JPS63295514A - リンホカイン及び二本鎖ｒｎａを含有する相乗性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 ヒトの癌又はウィルス疾患における応答を生じさせるの
に必要な高投与量において観察される狭い治療範囲と深
刻な毒性のため、リンホカイン（インターロイキン−１
，−２及び−３、インターフェロン、腫瘍壊死因子等）
は非常に不利な状況にある０本発明はリンホカインとｄ
ｓＲＮＡとの間の予想外の相乗的相互作用について記載
するが、この相互作用はリンホカイン、特にＩＬ−２の
必要投与量を劇的に減少せしめ、そして同時にそれらの
治療範囲を拡大する。癌、ウィルス及び炎症疾患の治療
においてｄｓＲＮＡ　＋　ＩＬ−２の特定の組合わせは
ヒト黒色腫を担持する動物において生存を高め、この理
由の１つは、ＩＬ−２への暴露において最初に形成され
る、リンホカインにより活性化されたキラー細胞（ＬＡ
Ｋ）のｄｓＲＮＡによる増強のためである、この発明は
、ヒトの癌及び種々のヒ、トーウィルス感染の無毒で効
果的な抑制への広い用途を有する。

〔従来の技術〕

原型リンホカインとしてのインターロイキン−２（ＩＬ
−２）を用いる現在の療法 リンホカインは今や、組換ＤＮＡ技法により日常的に製
造される。ｒＩＬ−２は組換リンホカインにより活性化
されるキラー細胞に関連する。この細胞はヒト血液細胞
（ロイカフニレシス（ｌｅｕｋａｐｈｅｒｅｓ　ｉｓ）
により得られる）をＩＬ−２に暴露することによりイン
ビトロで生ずる。次に、これらの細胞は通常患者に再注
輪され、ここで連続的なＩＬ−２刺激を伴ってＬＡＫ細
胞が患者の腫瘍を殺し又は抑制するであろうと、少なく
とも希望が持てる。現在使用可能な治療法を第１図に記
載する。カッコ内の矢印は、圧倒的な毒性のために通常
与えることができないＩＬ−２投与を示す、臨床試験に
おいて報告された毒性、及びこれらの毒性反応を打ち消
すために使用される方法を第１表及び第２表に示す。

毒性反応　　　患者％ 不　　快　　　　　　　　　　　　　　　　１００輸血
を必要とする貧血　　　　　　　９６好酸球増多症　　
　　　　　　　　　９６発　　熱　　　　　　　　　　
　　　　　　　８８悪心又は嘔吐　　　　　　　　　　
　８４呼吸困難　　　　　　　　　　　　　８０悪　　
寒　　　　　　　　　　　　　　　　　７６下　　痢　
　　　　　　　　　　　　　　　　７２紅斑又は皮疹　
　　　　　　　　　　６８血清ビリルビン　〉２■％　
　　　　６４体重増加　　　　　　　　　　　　　６４
掻痒症　　　　　　　　　６４ 舌　　炎　　　　　　　　　　　　　　　　　５６鼻の
充血　　　　　　　　　　　　　５２血清タレアチニン
　〉２■％　　　　４８血小板減少症　　　　　　　　
　　　４４Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ＋　Ｓ、＾＋ｌ　Ｍ、Ｔ
、　Ｌｏｔｚｅ＋　Ｌ、Ｍ、　Ｍｕｕｌ、等、１７８５
、　　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、　Ｊ、Ｍｅｄ、、　３１３　
：　１４８５からのデータ。

第一」−一表 ・アセタミノフエン（発熱及び不快） ・インドメタシン（発熱及び不快） ・ラニチジン又はシメチジン（胃腸出血の予防）・ヒド
ロキシジンＨＣｊ２又はジフェンヒドラミン（全身性紅
斑） ・メツエリジン（悪寒及び硬直を抑制するためにＬＡＫ
細胞と同時に） ・抗−嘔吐剤及び下痢剤（必要に応じて）・デキサメタ
シン（致命的症状を抑制するため）激しい副作用のため
、治療効果はリンホカインにより治療された患者の１０
〜２０％にのみ見られる（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等、Ｎｅ
ｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ。

Ｖｏ１３１３．１４８５頁、１９８５を参照のこと）、
リンホカインがそれ自体として与えられる場合、最も感
受性の腫瘍は腎臓癌及び黒色腫のようであるが、本発明
者の発明は他の癌、一般にウィルス性疾患、及び種々の
炎症状態において広い用途を有する。

これらを日常的に使用される化学療法剤と組合わせるこ
とによってその効果が増強され得るという証拠は存在し
ない。

１ｒン本カインの毒性は投与量に関連する。第２図は入
手可能な臨床データを要約したものであり、このデータ
ーは、体重−５りｌＯＳユニット以上のＩＬ−２におい
て、破滅的な毒性がヒトにおいて見られることを示して
いる。しかしながら、腫瘍の縮退のためにはこの様な投
与量が必要であると一般に認められている。不都合なこ
とには、リンホカイン療法が今日行われるので、腫瘍が
かなり小さくなる前に、ＩＬ−２の毒性により患者が死
亡することがしばしばである。

以下余白 〔発明の概要〕 非毒性構成員としてのｄｓＲＮＡと毒性構成員としての
リンホカインとの相乗的組合わせは、リンホカイン、特
にＩＬ−２の必要な投与量を、中程度〜非毒性量に劇的
に減少せしめ、そして同時にその治療範囲を拡大する。

リンホカイン成分としての特にインターフェロン又は種
々のインターロイキン、例えばＩＬ−２の相乗的組合わ
せは、ヒトの癌、特に肺及び腎臓の癌並びに悪性黒色腫
又は他の疾患を、ここに記載される療法に従って抑制す
るために有効である０組み合わせはまた、種々のヒトウ
ィルス感染を治療するためにも有効である。療法組成物
もまた記載される。

この発明の方法及び組成物は、同時的に又は逐次的に投
与されるｄｓＲＮＡ及びインターロイキンを用い、その
濃度が、増加した毒性、すなわち別々に投与される各成
分の過剰の毒性を伴わないで、ＮＫ細胞及びＬＡＫ細胞
の両者の増強されたレベルをもたらし、増強された抗腫
瘍、抗ウィルス又は免疫調節応答をもたらす。このｄｓ
ＲＮＡ／リンホカイン療法と共に、本発明者の発明はま
たシクロオキシゲナーゼ・アクチベーターを阻害する物
質の投与を含む０例えば、この発明はまた、インドメタ
シン、プロスタグランジン阻害剤の同時投与を含み、こ
れによりプロスタグランジの放出及び結果としてのＮＫ
細胞ダウン制御応答が廃止される。

こうして、望ましいＮＫ細胞の天然の阻害剤が除去され
、そしてＮＫ細胞数が増加する。この発明は、ｄｓＲＮ
Ａ−、リンホカイン、及びシクロオキシゲナーゼ・アク
チベーターを阻害する物質の新規な組み合せ・・・・・
・適当であれば、治療方法及び医薬組成物・・・・・・
を包含する。

組合わせの構成員の量は臨床観察及び治療の結果により
異る。　ｄｓＲＮＡ成分の通常の量は、注入部位の遠位
における投与直後の全身血循環中で−当り０．１〜１０
００ｇのｄｓＲＮＡのピーク血中濃度を与える。リンホ
カインがインターフェロン、好ましくはインターフェロ
ン−αである場合、患者の体液ｄ当り０．０１〜１００
．０００　１　ＲＵの量が与えられる。

リンホカインがＩＬ−２、好ましくはｒＩＬ−２２であ
る場合、投与量は患者の体重１　ｋｇ当り約１０”１Ｌ
−２ユニツトから毒性の許容されないレベルに接近する
値までの範囲であり、この上限は１０６ユニツトと高い
であろう。最も有効で毒性反応が制御できる値は体重ｋ
ｇ当り約１０３〜約１０４ＩＬ−２ユニツトの範囲であ
る。

インビトロ及びインビボ実験は、ｄｓＲＮＡ　（特にミ
スマツチｄｓＲＮＡ）が一般にインターロイキン（特に
ＩＬ−２）と共に相乗的薬理作用を与え、これは非常に
低下した毒性を伴って増強された生物反応（抗腫瘍、抗
ウィルス、免疫調節）をもたらすことを確認する。典型
的には、ミスマツチｄｓＲＮＡを用いる実験は、抗腫瘍
応答のための必要なＩＬ−２の投与量が少なくとも３０
〜３００倍減少され得ることを示す。相乗的薬理効果は
、ＮＫ（ナチュラル−キラー）−感受性及びＮＫ−耐性
腫瘍又はウィルス感染細胞のレベルのいずれにおいても
（しかしこれらに限定されない）与えられる。ＮＫ−耐
性腫瘍又はウィルス感染細胞はまたＬＡＫ　（リンホカ
イン活性化キラー）細胞とも称される０本発明者は、こ
の活性が明らかにモノクローナル抗体マーカーの使用に
よるものであることを証明し、ここで本発明者はＮＫ細
胞（アシアロ−Ｑｒｎ、モノクローナル抗体を用いて）
及びＬＡＫ細胞（Ｔｈｙｌ、２モノクロ一ナル抗体を用
いて）の両者における同時的な劇的増加を観察した。こ
れらの抗体は当業者にとって容易に入手することができ
るモノクローナル抗体である。本発明者はまた、種々の
ＮＫ細胞天然拮抗物！（プロスタグランジン）の生物的
レベルを低下せしめる化合物の同時的使用が、実質的に
非毒性の又は毒性が非常に低い１様で、この相乗効果を
さらに高めることを観察した０例えば、インドメタシン
の使用（６０ｋｇの個体につき１日当り２５■）が薬理
学的相乗作用を劇的に増加した。この理由の１つは内因
性プロスタグランジン濃度の低下によるものである。　
　　　　　　　　以下会白〔発明の具体的な記載〕 本発明者は、ｄｓＲＮＡが生化学的触媒として作用して
、ＩＬ−２により生ずるＬＡＫ細胞による腫瘍細胞の特
異的殺滅を非毒性のｌ様で増加せしめることを決定した
。これは次の細胞培養実験により示される。　７８６０
と命名されたヒト腎癌セルラインを標準的ペトリ皿で増
殖せしめ、そして種々の潜在的キラー細胞に暴露した。

正常な個体から得られた末梢血細胞を“エフェクター細
胞”　（キラー細胞）と称し、そして腎癌細胞を“標的
細胞”と称する。殺滅（細胞毒性と称する）は超生体染
色又はラジオアイソトープの使用を包含する種々の方法
で測定した。一般に、死んだ腫瘍細胞は今まで取り込ま
れていた放射性代謝前駆体を放出し、そして細胞外栄養
をもはや取り込まない。第３図はアンプリゲン、すなわ
ちミスマツチｄｓＲＮＡが、ＩＬ−２のみを用いて可能
なのに比べてヒトＬＡＫ細胞（正常な個体の血液から得
られたもの）の活性を有意に増加せしめることを示して
いる。第３図はｄｓＲＮＡの一定量とＩＬ−２の異る量
における細胞毒性を比較している。（Ｍ１当り１０００
ユニツトのｉｔ、−２において、最大の細胞殺滅がすで
に生じており、そしてｄｓＲＮＡによりそれをさらに補
助することは不可能である。）なお、触媒であるｄｓＲ
ＮＡはこの系において単独で使用した場合、完全に不活
性である。従って、腫瘍細胞の殺滅に対する効果は、２
種類の外界的に活性な薬剤の算術的和のそれではない、
同様の結果が第４図において得られ、これはこの顕著な
現象の再現性を確認しており、これは同様に、ウィルス
感染又は自己免疫制御の撹乱によってネオアンチゲン（
ｎｅｏｏｎｔｉ−ｇｅｎ）を発現する細胞に適用可能で
ある。

別の実験において、ｄｓＲＮＡ　（ミスマツチｄｓＲＮ
Ａ）はリンパ血を誘導してＩＬ−２を生産せしめること
はないことが示されている。培地中のＩＬ−２４度をＣ
ＴＬＬアッセイにより測定し、報告された濃度を平均±
ＳＥＭとして表現する。むしろ、ｄｓＲＮＡはＩ　Ｌ−
２リンホカイン系において、標的細胞上のある種の抗原
の密度を変化させて殺滅の効果を増加せしめることを含
む種々の他の手段により機能するであろう、さらに、ｄ
ｓＲＮＡ及びＩＬ−２は一緒になって殺滅の後期効果を
変化させ、例えばエフェクター−標的細胞結合の増加又
は種々の細胞毒性因子の増加又は１つの標的細胞から他
の標的細胞へのキラー細胞の循環の増加をもたらすであ
ろう。

動物研究は生存の増加及び腫瘍の拡散の減少を示す、生
存の増加及び腫瘍の拡散の減少は、リンホカイン又はｄ
ｓＲＮＡが単独で機能する動物研究に対するリンホカイ
ン／ｄｓＲＮＡの組合わせを用いる動物研究により示さ
れる。“ＢＲＤ”と称されるヒト黒色腫を無胸腺マウス
の群の足の内証に注射した。無胸腺マウスはヒトの腫瘍
を異物として拒絶することができない、最終的に、未処
理のラットにおいては腫瘍ＩＩＩ胞が増殖し、肺に拡散
し、そして動物は死亡する。第５図において、処理マウ
スは１０３〜１０４ユニツト／瞳のＩＬ−２（マウス当
り約２５００ユニツト）及び６０ｋｇの個体に対して約
１００〜３００■に相当する量のｄｓＲＮＡ　（５００
ｇ）を受けた６両生物学的薬剤は週に２回与えられた。

この目的は各生物学的薬剤のヒトに対する安全な投与量
を推定し、そして安全な投与量が確かに有効であるか否
かを決定することである。

第５図に示すデータは、ｄｓＲＮＡ及びＩＬ−２により
処理された動物の肺への転移の劇的な減少を示しており
、これは２つの薬剤を単独で与えた場合に対して明らか
に予想外であった。肺転移のこの減少はまた生存の増加
の関連した。第６図のデーターを参照のこと、療法組成
物の非毒性構成員−ミスマツチｄｓＲＮＡ−を増加する
ことにより、生存を無期限に増加せしめることが今や可
能である。

同様の結果がインターフェロン（α）　２０．０００　
夏ＲＵを用いて得られ、この場合、ミスマツチｄｓＲＮ
Ａ（週２回５００ｇ）が腫瘍の抑制の一層の増強（ｐ＜
０．０２）をもたらした０重要なことは、リンホカイン
／ｄｓＲＮＡの組合わせが動物において検出可能な毒性
を生じさせなかったことである。これらは正常に飼を取
り、予想通りの体重を得、そして正常な血中化学成分を
示した。

ヒトのレベルにおける療法的相乗効果の利点第７図は、
この発明の組合せ療法が、一般にリンホカインの、そし
て特にＩＬ−２の毒性を臨床医学においていかに低下せ
しめるかを示すものである。ＩＬ−２の前底データーは
しｉ　ｔｚｅ及びＲｏｓｅｎ−ｂｅｒｇによりよく確立
されており、そしてこの発明の結果は、ＴＬ−２がｄｓ
ＲＮＡと組合わされた場合には１０３〜１０４ユニツト
／　ｋｇの通常低い範囲において有効であり、他方ｄｓ
ＲＮ八と組合わされなかった場合、この安全な投与量に
おいては全く無効であることを示している。

ウィルス性疾患において、同様の療法的利点が得られる
であろう。これはすでに述べた理由及び他の理由による
。例えば、ＨＩＶ惑染における免疫欠損（ＩＬ−２感受
性）のみを攻撃する医療的介在は逆効果のようである。

ＴＡＣリセブターを有するいわゆるＴ４ヘルパー細胞は
リンホカインＩＬ−２に対して感受性であるが、しかし
ＡＩＤＳ被害者においては、ＩＬ−２はＨＴＶに対して
直接感受性の細胞の拡散を生じさせ、そしてその結果病
気を悪化せしめる（Ａ、Ｓ、Ｆａｕｃｉ及びＨ，Ｃ，Ｌ
ａｎｅ。

Ａｎｎａｌｓ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　Ｐａ５ｔｅｕｒ／
Ｖｉｒｏｌｏ　　−Ｉｍｍｕｎｏｌｏ　　１１９８７）
’　、従って、■Ｌ−２へのｄｓＲＮＡの賢明な添加に
よって、ＩＬ−２、そしておそらく有用な抗ウィルス剤
としての他のリンホカイン、例えばインターフェロン及
びＴＮＦのスペクトルが同様に拡大しそして改良される
。

ミスマツチ二本鎖ＲＮ　Ａは既知の巨大分子ＲＮＡ’？
’あり（米国特許Ｎ１４．０２４，２２２　、及び米国
特許１に４，１３０．６４１）、ここでは二重螺旋の不
安定性が塩基対合を妨げる。ミスマツチｄｓＲＮＡは、
インターフェロン誘導それ自体とは無関係の機構を示す
そのインターフェロン誘導特性についてよく知られてい
る。

ミスマツチ二本鎖ＲＮＡの典型的な療法用態様はポリリ
ボイノシン酸及びポリリボシチジル酸／ウリジル酸の複
合により形成される合成ｄｓＲＮＡ、例えばｒｌｎ−ｒ
（Ｃｘ　、　Ｕ又はＧ）ｎ　　（式中、Ｘは４〜２９の
値を有する）、例えばｒＩｎ−ｒ（Ｃ＋ｚ　Ｕ）ｎ〔ア
ンブリゲン（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）と称する；米国、ロッ
クビル、メリーランド、ＨＥＭリサーチ社の商標〕であ
る。アンプリゲンと類似の挙動を示す多くのミスマツチ
ｄｓＲＮＡポリマーが研究されている。

天然及び／又は合成ｄｓＲＮＡの他の形態に対するミス
マツチｄｓＲＮＡの中心的な療法上の利点は、動物及び
ヒトにおけるそれらの低い毒性である。例えばＬａｎ＋
ｐｓｏｎ等は米国特許ｍ３，６６６．６４６において、
種々のインターフェロン関連効果を開始することができ
るｄｓＲＮＡの初期の複合体を記載しているが、しかし
これらの化合物の毒性は癌及び関連疾患の治療における
あらゆる臨床的有用性を排除した。

“ミスマツチ（ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄ）　ｄｓＲＮＡ″
は、相対する鎖間の水素結合（塩基重層）が相対的に無
傷である、すなわち２９個の連続する塩基残基当り平均
１個未満の塩基対により中断されているものを意味する
。従って“ミスマツチｄｓＲＮＡ”はそのように理解さ
れるべきである。

ｄｓＲＮＡはポリイノシテート及びポリシチジレートの
複合体であってこれらの塩基５個中１個〜３０個中１個
のウラシル塩基又はグアニジン塩基を含有するもの（ｐ
ｏｌｙ　Ｔ　・ｐｏｌｙ　（Ｃ４−２９ｘ＞Ｕ又はＣ）
であることができる、ミスマツチｄｓＲＮＡはｐｏｌｙ
■・ｐｏｌｙ　Ｃ、Ｕであることができ、ここでＣとＵ
の比率は約１３＝１であり、ｐｏｌｙ　１及びｐｏｌｙ
　Ｃ。

Ｕの沈降定数はいずれも９未満であり、そして相互の２
ユニット以内であり、これは好ましくは約６．５〜７．
５である。

ｄｓＲＮＡは一般式ｒｌｎ・（Ｃ＋ｔ〜ｔｓＵ）ｎであ
ることができる。　ｄｓＲＮＡの他の適当な例を下に検
討する。

本発明において使用するために好ましいミスマツチｄｓ
ＲＮＡはｐｏｌｙ（Ｃｎ　、　Ｕ）及びｐｏｌｙ（Ｃｎ
　、　Ｇ）　（式中、ｎは４〜３９の値の整数である）
から選ばれたコポリヌクレオチドを基礎とするものであ
り、そしてポリリボシチジル酸ト（ｒＣｎ）鎖にそって
不対塩基（ウラシル又はグアニン）を導入するためにｒ
ｌｎ−ｒＣｎを変更することによって形成された、ポリ
リボイノシン酸とポリリボシチジル酸との複合体のミス
マツチ類似体である。あるいはｄｓＲＮＡは、ポリリボ
イノシン酸（ｒｌｎ）のリボシル主鎖を変形することに
より、例えば２′−〇−メチルリボシル残基を含有せし
めることにより、ｐｏｌｙ（１）・ｐｏｌｙ（Ｃ）　ｄ
ｓＲＮＡから誘導することができる。ｒＩｎ・ｒＣｎの
これらのミスマツチ類似体〔その内の好ましい１つは一
般式りＩｎ−ｒ（ＣＩ２υ）ｎで表わされる〕はＣａｒ
ｔｅｒ及び丁ｓ’ｏ　、米国特許１に４，１３０．６４
１及びｍ４．０２４，２２２に記載されている。そこに
記載されているｄｓＲＮＡは一般にこの発明に従う使用
のために適切である。

この発明において使用するためのミスマツチｄｓＲＮＡ
の特定の例には、 ｐｏｌｙ　（１）　・ｐｏｌｙ　（Ｃ４、Ｕ）ｐｏｌｙ
　（１）　・ｐｏｌｙ　（Ｃ，、Ｕ）ｐｏｌｙ　（１）
　・ｐｏｌｙ　（Ｃｐｓ　、　Ｕ）ｐｏｌｙ　（１）　
・ｐｏｌｙ　（Ｃｗｔ　、　Ｕ）ｐｏｌｙ　（１）　・
ｐｏｌｙ　（Ｃｔｏ　、　Ｇ）ｐｏｌｙ　（１）　・ｐ
ｏｌｙ　（Ｃｔｏ　、　Ｇ）　　及びｐｏｌｙ　（１）
　・ｐｏｌｙ　（Ｃｐ）　２３　Ｇ＞ｐが含まれる。

この発明の医薬組成物は、活性成分としての、ｄｓＲＮ
Ａ　、好ましくはミスマツチｄｓＲＮＡ　、リンホカイ
ン、及びシクロオキシゲナーゼアクチベータ−を阻害す
る物質を、医薬キャリヤー又は稀釈剤と共に含んで成る
。この発明の医薬組成物は適当な医薬担体中非経口投与
のために調製されたものを包含する。

【図面の簡単な説明】

第１図は、組換インターロイキン−２（ｒＴＬ−２）及
びリンホカインで活性化されたキラー（ＬＡＫ）細胞を
用いる今日の腫瘍療法を示すものであり、これはＲｏｓ
ｅｒｂｅｒｇ＊　Ｓ、Ａ＋等、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ
　Ｊｏｕｒｎｏｌｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　３１３　　
：　１４８５　（１９８５年９月１２日）により報告さ
れたＬＡＬ／ＩＬ−２療法のＮ１１（ＦＡ沫プロトコー
ルに基くものである。 第２図は、種々のＩＬ−２投与量について毒性及び投与
量限界毒性を比較する、手入可能な臨床データーを要約
した棒グラフである＊　Ｌｏｔｚｅ、　Ｍ、Ｔ。 等、Ｊ、１ｗｉ＋ｍｕｎｏ１．　１３４　：　１５７　
　（１９８５）、　　Ｌｏｔｚｅ、　　Ｍ、？。 等、　Ｊ、Ｉｗｍｕｎｏｌ、　　１３５　：　２８６５
　　（１９８５）、　　Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ。 Ｓ、Ａ、等、Ｎｅｗ　ｆ！ｎｇ１．Ｊ、Ｍｅｄ、３１３
　：　１４８５　（１９８５）　。 ＮＩＢ　Ｒｅｐｏｒｔ　９／１２／８６による。 第３図は、ｄｓＲＮＡの一定量（５０：１及び２５：１
）におけるＩＬ−２の異る量について細胞毒性を比較す
る棒グラフである。 第４図は、ｒｌＬ−２とｄｓＲＮＡとの組合せ療法によ
るヒトＬＡＫ細胞活性の増加を示す棒グラフである。 第５図は、ｄｓＲＮＡとｒＩＬ−２との組合わせを含む
４つの異る群について、黒色腫肺転移数を示す棒グラフ
である。 第６図は、悪性黒色腫外植体を担持する無胸腺マウスに
おける、４つの異る群について生存日数を比較するグラ
フである。 第７図は、第１図と同様の棒グラフであって、ヒトにお
けるＩＬ−２のポルス投与量の増加に伴う毒性を示し、
そして現在のＩＬ−２投与範囲とＩＬ−２及びｄｓＲＮ
Ａの組合せ投与量を比較するものである。このデーター
はＬｏｔｚｅ、　Ｍ、↑０等、Ｊ。 ［＋ｕ＋ｕｎｏ１．１３４　：　１５７　（１９８５）
、　Ｌｏｔｚｅ、　Ｍ、Ｔ、等、Ｊ。 Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１３５　：　２８６５　（１９８５
）、　Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、　Ｓ、＾１等、Ｎｅｗ　［
！ｎｇ１．Ｊ、Ｍｅｄ、３１３　：　１４８５　（１９
８５）、　Ｎ１１ｌ　Ｒｅｐｏｒｔ９／２１２／２８６
による。 ｒＺＬ−２によるレボ細胞膜作用の増加第３図 （’／、） １３　　”１２″”ゝ、°ｒ（Ｃ・・ν”ｒ（１）。、
、（。１．Ｐ）。 ＋　１し２ 第５図 手続補正書（方式） 昭和６３年６月２％日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、　事件の表示 昭和６３年特許願第０４７６５５号 ２、発明の名称 リンホカイン及び二本１１　ＲＮ　Ａを含有する相乗性
医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特許出願人 ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号５、
補正命令の日付 昭和６３年５月３１日（発送日） ６、補正の対象 け）願書の「出願人の代表者」の欄 （２）委任状 （３）図　面 ７、補正の内容 （１１（２）　　別紙の通り （３）　　　図面の浄書（内容に変更なし）８、添附書
類の目録 ｉ１１訂正願書　　　　１通 （２）委任状及び訳文　　　　　　　　各１通（３）浄
書図面　　　　１通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、同時的に又は逐次的に投与されるｄｓＲＮＡ及びリ
   ンホカインの相対濃度を含有し、該ｄｓＲＮＡ又はイン
   ターロイキンの過剰における毒性の増加を伴わないで、
   生物体においてＮＫ細胞及びＬＡＫ細胞のレベルの上昇
   をもたらす医薬組成物。 ２、シクロオキシゲナーゼ活性化因子を阻害する物質を
   さらに含有する請求項１に記載の医薬組成物。 ３、前記阻害剤がＮＫ細胞ダウン制御機構を抑制するも
   のである、請求項２に記載の医薬組成物。 ４、前記ｄｓＲＮＡがミスマッチｄｓＲＮＡ、好ましく
   はｒＩｎ・（Ｃ＿１＿２Ｕ）＿ｎである、請求項１〜３
   のいずれか１項に記載の組成物。 ５、前記リンホカインが、インターフェロン、好ましく
   はα−インターフェロン、又はインターロイキン、好ま
   しくはインターロイキン−２である、請求項１〜４のい
   ずれか１項に記載の医薬組成物。