなハロゲノ低級アルコキシカルボニル
基またはフエナシルオキシカルボニル、ｐ−ブロ
モフエナシルオキシカルボニルのような置換若し
くは非置換フエナシルオキシカルボニル基があげ
られ、およびR³における生理的条件下で脱離さ
れるカルボキシル基の保護基があげられる。R⁷
のアルキル基としてはｎ−ブチル基またはｎ−オ
クチル基、アリール基としてはフエニル基または
トリル基があげられ、Ｚのハロゲン原子としては
塩素、臭素若しくはヨウ素原子があげられる。 本発明の化合物の製法における原料化合物であ
る前記一般式（）を有する４−（γ−ハロゲノ
−β−オキソプロピル）アゼチジノン化合物は、
特願昭53−80641号（特開昭55−7251号）記載の
方法によつて合成することができる。 第１工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、一般式（）を有する化合物に一般
式 （式中、R²′は前述したものと同意義を示す。） を有する求核試薬またはその反応性誘導体を溶剤
中で反応させる工程である。 本反応に使用される求核試薬の反応性誘導体と
しては、リチウム、ナトリウム、カリウム若しく
はカルシウム、マグネシウムとの塩のようなアル
アリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩およびト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような
有機塩基との塩などをあげることができる。反応
に使用される溶剤としては例えばメチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケト
ン類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのような脂肪酸アミド類などの不活性
溶剤をあげることができる。反応温度は特に限定
はなく、通常は−30乃至50℃であり、反応時間は
原料化合物および塩基の種類、反応温度などによ
つて異なるが、約１乃至24時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を有機溶剤で抽出し、有機溶剤層を希塩
酸、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶剤を留去し、残留物を再結晶
法またはカラムクロマトグラフイーで精製するこ
とによつて得ることができる。 第２工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、一般式（）を有する化合物に一般
式 OHC−COOR³′ （） （式中、R³′は前述したものと同意義を示す。） を有するグリオキシル酸エステルまたはそのヘミ
アセタール誘導体を溶剤中で反応させる工程であ
る。 本反応に使用されるグリオキシル酸エステル
（）がヘミアセタール誘導体である場合は、メ
タノール、エタノールのような低級アルカノール
とのヘミアセールが好適である。反応に使用され
る溶剤としては例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドのような脂肪酸ジアルキルア
ミド、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素類などをあげることができる。反応
温度は特に限定はないが、25℃乃至使用する溶剤
の還流温度付近が好適であり、通常、副反応を避
けるために窒素若しくはアルゴン気流中で行なわ
れる。反応時間は反応温度などによつて異なる
が、約２乃至10時間である。なお、グリオキシル
酸エステル（）の水和物を使用した場合には、
必要に応じて共沸蒸留または分子フルイを用いる
脱水法によつて水を除去することもある。 反応終了後、本工程の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物より有機溶剤を留去し、残留物を再結晶
法、再沈澱法またはカラムクロマトグラフイーで
精製することによつて得ることができる。 第３工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程で、一般式（）を有する化合物を
溶剤中でハロゲン化する工程である。 本反応に使用されるハロゲン化剤としては、ヒ
ドロキシ化合物をハロゲン化する試剤であれば特
に限定はないが、三塩化リン、三臭化リンのよう
な三ハロゲン化リン、五塩化リン、五臭化リンの
ような五ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リンのようなオキシハロゲン化リン、塩化
チオニル、臭化チオニルのようなハロゲン化チオ
ニルなどがあげられる。 反応は酸結合剤の存在下で好適に行なわれる
が、使用される酸結合剤としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ルチジン、コリジンのような有
機塩基が好適である。反応に使用される溶剤とし
ては、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、メチレンク
ロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類などの不活性溶剤をあげることができる。反
応温度は−40乃至40℃であり、反応時間はハロゲ
ン剤および反応温度などによつて異なるが、15分
乃至５時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を不活性有機溶剤で希釈し、生成した有機
塩基のハロゲン化水素酸塩を別し、液より溶
剤を留去し、残留物を再結晶法または再沈澱法で
精製することによつて得られるが、反応混合物よ
り減圧下でハロゲン化剤および有機溶剤を留去
し、残留物をそのまま次の工程の反応に使用して
もよい。 第４工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、塩基の存在下で一般式（）を有す
る化合物に一般式 Ｐ（R⁷）₃ （） （式中、R⁷は前述したものと同意義を示す。） を有するホスフイン化合物を溶剤中で反応させる
工程である。 本反応は所謂ウイテイヒ（Wittig）反応の一部
であつて、リン−イリド化合物（）を製造する
ものであるが、使用されるホスフイン（）とし
ては、トリフエニルホスフインが最適である。反
応に使用される塩基としては、特に限定はない
が、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ルチジ
ン、コリジンのような有機塩基あるいは炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムのようなアルアリ金属炭酸
塩などをあげることができる。反応に使用される
溶剤としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレ
ンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類、ジ
メチルスルホキシドなどの不活性溶剤をあげるこ
とができる。反応温度は特に限定はないが、−30
乃至120℃であり、反応時間は反応温度などによ
つて異なるが、通常は0.5乃至10時間である。な
お、本反応において必要ならば酸化反応を防止す
るため触媒量のハイドロキノンのような酸化防止
剤を加えることができる。 反応終了後、本工程の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を水と混和しない有機溶剤で希釈し、水
洗、乾燥し、溶剤を留去し、残留物を再結晶法、
再沈澱法またはカラムクロマトグラフイーで精製
することによつて得ることができる。 第５工程は本発明の目的化合物をも含む一般式
（ａ）を有する化合物を製造する工程で、一般
式（）を有する化合物を溶剤中で加熱し、閉環
反応させる工程である。 反応に使用される溶剤としては、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類などの不活性溶剤また
はそれらの溶剤の混合溶剤をあげることができ
る。加熱反応温度は30乃至200℃の範囲であり、
反応時間は反応温度などによつて異なるが、通常
は１乃至40時間である。なお、本反応において加
熱による副反応を防止するために、必要ならばア
ルゴン、窒素などの不活性ガス気流中で行なうの
が好ましく、また酸化反応を防止するために、触
媒量のハイドロキノンのような酸化防止剤を加え
ることもできる。加熱による本閉環反応は、前述
した第４工程のリン−イリド合成反応において進
行して本工程の目的化合物（ａ）を生成するこ
ともある。 反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物
より溶剤を留去し、残留物を再結晶法、再沈澱法
またはカラムクロマトグラフイーで精製すること
によつて得ることができる。 第６工程は本発明の目的化合物である一般式
（）を有する７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸誘導
体を製造する工程で、所望に応じて第５工程で得
られた化合物（ａ）を用いて、カルボキシル基
の保護基R³′の除去反応並びにR¹′およびR²′に含
まれる置換基よりそれぞれ対応する置換基の保護
基を除去して、水酸基、アミノ基を復元する工程
である。 すなわち、前記一般式（）を有する化合物の
うち、置換基R³が水素原子であるカルボン酸化
合物を製造する反応は、一般式（ａ）を有する
化合物のカルボキシル基の保護基R³′を除去する
ことによつて達成される。 保護基R³′の除去はその種類によつて異なるが、
一般にこの分野の技術で知られている方法によつ
て除去される。好適には反応は前記一般式（
ａ）を有する化合物のうち置換基R³′がハロゲノ
アルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基な
どの還元処理によつて除去し得る保護基である化
合物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が
好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基またはベンズヒ
ドリル基である場合には水素およびパラジウム−
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウム
若しくは硫化カリウムのようなアルアリ金属硫化
物が好適である。反応は溶剤の存在下で行なわ
れ、使用される溶剤としては本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水若しくは
リン酸緩衝液（PH7.0）との混合溶剤が好適であ
る。反応温度は通常は０℃乃至室温付近であり、
反応時間は原料化合物および還元剤の種類によつ
て異なるが、通常は１分間乃至１時間である。 なお、本工程の還元反応において、化合物（
ａ）の置換基R¹′および／またはR²′に含まれる置
換基にアラルキルオキシカルボニル基によつて保
護された水酸基、アミノ基などを有する場合に
は、同時にそれらのアラルキルオキシカルボニル
保護基を除去することができる。 反応終了後、カルボキシル基の保護基R³′の除
去反応の目的化合物は常法に従つて反応混合物か
ら採取される。例えば反応混合物より析出した不
溶物を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶
剤を留去し、必要ならば常法例えば再結晶法、分
取用薄層クロマトグラフイー、カラムクロマトグ
ラフイーなどによつて精製することができる。 また、目的化合物が水溶性である場合には、反
応混合物より析出した不溶物を去し、必要なら
ば液を減圧下に濃縮して後、ダイヤイオン
HP20AG（三菱化成社製）のような多孔性吸着樹
脂を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、目
的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥する
ことによつて得ることができる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R¹が水酸基を有するアルキル基である化合物
を製造する反応は、一般式（ａ）を有する化合
物のうちのR¹′に含まれる置換基における保護さ
れた水酸基がトリアルキルシリルオキシ基を表わ
す化合物より水酸基のトリアルキルシリル保護基
を除去することによつて達成される。R¹′に含ま
れる保護された水酸基がベンジルオキシカルボニ
ルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシのようなアラルキルオキシカルボニ
ルオキシ基である場合には、反応は相当する化合
物（ａ）を還元剤と接触させることによつて実
施することができる。本反応に使用される還元剤
の種類および反応条件は前述したカルボキシル基
の保護基R³′であるアラルキル基を除去する場合
と同様であり、従つてカルボキシル基の保護基
R³′も同時に除去することができる。 また、上記の置換基R¹′に含まれる置換基にお
ける保護された水酸基がtert−ブチルジメチルシ
リルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオキ
シ基である場合には、反応は相当する化合物（
ａ）をフツ化テトラブチルアンモニウムで処理す
ることにより実施することができる。使用される
溶剤としては特に限定はないが、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適であ
る。反応は室温付近において１乃至18時間処理す
ることによつて好適に行なわれる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R²がアミノを有する基である化合物を製造す
る反応は一般式（ａ）を有する化合物のうち
の、R²′に含まれる置換基における保護されたア
ミノ基がアラルキルオキシカルボニルアミノ基を
表わす化合物より、アミノ基の置換アラルキルオ
キシカルボニル保護基を除去することによつて達
成される。R²′に含まれる置換基における保護さ
れたアミノ基がベンジルオキシカルボニルアミノ
あるいはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノのようなアラルキルオキシカルボニルアミノ
基である場合には、反応は相当する化合物（
ａ）を還元剤と接触させることによつて実施する
ことができる。本反応に使用される還元剤の種類
および反応条件は前述したカルボキシル基の保護
基R³′であるアラルキル基を除去する場合と同様
であり、従つてカルボキシル基の保護基R³′も同
時に除去することもできる。 反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物
の液性を中性付近となし、ダイヤイオン
HP20AG（三菱化成社製）のような多孔性吸着樹
脂を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、目
的化合物の溶出する部分を分取して、凍結乾燥
し、必要ならば常法、例えば再結晶法、再沈澱法
などによつてさらに精製することによつて得るこ
とができる。 本発明の前記一般式（）を有する７−オキソ
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸誘導体は、優れた抗菌作用を表
わす化合物であり、その活性を寒天平板希釈法に
より測定したところ、例えば黄色ブドウ状球菌、
枯草菌などのグラム陽性菌及び大腸菌、赤痢菌、
肺炎桿菌、変形菌、緑膿菌などのグラム陰性菌を
包含する広範囲な病原菌に対し活性を示した。 従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。 次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。 実施例 １ (a) （3S，4R）−３−［（1′R）−1′−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ］エチル−４−［3′−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノアセト
キシ）−2′−オキソ］プロピル−アゼチジン−
２−オン（２） ヨウドメチルケトン化合物（１）（１ｇ、2.43
ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）
溶液に、室温（20℃）でＮ−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルグリシン（0.68ｇ、2.67ミリモ
ル）とトリエチルアミン（0.27ｇ、2.67ミリモ
ル）を添加し、室温で２時間撹拌した。 この反応混合物を酢酸エチル（500ml）で希釈
し、水（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２
回）、食塩水（１回）でそれぞれ洗浄して硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下蒸発し、残渣の油状物をシリカゲ
ル（90ｇ）を用いたラビツドクロマトグラフイー
に付して酢酸エチルで溶離した。その結果、目的
のアミノアセトキシ化合物（２）を0.78ｇ（59
％）を得た。 NMR δppm（CDCl₃） 0.05（6H，ｓ，Dimethy1） 0.86（9H，ｓ，ｔ・Buty1） 1.20（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，CH₃） 2.6〜2.95（3H，ｍ，３−Ｈ，
CH₂COCH₂OCO） 4.10（1H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，CH₂NH） 3.8〜4.4（2H，ｍ，４−Ｈ，CH₃CH−） 4.72（2H，ｓ，CH₂COCH₂OCO） 5.20（2H，ｓ，

【式】） 5.80（1H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，CH₂NH） 6.40（1H，bs，

【式】） 4.48（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，

【式】） 8.18（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，

【式】） (b) （3S，4R）−３−［（1′R）−1′−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ］エチル−１−（1′−ヒド
ロキシ−1′−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）メチル−４−［3′−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノアセトキシ）−2′−オ
キソ］プロピルアゼチジン−２−オン（３） ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート・水和物
（0.65ｇ，2.88ミリモル）の乾燥ベンゼン（200
ml）溶液を脱水管（デイーン−スターク装置）を
付して還流すると同時にベンゼンが約15mlになる
まで濃縮した。 次に、この溶液にアミノアセトキシ化合物
（２）（0.78ｇ、1.44ミリモル）の乾燥ベンゼン
（１ml）溶液を添加し一夜（16時間）還流した。 反応混合物から溶媒を減圧下蒸発し、残渣の油
状物をシリカゲル（150ｇ）を用いたラビツトク
ロマトグラフイーに付して、イソプロピルエーテ
ル−酢酸エチル（２−１）の混合物でｐ−ニトロ
ベンジルグリオキシレートを溶離した。次いで溶
媒を酢酸エチルに転換すると、目的のヒドロキシ
化合物（３）を0.86ｇ（80％）得た。 NMR δppm（CDCl₃） 0.05（6H，ｓ，Dimethy1） 0.84（9H，ｓ，ｔ−Buty1） 1.20（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，CH₃CH−） 2.8〜3.1（3H，ｍ，３−Ｈ，
CH₂COCH₂OCO） 3.9〜4.5（4H，ｍ，CH₃CH−，４−Ｈ，
COCH₂NH） 4.74（2H，bs，CH₂COCH₂OCO） 5.15〜5.7（6H，ｍ，

【式】

【式】

【式】） 7.4〜7.7（4H，ｍ，

【式】） 8.25（4H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，

【式】） (c) （3S，4R）−３−［（1′R）−1′−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ］エチル−４−［3′−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノアセト
キシ）−2′−オキソ］プロピル−１−（1′−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−１−トリフ
エニルホスホニリデン）メチル−アゼチジン−
２−オン（４） ヒドロキシ化合物（３）（0.86ｇ，1.15ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン（19ml）溶液に、
アルゴン雰囲気下−15℃に冷却し、これに２，６
−ルチジン（0.37ｇ，3.44ミリモル）を添加し、
次いでチオニルクロライド（0.41ｇ，3.44ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を加え、同温
度で20分間撹拌した。 この反応混合物を乾燥ベンゼン（50ml）で希釈
したのち、不溶部をセライトを用いて去し、少
量のベンゼンでセライト上を２回洗浄した。 次に液の反応混合物を室温で減圧下蒸発し、
乾燥ベンゼン（５ml）で２回共沸し、テトラヒド
ロフラン、チオニルクロライド及び２，６−ルチ
ジンを除去してクロル化合物の粗混合物を得た。 この蒸発残渣に乾燥テトラヒドロフラン（13
ml）、トリフエニルホスフイン（0.6ｇ，2.3ミリ
モル）及び２，６−ルチジン（0.25ｇ，2.3ミリ
モル）を添加し、浴温45℃でアルゴン雰囲気下４
時間撹拌した。 反応混合物を酢酸エチル（120ml）で希釈し、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒と２，６−ルチジンを浴温30℃で減圧下蒸
発し、残渣の油状物をシリカゲル（115ｇ）を用
いたラビツドクロマトグラフイーに付して、ベン
ゼン−アセトン（75−25）で溶離した。その結
果、目的のホスホラニリデン化合物（４）を0.75
ｇ（66％）得た。この際、ホスホラニリデン化合
物が熱環化反応をおこなつたカルバペネム化合物
（4′）（0.11ｇ，13％）も得られた。 (d) （3S，4R）−３−［（1′R）−1′−ヒドロキシ］
エチル−４−［3′−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノアセトキシ）−2′−オキソ］
プロピル−１−（1′−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−1′−トリフエニルホスホニリデ
ン）メチル−アゼチジン−２−オン（５） ホスホラニリデン化合物（４）（0.75ｇ）のメ
タノール（78ml）溶液に、氷冷下10％塩酸（31
ml）を添加し、同温度で30分撹拌、更に室温（23
℃）で11時間撹拌した。 反応混合物に酢酸エチル（50ml）を加え、氷冷
下飽和炭酸水素ナトリウム（190ml，（2eq））を
添加してPH−８付近にし、次いで、酢酸エチルで
抽出（３回）、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。 溶媒を浴温35℃で減圧下蒸発し、残渣の油状物
をシリカゲル（63ｇ）を用いたラピツドクロマト
グラフイーに付して、シクロヘキサン−アセトン
（35−65）で溶離した。その結果、目的のハイド
ロキシエチル化合物（５）を0.54ｇ（81％）得
た。 IR，ν_nax（CHCl₃）： 1740，1630，1608，1520cm^-1 NMR δppm（CDCl₃） 1.04（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，CH₃） 2.3〜3.4（4H，ｍ，CH₂COCH₂OCO，３−
Ｈ，OH） 3.7〜4.3（4H，ｍ，OCOCH₂NH，４−Ｈ，
CH₃CH−） 4.6〜4.9（2H，ｍ，CH₂COCH₂OCO） 5.22（2H，be，

【式】） 6.7（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，NH） 7.58（15H，bs，＝PPh₃） 7.85（4H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，

【式】） 8.22（4H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，

【式】） (e) ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−３−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノアセト
キシ）メチル−６−［（1′R）−1′−ハイドロキ
シ］エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレ
ート（６） 乾燥ベンゼン（250ml）を脱水管を付して還流
し約180mlまで濃縮した。これに触媒量のハイド
ロキノン（１mg）及びハイドロキシエチルホスホ
ラニリデン化合物（５）（0.54ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（２ml）溶液を添加し、アルゴン雰
囲気下2.5時間還流した。 反応混合物からベンゼンを室温で減圧下蒸発
し、残渣の油状物をシリカゲル（81ｇ）を用いた
ラピツドクロマトグラフイーに付し、シクロヘキ
サン−アセトン（４−６）で溶離した。その結
果、目的のカルバペネム化合物（６）を0.28ｇ
（77％）得た。 IR ν_nax（CHCl₃） 1780，1730，1605，1520cm^-1 NMR δppm（CDCl₃） 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，CH₃） 2.6〜3.4（4H，ｍ，４−H₂，６−Ｈ，OH） 3.9〜4.5（4H，ｍ，CH₂OCOCH₂NH，５−
Ｈ，CH₃CH−） 5.0〜5.7（6H，ｍ，

【式】

【式】

【式】） 7.65（4H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，

【式】） 7.4〜7.6（1H，ｍ，NH） 8.25（4H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，

【式】） (f) （5R，6S）−３−アミノアセトキシメチル−
６−［（1′R）−1′−ヒドロキシ］エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸（７） カルバペネム化合物（６）（0.185ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（14ml）溶液にPH−7.0のリン酸緩
衝液（14ml）と10％Pd−Ｃ触媒（0.092ｇ）を加
えて、水素雰囲気中室温（15゜〜20℃）にて４分
間撹拌した。 この反応混合物からセライトを用いてパルジウ
ム−炭素を去し、セライト上をPH7.0のリン酸
緩衝液（20ml）で洗浄し、次に液をエチルエー
テルで３回洗浄したのち２分の１に濃縮した。 この濃縮物をポリマー（CHP20P：三菱化成）
（wet80ml）クロマトグラフイーに付して、水で
溶離し、ニンヒドリン陽性成分を集めて凍結乾燥
した。その結果、目的のカルバペネム化合物
（７）が淡黄色粉末として0.041ｇ得られた。この
際、３位がハイドロジエノリシスされたメチルの
化合物（８）も得られた。 NMR δppm（D₂O）DSS 1.36（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH₃） 2.8〜3.2（2H，ｍ，４−H₂） 3.3〜3.7（1H，ｍ，６−Ｈ） 4.0〜4.5（4H，ｍ，CH₂NH₃ ⁺，５−Ｈ，
CH₃CH−） 5.05，5.45（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
CH₂OCOCH₂） 実施例 ２ (a) （3S，4R）−３−［（1′R）−1′−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ］エチル−４−〓3′−
［β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロピオニルオキシ］−2′−オキソ〓プ
ロピル−アゼチジン−２−オン（９） 実施例１(a)と全く同様にヨウドメチルケトン
（１）にＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−β−アラニンを反応させることにより、67％
の収率で目的とする（９）を得た。 NMR δ（CDCl₃） 0.07（6H，ｓ） 0.88（9H，ｓ） 1.41（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 2.7〜3.1（5H，ｍ，C₃−Ｈ，C₄−CH₂CO，
OCOCH₂） 3.5〜4.0（2H，ｍ，CH₂NHCO₂Ar） 4.0〜4.6（2H，ｍ，C₄−Ｈ，C₃−CH） 4.88（2H，ｓ，COCH₂OCO） 5.37（2H，ｓ，

【式】） 5.75（1H，broad，CH₂NHCO₂Ar） 6.33（1H，bs，NH） 7.66（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 8.37（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） (b) （3S，4R）−３−［（1′R）−1′−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ］エチル−１−（1′−ヒ
ドロキシ−1′−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）メチル−４−〓3′−［β−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニ
ルオキシ］−2′−オキソ〓プロピル−アゼチジ
ン−２−オン（10） 実施例１(b)と全く同様に上記得られた化合物
（９）を処理することにより、42％の収率で目的
とする（10）を得た。 (c) （3S，4R）−３−［（1′R）−1′−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ］エチル−４−〓3′−
［β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロピオニルオキシ］−2′−オキソ〓プ
ロピル−１−（1′−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−1′−トリフエニルホスホニリデ
ン）メチル−アゼチジン−２−オン（11） 実施例１(c)と全く同様に上記化合物（10）を処
理することにより、57.5％の収率で目的とする
（11）を得た。 (d) （3S，4R）−３−［（1′R）−1′−ヒドロキシ］
エチル−４−〓3′−［β−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）プロピオニルオキ
シ］−2′−オキソ〓プロピル−１−（1′−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−1′−トリフエ
ニルホスホニリデン）メチル−アゼチジン−２
−オン（12） 実施例１(d)と全く同様に上記化合物（11）を処
理することにより、収率良く目的とする化合物
（12）を得た。 (e) ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−６−［（1′R）
−1′−ハイドロキシ］エチル−３−［β−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロ
ピルニルオキシ］メル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボキシレート（13） 実施例１(e)と全く同様に前記化合物（12）を処
理することにより、目的とする化合物（13）を化
合物（11）からの２行程の収率78％で得た。 IR（Nujol）ν_nax 1775，1745，1715，1694cm^-1 NMR δ（CD₃COCD₃） 1.25（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 2.5〜3.8（7H，ｍ） 3.9〜4.5（2H＋1H，ｍ） 5.05（1H，ｍ） 5.17（2H，ｓ） 5.24，5.52（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz） 6.55（1H，bs，NH） 7.50〜8.27（8H，ｍ） (f) （5R，6S）−６−［（1′R）−1′−ハイドロオキ
シ］エチル−３−（β−アミノプロピオニルオ
キシ）メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
（14） 実施例１(f)と全く同様に前記化合物（13）を処
理することにより、目的とする化合物（14）を26
％の収率で得た。このの際、３位がハイドロジエ
ノリシスされメチル基となつた化合物（８）が同
様に副生した。 （14）の物理恒数 NMR δ（D₂O） 1.50（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 2.8〜3.35（4H，ｍ） 3.35〜3.8（3H，ｍ） 3.9〜4.7（2H，ｍ） 5.0〜5.7（2H，ｍ） （８）の物理恒数 NMR δ（D₂O） 1.36（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 2.08（3H，ｔ，Ｊ＝１Hz） 2.8〜3.1（2H，dq，C₃−H₂） 2.2〜2.3（1H，ｍ） 3.9〜4.5（2H，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は置換基として水酸基を有するア
   ルキル基を示し、R²は置換基としてアミノ基を
   有するアルキル基を示し、R³は水素原子または
   生理的条件下で脱離されるカルボキシル基の保護
   基を示す。） を有する７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
   ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸誘導体及びそ
   の薬理上許容される塩。 ２ 一般式 （式中、R¹′は置換基として保護されていても
   よい水酸基を有するアルキル基を示し、R²′は置
   換基として保護されたアミノ基を有するアルキル
   基を示し、R³′はカルボキシル基の保護基を示し、
   R⁷はアルキル基またはアリール基を示す。） を有するリン−イリド化合物を加熱して一般式 （式中、R¹′，R²′およびR³′は前述したものと
   同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次い
   で所望に応じて得られた化合物をカルボキシル基
   の保護基R³′の除去反応並びにR¹′およびR²′に含
   まれるそれぞれ対応する保護基を除去して、水酸
   基、アミノ基を復元する反応に付することを特徴
   とする一般式 （式中、R¹は置換基として水酸基を有するア
   ルキル基を示し、R²は置換基としてアミノ基を
   有するアルキル基を示し、R³は水素原子または
   生理的条件下で脱離されるカルボキシル基の保護
   基を示す。） を有する７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
   ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸誘導体及びそ
   の薬理上許容される塩の製法。