JPS63313755A - 新規な感光性カルシウムキレート化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は、カルシウムに対する親和力が照射によって低
下する元不安定性のカルシウム２＋イオンキレート化剤
に関する。 本発明は複数の合衆国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏ−ｎ
ａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅＳ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ）並
びにカリフォルニア大学とともに、認可査号ＥＹ−０４
３７２に基づく政府の援助によってなされたものであっ
た。 政府は本発明に関し若干の権利を有している。 発明の背景 （５〕 Ｑ　ａ　２＋　ｎ定着した細胞内メツセンジャーである
けれども、その作用の動力学並びに立体局在化に関して
は答えられない疑問点がまだ多く残っている。これらの
疑問点の幾つかに答えるのに必要なデータを与える手段
とし℃、たとえば米国特許第４．６８９，４３２号に開
示されているような照射によってカルシウムに対する親
和力が低下するキレート化剤が、生体内に生じるのと同
様な遊離カルシウムレベルの変動な誘起させるのに現在
用いられツツある。ｅｕｒｎｅｙ及びＬｅｓｔｅｒ　（
１９８７年〕も診照のこと。 米国特許第４，６８９，４３２号に開示されている光不
安定性のキレート他剤化合物は、カルシウムを含む若干
のプロセスを検討するのには有用であるけれども、残念
なことにこれらの化合物のあるもののカルシウム２＋イ
オンに対する親和力は他のプロセスを研究するのに十分
なほど強いものではない。たとえば、米国特許第４．６
８９，４３２号に開示されている化合物であるｎｉ　ｔ
ｒ　−２のようなキレート化剤の場合には、静止細胞の
特徴的な細胞質（６〕 ゾルの遊離カルシウム２＋イオンの値におい℃、未光分
解キレート化剤分子の僅か約Ａ以下がカルシウム２＋イ
オンを保持するのみである。キレート化剤に拘束されて
いるカルシウム２＋イオンが少なけれは少ないほど１元
分解によって遊離させることができるカルシウム２＋イ
オンが少ないことは明かである。さらに、閃光の間に光
分解を免かれるキレート剤分子が、実際に光分解する該
分子により℃生じる遊離カルシウムの増加を緩衝する傾
向がある。 本発明は新規な種類の元不安定性カルシウムキレート化
剤化合物を開示する。米国特許出願第６４８．５３６号
に開示される、キレート化剤の両学会が単純な１．２−
エタンジイル（−（３Ｈ２０Ｈ２−）部分によっ℃結合
されているカルシウムキレート化剤とは異なり、本発明
の化合物は、大きな置換基を付加するか、又は炭素環或
いは複素環中に該結合を組込ませることによって、この
結合体の立体化学的配座な改良し℃いる。このような立
体化学的改造型は従来技術の化合物に比べて、０．ａ　
２＋大させる。また、新規化合物は光分解後、ｎ１ｔｒ
−２のような従来技術の化合物よりも速やかにＣａ　２
＋を遊離させる。これらの相違点により℃１本発明の化
合物はイオンチャネルのゲート機栴や筋肉収縮のような
現象に及ぼすＯａ２＋の効果を研究するのに特に有用で
ある。 本明細書に開示する新規の元年安定性Ｃａ　　キレート
化剤は、数字１と文字ｔとを区別するために、ハイフェ
ンを付して、たとえばｎｉ　ｔｒ　−７のように命名す
る。 本明細書で用いるｎ１ｔｒ−７とｊ！０ｉＳ−１−（２
−ビス（カルボキシルメチル）アミノ−５−（１−ヒド
ロキシ−１−（２−ニトロ−５，６−メチレンジオキシ
フェニルコメチル）フェノキシ）−２−（２−ビス

【カ
ルボキシメチル］アミノー５−メチルフェノキシ〕シク
ロペンタンを意味する。第１図のフローチャートにおい
ては、ｎ１ｔｒ−７を化合物ｖｎ＋　ａとして示す。 本明細書で用１．．’るＴＭＳ）す７　レ−）　（ｔｒ
ｉ　ｆｌａｔｅｌ）又ｉ’！ＴＭＳ−ＯＴｆとはトリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネートを意味−［
る。 本明細書で用いるＭＯＰＳとは３−（Ｎ−モルホリノ）
プロパ／スルホン酸な意味する。 本明細書で用いるＥＧＴＡとはエチレングリコールヒス
（ヘータアミノエチルエーテル）−Ｎ、Ｎ。 Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸を意味する。　　　′本明細書
で用いるＢ　Ａ　Ｐ、Ｔ　Ａとは１．２−ビス（２−ア
ミノフェノキシ〕エタンＮ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テト
ラ酢酸を意味し；　ＢＡＰＴＡの化学構造は：本明細書
で用いるキン１（ｑｕｉｎｌ）とは〔〔２−〔ビス（カ
ルボキシメチル〕アミノ〕−５−メチルフェノキシ〕メ
チル］−８−［ビス（カルボキシメチル）アミン〕−キ
ノリンを意味する。 本明細書で柑いるキン２　（ｑｕｉｎ２）とは２−〔〔
２−〔ビス（カルボキシメチル〕アミノ〕−５−メチル
フェノギシ〕−メチルツー６−メドキシー８−〔ビス（
カルボキンメチル〕アミノ〕−ギノリンを意味し：キン
２の化学ｈＩｔ造は：本明細書で用いるＢＡＰＴＡ類似
とは、２個のビス〔カルボキシメチル〕アミン置換フェ
ニル環の本質的な特徴を保持し、該＆は、各フェニル環
に隣接する原子がＮ又＋ｚＯで、かつ中央の２個の原子
がそれぞれＣである４原子ブリツジを介してアミンに対
してオルト位で結合されているＢＡＰＴＡの置換肪導体
を意味する。この定義によれは、「ＢＡＰＴＡ類似」は
キン−１及びギン−２のような化合物を含む。 本明細書で用いる薬理的に許容されるエステルとは、公
知で訪り、医薬業界で用いられている容易に加水分解り
能なエステル、特にアルファアシ（ｌＯ） ルオキシアルキルエステルを意味する。 本明細書で用いる薬理的に許容される無毒性塩とは、対
イオン又はイオンが丁べＣＮａ、Ｋ。 ＮＲ４＋（但し、Ｒ＝Ｈ，Ｃ，□−０４アルキル又はこ
れらの混合物）、コリン、Ｎ−メチルグルカミン。 Ｃａ１又はＭｇ、　又はこれらの対イオンの二三の組合
せ、又は酸性塩或いはこれらの対イオンと遊離酸基との
二三の組合せであるカルボン酸塩を意味する。 本明細書で用いるミクロＭ　（ｍ１ｃｒｏ　Ｍ　）とは
ミクロモルを意味する。 本明細書中の温度は摂氏度で示す。 出版物 本明細書で引用する科学出版物を８考資料として特に収
録する。 １、Ｇｕｒｎｅ、Ａ、Ｍ、及びＬｅｓｔｅｒ、Ｈ，Ａ、
、　（１９８７年〕 ＠Ｌｉｇｈｔ−ＦｔａＳｈ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　Ｗ
ｉｔｈ　５ｙｎｔｈｅ−ｔｉｃ　Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉ
ｔｉｖｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、”頁。 ２、　　Ｇｕｒｎｅｙ、Ａ、Ｍ、、Ｔｓｉｅｎ、Ｆ（、
Ｙ、、及びＬｅｓｔｅｒ。 Ｈ，Ａ、、（１９８７年）　”Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　
ｏｆ　ａｐｏｔａｓｓｉｕｍ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｂｙ　
ｒａｐｉｄｐｈｏｔｏ　−ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ　ｇｅ
ｎｅｒａｔｅｄｓｔｅｐ　１ｎｃｒｅａｓｅｓｏｆ’　
１ｎｔｒａｃｅ１１ｕｌａｒ　Ｃａｌｃｉｕｍ　ｉｎ　
ｒａｔｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ　ｎｅｕｒｏｎｓ、”　
Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｔ。 ＡＣａａ、　Ｓｃｉ、、ＵＳＡ、　　８４巻３４９６−
３５００頁。 ３、Ｍａｒｃｈ、　Ｊ、　、　（１９７７年）　Ａｄｖ
ａｎｃｅｄｏｒｇａｎｉｃＣ；ｈｅｍ　Ｂ　ｓ　ｔｒｙ
　、第２版、ＭｃＧｒａｗ　Ｈ７１１社発行、４９８−
４９９頁。 ４、　　Ｍａｒｔｅｌｌ　、　Ａ　、　Ｅ　、及びＳｍ
１ｔｈ、Ｒ，Ｍ、。 （１９７４年）　Ｃｒ１ｔｉＣａｔＳｔａｂｉｌｉｔｙ
　Ｃｏｎ５−ｔａｎｔｓ　、第１巻。Ｐｔｅｎｕｍ　Ｐ
ｒｅｓｓ社発行にューヨーク）。 ５、　　Ｎｏｙｏｒｉ、Ｆ（、、Ｍｕｒａｔａ、Ｓ、及
び５ｕｚｕｋｉ　、　Ｍ。 （１９８１年）　Ｔｅｔｒａｈｅｃｌｒｏｎ　３７巻３
８９９−３９１０頁。 ６、　　Ｔｓｉｅｎ、Ｒ，Ｙ’、、（１９８ｏ年）　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９巻２３９６−２４０４頁。 特　　　許 １、Ｔｓｉｏｎ　　等、米国特許第４．６８９，４３２
号（１９８７年８月２５日付与） 発明の説明 発明の詳細な説明 本発明は照明すると、カルシウムに対する親和力を変え
る新規な種類の化合物よりなる。該化合物は、ＥＧＴＡ
ＸｉまＢＡＰＴＡの特徴を有するへ配位のキレート基を
有するテトラカルボキシレート母体化合物に結合された
光不菱定性のニトロベンジル訪導体を含有する。しかし
ながら、キレート化剤の両半分が単純な′１．２−エタ
ンジイル（−ＯＨ２０Ｈ−）部分により結合されている
ＥＧφＡ又はＢＡＰＴＡ類似化合物とは異なり、本発明
の化合物は大きな置換基を付加するか、又は炭素環或い
は複素環中に該結合を組み入れることによって、この結
合の立体化学的配座を改善している。このような立体化
学的配座屋によって、従来技術の化合物に比べＣａ２＋
に対する親和力を７５倍低下させるか又は４倍増大させ
ることができる。また、本明細書九開示される新規な種
類の化合物は閃光に対して反応してカルシウムを遊離さ
せるのに要する時間の点でも従来技術の化合物とは異っ
ている。 このために本発明の化合物は、イオンチャネルのゲート
機構や筋肉収縮のような生理的プロセスを研究するのに
特に有用である。また、この新規なキレート化剤は、従
来技術のキレート化剤と組合わせると、種々のキレート
化剤によっｃｈ起される効果を対比することによって、
種々の生理的プロセスを研究する上でも有用である。概
略、Ｇｕｒｎｅｙ等（１９８７年）並びＫ　ｃｕｒｎｅ
ｙ及びＬｅｓｔｅｒ（１９８７年〕参照のこと。 この新規化合物は、第１の形としては、キレート化剤の
両半分が（ａ＋−Ｃ；’Ｈ３−、−Ｃ２Ｈ５、又は−０
Ｈ２０Ｈのような大きな置換基が付加された単純な１．
２−エタンジイル（−ＯＨ２０Ｈ２−）部分、１ｋ）ｌ
炭素環に組み込まれた１、２−エタンジイル部分、及び
ＦＣ＋複素環に組み込まれた１、２−エタンジイル部分
よりなる群から選ばれる結合体によつ℃結合されるＢＡ
ＰＴＡ類似のキレート化剤よりなる；ただし、キレート
化剤は、これも２−ニトロンベンゾフェノンの光化学前
駆物質である１個の２−ニトロベンジル蒋導体にカップ
ルされ℃いる。該新規化合物は、この形においては一般
式：を有する化学化合物及び薬理的に許容される該化合
物の無毒性塩並びにエステルよりなる。 〔ただし、式中： Ａは−ＮＯ２又は−Ｈ； Ｒ１は−Ｈ（Ｒ２もＨでない場合〕、−ＯＨ３、−Ｆ、
−ａｔ、及び−Ｂｒよりなる群から選ばれる；Ｒ２は−
Ｈ（Ｒ”もＨでない場合〕、−０Ｈ３゜−Ｆ％−〇ｔ、
　−Ｂｒ、及びＣ□−０４アルコキシよりなる群から選
ばれる； Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して−Ｈ，０Ｈ１ＮＲ’Ｒ
７，或いはアルコキシであるか、又ハＲ３及びＲ４が共
に一〇ＣＨ２〇−或いは一〇ＣＨ２ＣＨ２０−で、かつ
Ｒ５が−Ｈ１ＯＨ，ＮＲ６Ｒ７或いはアルコキシである
か、又は Ｒ４及びＲ５が共に一０ＣＨ２〇−或いは一０ＣＲ２Ｃ
Ｈ２０−で、かつＲ３が−Ｈ，ＯＨ，ＮＨ２Ｆ（７或い
はアルコキシである； ｘｔｚ−ＯＨ，フルコキシ、−Ｃｒｌ、−Ｂｒ。 −ＮＲ’Ｒ７、−０ＣＯＣＨ−０ＣＯＣ；Ｒ３゜３％ 一０ＣＯＣＨＮＨ−０ＰＯＨ，及び−０ＳＯ□ＣＨ３よ
りなる群から選ばれる； Ｒ６及びＲ７ハ独立し一’Ｃ−Ｈ、メチル、又はエテル
； Ｒ８及びＲ９は独立して−Ｈ１−ＣＨ３，−０２Ｈ５、
又は−ＣＨ２０Ｈ（ただし両者は同時に−Ｈであるとと
はできない）であるか、又はＲ８及びＲ９は共に−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−Ｙ−（ＯＨ２）、−（式中、ｍ及びｎは独立
して１又は２で、かつＹは−ＣＨ２−ｌ−０−１−ＮＲ
’−１−Ｓ−１及び−５−Ｓ−よりなる群から選ばれる
）；かつ Ｗは−Ｈ１−ＯＨ１又は−ＮＨＲ６である。〕該新規化
合物は、第２の形とし℃は、キレート化剤の両半分が１
ａｌ−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、又は−０Ｈ２０Ｈのような
大きな置換基が付加された単純な１．２−エタンジイル
（−〇Ｈ２０Ｈ２−）部分、ｌｂｌ炭素堀に組み込まれ
た１、２−エタンジイル部分及びｌｏｔ　ｋ　Ｘ　１１
１に組み込まれた１、２−エタンジイル部分よりなる群
から選ばれる結合体によって結合されているＢＡＰＴＡ
類似のキレート化剤よりなる；ただし、該キレート剤は
、それ自体が同族の２−二トロンベンゾフェノン類の光
化学的前駆物質である２伽の２−ニトロベンジル誘導体
にカップルされ℃いる。この形では、新規化合物は一般
式：を有する化学化合物、及び薬理的に許容される該化
合物の無毒性塩並びにエステルよりなる。〔ただし１式
中、 Ａは−ＮＯ２又は−Ｈである； Ｒ３、Ｒ４，及びＲ５は独立し一’Ｃ−Ｈ１ＯＨ１ＮＲ
’Ｒ７，或いはアルコキシであるか、又はＲ３及びＲ４
が共に一０ＣＨ２〇−或いは一〇ＣＨ２ＣＨ２〇−で、
かつＲ５が−Ｈ，ＯＨ％ＮＲ’Ｒ７或いはアルコキシで
あるか、又は Ｒ４及びＲ５が共に一〇〇、Ｈ２Ｏ−或いは一〇ＣＨ２
ＣＨ２０−で、かつＲ３が−Ｈ，，０Ｈ１ＮＲＲ或いは
アルコキシである； （１８〕 Ｘは−ＯＨ，フルコ＊シ、−Ｇｔ、−Ｂｒ。 −ＮＲ’Ｅ（７、−００〇ＣＨ３、−ｏｃｏｃＦ３゜−
０００ＣＨ２ＮＨ２、−０ＰＯ３Ｈ１及び−０８０２Ｃ
Ｈ３よりなる群から選ばれる； Ｒ６及びＲ７は独立しｉ−Ｈ、メチル、又はエチルであ
る； Ｒ８及びＲ９は独立して−Ｈ或いは−ＣＨ３或いは−Ｃ
２Ｈ５或いは一〇Ｈ２０Ｈ（ただし、両者蚤工同時に−
Ｈであることはできない）であるか；又はＲ８及びＲ９
は共に−（ＯＨ２）ｍ−Ｙ−（ＯＨ２）、−である（式
中、ｍ及びｎは独立して１又は２で、かつＹは−ＯＨ−
、−〇−１−ＮＲ’−１−ｓ−１及び−５−Ｓ−よりな
る群から選ばれる）；かつＷは−Ｈ，−０Ｈ１又は−Ｎ
ＨＲ６である。〕発明の詳細な説明 本発明は、光に曝露するとカルシウムに対する親和力を
低下する新規な種類の感光性カルシウムキレート化合物
に関する。該光年安定性化合物の一般式はさきに示した
。本明細書に開示され、特許請求されるこの種の化合物
は、１個の、１．２−プロパンジイル或いは２．３−ブ
タンジイル或いは１．２−シクロアルカルジイルを介し
、又は複素環中の隣接する２個の炭素原子、たとえば３
．４−テトラヒドロフランジイルを介して結合された２
個の２−ビス（カルボキシメチルコアミノフェノキシ基
な含むカルシウム２＋イオンキレート部分、及び置換メ
チレンブリッジによって該キレート部分に結合されたニ
ドロアリール部分よりなる。 本明細書で特許請求される新規光不安定性化合物の合成
法をｎ１ｔｒ−７の詳細な合成法で例示する（第１図参
照）。当業者は、これらの光年安定性Ｃａ２＋キレート
化剤の別の新規な形な、同類の合成方法並びに出発原料
物質を用いることによって調製することができることは
理解しうるであろう。 反応条件の詳細な説明は後述する。第１図においても、
また以下の考察においても、数字（ローマ数字並びにア
ラビア数字〕及び小文字を種々の化合物を区別する簡略
手段として使用することがある。使用したけれども合成
したものではない試薬には第１図のフローチャート中に
アラビア数字【２０】 に括弧な付して表示しである。以下の合成の項では、こ
れらの試薬はアラビア数字に括弧を付して表示する。 本発明の中間体として使用するのに適するカルシウムキ
レート化合物の牌製法はすでに記述されている（ＴＳｉ
ｅｎ（１９８０年）参照〕。本明細書に記載する化合物
以外に、標準の方法を用いることによって１種々のＲ１
、Ｒ２、及びＷ基（前記発明の詳細な説明の項の一般式
参照）を含む該化合物の誘導体の“調製が可能であるこ
とは当業者に理解できるであろう。そのような誘導体は
不発明の範囲内にある。 新規化合物のニトロフェニル部分は適当な２−ニトロペ
ンズアルデヒド又ハ２．６−シニトロベンズアルデヒド
から得られる。好適な合成方法においては、該アルデヒ
ドを用いて直接核化合物を調製する。 種々のＲ及びＷ置換基を用いることにより”Ｃ多数の同
族の化合物を調製することができる。Ｗが一０ｆ−１、
−アルコキシ、又は−ＮＨＲ６である場合には、ペテロ
原子は１元活性遷移状態の安定性を改善するために電子
効果並びに立体効果を働かせることができる。１個或い
は２個の元年安定基な最終分子に組み入れるように、分
子のキレート他剤部分のＫｄを修正し、かつニトロベン
ズアルデヒド誘導体の求電子性芳香族置換を調節するた
めにＲ１及びＲ２を変えることができる。Ｒ３乃至Ｒ５
の置換基はニトロフェニル環の電子密度に影響を及は丁
ものであり、従り″Ｃ元反応を活性化させるのに必要な
波長に影響を与えることができる。 本明細書に開示され、特許請求される種類の化合物を調
製する重要な段階は２−ニトロベンズアルデヒドと芳香
族のＢＡＰＴＡ類似キレート化剤との縮合である。ベン
ズヒドロールな合成するためのわかりきった教科書の方
法は、所望の分子上の多数の他の置換基のために失敗か
或いは不適当であった。たとえば、芳香族環とアルデヒ
ド又はケトンとを結合させる古典的な方法（［ヒドロキ
シアルキレーションＪ１９７７年３月を参照。）はベン
ゾヒトロールの段階でとどまらずにトリアリ−ルメタン
にまで進ませることが知られている。 また、アルデヒドを活性化させるのに必要な通常のルイ
ス酸は、そのアミン官能性のためにＢＡＰＴＡ類似基質
な不活性化させるであろう。従って、我々は必要な求電
子性芳香族置換を行わせるために。 選択的ルイス酸、すなわちトリメチルシリル）　ＩＪン
ルオロメタンスルホネートを使用した（　Ｎ０ｙＯｒ　
ｉ等（１９８２年）参照〕。その方法は１当蓋のアリー
ル化合物及びヒンダード第三級アミンをいっしょに混合
し、次いでＴＭＳ−）リフレート（ＴＭＳ−Ｔｒ　ｉ　
ｆｌａ　ｔｅ　）　　を加え、最後に２−二トロアリー
ルアルデヒド又はそのジアルキルアセタールを添加する
ことにより実施することができる。 維−個の光年女定性ニトロベンジル基を含む本発明の化
合物を調製する場合には、もしもＲ２が水素以外のもの
であるならば、鉄環の５位ブロヴクサレ、ニトロベンジ
ル化！！４−Ｗ−フェニル環又は相当のキノリン或いは
ベンゾピランの所望の５位でのみ進行することができる
。もしもＲ２が水素であれは、Ｒ１におけるハロゲンの
存在は求（２３，） 電子置換に対して鉄環を不活性化させ、ニトロベンジル
化は主とし℃所望の位置で起るであろう。 Ｒ２がＨで、かつＲ１がＨ又はアルキルである第１の形
の生成物は、制御されたニトロベンジル化並びに所望の
生成物の分離によってのみ調製することができるので、
そのような化合物のｖ１４ｇはすすめられない。 ２個のニトロベンジル基を含む化合物をｔｍ製するには
、Ｒ２は水素でなけれはならす、かつＲ１は水素、アル
キル、又は置換基Ｗにふされしい任意の形であることが
できる。この場合には、所望のニトロベンジル化は両方
のフェニルｖ環の５位又はＨｌ、１２フエニル及びキノ
リンの両方の５位に生じる。 ＢＡＰＴＡ＝導体のカチオン親和力を、ベンゼン環上の
適当な亀子供与性又は電子吸引性置換基によって増大さ
せることも、又低下させることもできることが知られて
いる（概要、Ｔｓｉｅｎ（１９８０年）参照〕。たとえ
は、ＢＡＰＴＡの２個の窒素に対するパラ位の２個の水
素の代りに２個のメチル基を置換すると、Ｃａ２＋結＠
はｏ、　４　ｔｏｇ単位だけ強くなり、臭素による同様
の二置換はＯａ　２＋結合を１．２　／ＪＯｇ単位だけ
弱くする（概要、’ｒｓｉｅｎ。 （１９８０年）参照）。我々は、−置換がカルシウム親
和力に棒の効果を与えることを見出した〔データは示さ
す〕。本化合物のカルシウム親和力に及ぼす他の置換基
の影響をハメヴト型の自由エネルギー直線関係により℃
定量的に予測しうろことを当業者は理解できるであろう
。 キレート化特性の最大の変化が任意の成るキレート化剤
（７）　Ｋｄ　ノ２　ｔＯｇ　［Ｃａ２＋］　　単位内
で生じることも知られている（　Ｔｓｉｅｎ　（１９８
０年〕参照）。 従って、成る範囲のＫｄ値を有するキレート化剤が得ら
れることが助けになるであろう。この目的のために、Ｋ
ｄ値を上下に調整するようにＲ１及びＲ２を変えること
ができる。予期されるように、分子中のニトロベンジル
部分はＣａｚ＋結合な０乃至０．３ｔＯｇ単位だけ弱め
る（Ｋｄ＝１６０ｎＭをＢＡＰＴＡのＫｄ＝ｌＯＯｎＭ
と比較せよ（Ｔｓｉｅｎ（１９８０年〕参照〕。 本明細書に開示され、特許請求される元本安定性化合物
は、またアルファアルキルオキシアルキルブロマイドを
用いてエステル化することもできる。このようなエステ
ルは細胞膜を容易に横断できるをまどの疎水性であるが
、一旦細胞内に入るとサイトソリククエステラーゼ（ｃ
ｙｔｏｓｏｌｉｃ　ｅｓｔｅ−ｒａｓａｓ　）により分
解されて、遊離酸を再生する。 本明細書に開示される新規な元年安定性Ｃａ２＋キレー
ト化剤を合成する方法を矢の化合物合成の項で概説する
。 化合物合成 本合成で用いるほとんどの試薬並びに溶剤はＡＣ８又は
ＨＰＬＣ級であって、特にことわらない限りＡｔｄｒｉ
Ｃｈ、Ｍａｔｔｉｎｋｒａｄｔ、　Ｆｉｓｈｅｒ、又ハ
Ｊ。 Ｔ、Ｂａｋｅｒ　製のものをそのまま使用した。乾燥ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ　）　’ｔｌ　Ａ／、ｄｒ
ｉＣｈから入手したＧｏｚｄ　Ｌａｂｅｔ　　級のもの
で、モレキュラーシープ４Ａ上に貯蔵し、そのまま使用
した。ジメトキシエタンはナトリウム−鉛合金で乾燥し
た。 ＣＨ２Ｃ６２及びＣＨＣＬ３はＰ２Ｏ５を用いて再蒸留
し；テトラヒドロンラン（Ｔ　ＨＦ　月ｔ　Ｏａ　Ｈ２
を用０て再蒸留した。種々の反応生成物を−ベる場合に
。 ％ニコトわｂなけれはＶａｒｉａｎ　ＥＭ−３９０Ｍ　
９０ＭＨｚスペクトロメーターによりＣＤＣＬ３　中で
の陽子磁気共鳴な記録した。ピークは次の形式で末尾に
記丁：ＮＭＲ（俗剤、操作周波数）：テトラメチルシラ
ンからの化学シフト（ｐｐｍ単位）、多重度（Ｓ＝−重
線、ｄ−二重線、ｔ−三重、線、ｑ＝四重線、ｍ二多鼠
線、ｂｒ＝広幅線〕、特定の場合にはスピン−スピン結
合定数、プロトンの積分数。時には隣接ピークがあまり
にも接近し過きてピークの積分を区別することができな
いことがあるが、その場合にｔ工全積分を１つのクラス
ターとして記す。 ＵＶ吸収スヘクトルｔｓ　０Ｉａｒｙ　２１０　ｆｊｌ
ｊ−又ＳＺ　ｐ６ｒｋｉｎｚｔｍｅｒ　Ｌａｍｂｄａ　
Ａｒｒａｙ３８４０型分元光度計を用いて２２±２℃で
記録した。融点は補正を行わす、元素分析は、バークリ
−のカリフォルニア大学他年学部の微ｉ分析実験室で央
ｆルた。温度は摂氏度で示す。 薄層クロマトグラフィー（ＴＬ（３）ｔ’ｊ、プリコー
トしたシリカゲル枝（６０Ｆ−２５４，Ｅ、ＭｅｒＣｋ
ｌＪ）又は逆相板（ＲＰ−１８Ｆ−２５４ｓ、Ｅ、Ｍｅ
ｒｃｋ製）を用いて行った。カラムクロマトグラフィー
の場合には、シリカゲル６０　（２３０−４００メツシ
ユ。 Ｅ、Ｍｅｒｃｋ製）を使用した。　２−ニトロベンズア
ルテヒド及び２−ニトロベンジルアルコール訪導体はす
べて近紫外線に敏感であるので、取扱いは橙色の安全灯
の下で行った。 Ｘ＝ＯＨである（Ｖ］）のようなエステル、又は（■）
のような酸（発明の詳細な説明の項の一般式参照）から
出発すると、標準条件下のアシル化、ホスホリル化、或
いはメタンスルホニル化によ−ｖ　１　Ｘ　＝−ＯＣＯ
ＣＨ−０ＣＯＣＦ３．−０−グリシル、３　％ 一０ＰＯ３Ｈ１−〇ＳＯ□ＣＨ３を含む類似体が容易に
調製できるであろうということを、当業者は理解するで
あろう。又、Ｘ二〇Ｈであるエステルから出発すれば、
５Ｏｃｔ　或いはＰＣｌ３或いはＰＢｒ３或イハアルコ
ールをハロゲン化物に転化させる他の標準的な手段を用
いて、Ｘ＝Ｃｔ又はＢｒを有する類似体（２Ｂ） を調製することもできよう。標準条件下の求核置換によ
り”ｔ：Ｘ＝＝Ｂｒ又はＸ＝Ｏ８Ｏ□ＣＨ３を有−ｆ’
ルエステルからＸ　：　ＮＲ’ｆ（７を有するエステル
を調製することができよう。 ｔｒａｎｓ−２ｔ　（５−メチ／ｌ／−２−−”トロフ
ェノキシ）シクロペンタノールを次のように調製したニ
ジクロペンテンオキ７ド〔試薬２〕（８，７３ｍＬ。 ０．１モル）、５−メチル−２−二トロフェノール（１
５，３ＦＦ、　０．１モル〕〔試薬１〕、及びカリウム
５−メチル−２−ニトロフェノキシド（１，９１？、０
．０１モ＃）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）Ｋ溶解し、アルゴ
ン雰囲気中で２０時間還流させた。冷却した反応混合物
をＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ１モル）で希釈して、ト
ルエンで抽出した（　５０ｍＬずつ３回）。抽出物な合
わせて、水で洗い（３Ｘ　５０ｍＬ）乾燥しくＮａ２５
ｏ４）、トルエンｆｆ笛去し、生成物〔化合物Ｉｂ）な
集めて、１７．０？（７２％〕の橙色の油状物を得、冷
却すると結晶化した。融点４２−４４°。 ＩＨＮＭＦＩデＡ’ｌ’　１．９　（ｂｒ　ｍ、　６Ｂ
、　　シｌ　ｌ：Ｉ−”ｅフチルー０Ｈ２−）、２．４
０　（Ｓ、　３Ｈ，０Ｈ３）　。 ４．４０　（ｂｒ−ｍ、ＩＨ，−ＣＨ−０Ｈ）４．６５
　（ｍ、ＩＨ。 −Ｃ）１−ＯＡｒ）６．８０　（（１，ＩＨ，Ｊ＝ＢＨ
ｚ、Ｈ−６４）６．９３　（Ｓ、　ｉｆ（、Ｈ−６）　
７．６７　（ｄ、　ＩＨ、Ｊ＝８ｈＺ、Ｈ−３）。 化合物　Ｕｄ シクロペンテンオキシドの代りにシクロヘキセンオキシ
ド〔試薬３〕を用いる以外はＩｂと同じ方法によって、
化合物工ｄを合成した。ヘキサンから再結晶させて黄色
結晶な得た〔収率５６％〕。 融点５５−５７°っ　ＩＨＮＭＲデルタ１．５０．１．
７８゜２．１　（ｂｒ、ｍ、８Ｈ，シクロヘキシル）２
．４０（Ｓ。 ３Ｈ，ＣＨ）　、　３．３０　（ｓ、　ｂｒ、　ＩＨ，
ＣＨ）。 ３．７３　（ｍ、ＩＨ，−ＣＨ−０Ｈ）、４．０５　（
ｍ、ＩＨ。 −ＣＨ−０Ａｒ）　、　６．７８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　
＝ｓＨｚ、）１−４）６．９０　（Ｓ、　ＩＨ，Ｈ−６
）　７．６７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈ２，Ｈ−３）。 化合物　工ｅ シクロペンテンオキシドの代りにｔｒａｎｓ　−２，３
−エポキシブタン〔試薬４〕を用いる以外は１ｂと同じ
方法によって、化合物Ｉｅを合成した。得られた油状物
（Ｉｓの収率１６％〕は、さらに精製せずに使用した。 ”ＨＮＭＲデルタ１．２０．１．３０（２ｄ、６Ｈ。 Ｊ　＝　ｓＨｚ　、ブチＡＣ）（３）　２．４０　（Ｓ
、　３Ｈ，Ａｒ−（３Ｈ３）、２．７２（Ｓ、ＩＨ，−
０Ｈ）、４．００゜４．５３（２ｍ、２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ
、−ＣＨ−）。 ６．８５（ｄ、２ＨＪ＝８Ｈｚ、Ｈ−４）６．９５（Ｓ
、ＩＨ，Ｈ−６）７．８０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝ｓＨｚ　　
Ｈ−３）。 ２’　−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）シクロ
ペンタノンを次のように調製した：０Ｈ２Ｇｔ２（ｌ　
ＯｍＬ）Ｋ溶解シタ化合物Ｉｂ（８，３１，３５ミリモ
ル）を、ピリジニウムクロロクロム酸塩〔試薬５〕をＣ
Ｈ２ＣＨ２Ｃ６２（７０中に懸濁させた撹拌しつつある
液に一度に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物
をＥｔ２０（３５０ｍＬ）で希釈し、デカントして得た
褐色抽出物を合わせてセライトを通して濾過し、蒸発乾
固して、結晶化する油状物を得た。ＭｅＯＨから再結晶
させて［ａを黄色結晶（６，６０５’、８０％〕とし℃
得た（融点６５−６６°）。 ”ＨＮＭＲデルｌｌ　２．１０　（ｍ　、　６　Ｈ、−
（ＯＨ２）３−）。 ２．３３（Ｓ、３Ｈ，０Ｈ３）、４．６３（ｔ、ＩＨ。 ＯＨ）、６．５ｏ（ｄ、ｘＨＪ＝ｓＨｚ、Ｈ−４）７．
０２（Ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）７．７０（ｄ、２ＨＪ＝ｓＨ
ｚ、Ｈ−３）。 シクロヘキサノール誘導体Ｉｄの酸化に５倍過剰量のピ
リジニウムクロロクロム酸塩並びに５日間の反応時間を
要し℃、化合物ｎＱ　（収率８８％）を黄色固体として
得、イソプロピルエーテルから再結晶させた。融点１２
５−８°。 ＩＨＮＭＲデルタ１．６−２．６　（ｍ’ｓ　、　８Ｈ
。 −（ＣＨ）　　−）２．３３（ｓ、３Ｈ，０Ｈ３）４．
６３（ｔ、ｘＨ，０Ｈ）６．８０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ｓＨ
ｚＨ−４）７．０２（Ｓ、ｌＨ，Ｈ−６）７．７３（ｄ
。 ２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ２，Ｈ−３）。 化合物　Ｉａ −１０℃で乾燥ＴＨＦ　（２５ｍＬ）Ｋ溶解Ｌ４１ａ（
５，８６５’、２５ミリモル）を、−７８℃のリチウム
トリジアミルボロヒドリド〔試薬６）（３０ミリモル〕
のＴＨＦ　（３０ｄ）溶液に、Ｎ２雰囲気中で撹拌しつ
つ滴下した。２時間後、赤色の反応混合物を室温まで温
め（１時間）、水（４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）
で急冷し、ＫＯＨ水溶液（６ｍＬ、１０モル〕でアルカ
リ性にし、さらに冷却しつつ注意しながら３０％Ｈ２０
□水溶液（１５ｍＬ）を加え℃酸化させた。Ｋ２ＣＯ３
で飽和させた後に、水層を分離しＥｔ２０　：　ＴＨＦ
　（１：１．２ＸｌＯｍＬ）で洗った。有機抽出物を合
わせて乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸発乾固し、生成物な
０、１　ｍ　Ｈｇにおいて１８０−２００℃でバルブ蒸
留して、Ｉａｌ橙色の油状物とし℃得た（４．５５５’
。 ７７％）。 ”ＨＮＭＲデ）Ｌ’１１．９（ｂｒ　　ｍ、５Ｈ。 −（ＯＨ）　　−）　２．４０　（ｓ　、　ａＨ、ＯＨ
３，）　３．０５〔３３〕 （ｂｒ　　Ｓ、ＩＨ，ＯＨ）、４．２０．４．６６（２
ｍ。 ２Ｈ，０Ｈ）６．８２（ｄ、１Ｂ、Ｊ＝ｓＨｚ、Ｈ−４
）、６．９０（Ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）７．７６（ｄ。 １、Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ　、Ｎ７３）。 Ｃ１８−異性体Ｉａ及びｔｒａｎｓ−異性体Ｉｂを分離
した系の’Ｉ’ＬＣは、完全にｃｔｓ−異性体に転化し
たことを示した。 前記のＩａの調製法と同様に、■ＣをＩｃに還元し、酢
酸エチル−ヘキサンで溶離させＳｉ○−２上でクロマト
グラフィーな行っ午後、暗橙色油状物を得た（収率５４
％〕。”ＨＮＭＲデルタ１．６８（ｂｒ　ｍ’　ｓ　、
　８Ｈ、−（ＯＨ２）４−）　、　２．４０（ｓ　、３
Ｈ，０Ｈ３）、２．７０（ｂｒ　ｄ、ＩＨｏＯＨ）　、
　３−８３．（ｂｒ　ｍ、　ＩＨ、ＯＨ−）　、　４．
５３（ｍ、１Ｂ、０Ｈ−ＯＡｒ）、６．８０（ｄ、ＩＨ
Ｊ＝８Ｈｚ　　Ｈ−４）、６．９０（Ｓ４１Ｈ，Ｈ−６
〕７．７６（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝８Ｈｚ　　Ｈ−３）。 化合物　Ｉｇ ｃｉｓ−３’−（２−ニトロフェノキシコテトラ（３４
〕 ヒドロフラン−４′−オール（Ｘｌｌｈ）を次のように
調製した： ＮａＨ（４２’！、５７％油懸絢液、１ミリツル）を、
乾燥ＤＭＦ　（１ｍＬ　）　　中ｔｉｃ　ｃ　ｉｓ−テ
）　ラヒ）”ロンラン−３，４−ジオール〔試薬８）（
０，２１Ｆ、２ミリ七ル）及び２−フルオロニトロベン
ゼンＣＫｋ　７　：］　（ｉ　ｏ　ｓ　ｍ１ｃｒｏＬ、
１１モル〕を溶解した液に少量ずつ撹拌しながら添加し
た。最終添加の３０分後に、反応混合物を水（１５ｍＬ
）で希釈し、少（とも３０分間氷冷した。ジアリール化
削生物の固形沈澱物をＰ別し、Ｐ液をトルエンで抽出し
く３Ｘ５ｍＬ）、抽出物を合わせ℃乾燥しくＮａ２５ｏ
４）、さらに蒸発乾固して、生成物（Ｉｇ）を黄色油状
物として得、それをイソプロピルエーテルに混ぜて結晶
化させ、１１１１ｎｇを得た。 融点５９−６１°。ＴＬＯ（５％ＭｅＯＨ−ＯＨＧＬ３
）の結果、二置換副生物は５％以下であることが判明し
た。該生成物を、さらに精製することなく使用した。 ”ＨＮＭＲデルタ３．１３（ｄ、ＩＨ，０Ｈ）３．４−
４．２　（ｍ’　ｓ　　４Ｈ、−Ｃ８２０ＣＨ２−）。 ４．４５．５．８０（２ｍ、２Ｈ，Ｃ３）６．９０−８
．０（ｍ、４）１．芳香環〕。 化合物　１ｆ 化合物Ｉｇの調製と同様に、乾燥Ｎ−メチルビロリジ／
ン（２，５ｍＬ）中Ｋ（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，３−ブ
タンジオール〔試＄９］（５ミリモル）及び２−フルオ
ロニトロベンゼン〔試薬７）（４ミリモル〕を溶解した
液に、ＮａＨ（４ミリモル）を加え、３０分後天で急冷
し、さらに酢酸エチルで抽出して、−及び二置換生成物
の混合物を得、それを酢酸エチル−ヘキサンで溶離させ
てＳｉＯ２上で分離し、それぞれ黄色油状物、Ｉｆ（４
５％）及び白色固体（１４％）を得た。 化合物　１ａ ＣｉＳ−１−（５’−メチル−２′−ニトロフェノキシ
）−２−（２“−ニトロフェノキシ）シクロペンタンを
下記のように調製した： ＮａＨ（１，０５ｇ−１５７％油１１ｆｉｉｉＬ　　２
５　ミＩＪ　−［’ル〕を、乾燥１，２−ジメトキシエ
タン（２５ｍＬ）（３６〕 中にＩａ（４，２７ｙ−１１８ミリモル）及び２−フル
オロニトロベンゼン〔試薬７］（２，１１ｍＬ、２０ミ
リモル）を溶解した液に、撹拌・冷却しつつ少量ずつ添
加した。１時間電源に放置後、反応混合物を水（１００
ｍＬ）で希釈しｃ、ＣＨ３Ｃ６３で抽出しく　３Ｘ５０
ｍＬ　）；抽出物を乾燥し、蒸発乾固し”１ｃｌａ粗製
物を油状物として得、冷却すると結晶化した。アセトン
−メタノールから再結晶させて、黄色結晶を得た（融点
１０９−１１１’、収量４．８５’（７４％）〕。 ”ＨＮＭＲデルタ１．７−２．２　（ｍ　、　６Ｈ。 −（ＯＨ２）３−）、２．３５（Ｓ、３Ｈ，Ｃ）（３）
４．８７（ｍ、２Ｈ，ＣＨ）、６．７−７．８（ｍ’ｓ
。 ７Ｈ，芳香環）。 化合物　１ｂ、ｃ、ｄ及びｅ 化合物Ｉａを合成するのに用いた方法と同様の方法によ
って、対応するアルコールから化合物ｌｂ　、ｌｃ　、
ｌｄ及びＩＩｅを合成した。収率、物理特性、並びに分
光特性は次のようであった。 Ｉｂ：橙色油状物（０，２５ｊｕ＋Ｈ１ｉｌ−におい℃
。 （３７〕 ２３０℃でパルプ蒸留）（６３％）。 ”ＨＮＭＲ７！＃Ｉｌ　１．６−２．１　（ｍ　、　５
）１　。 −（ＯＨ２）ａ−）、２．４０　（ｓ　、３Ｈ，０Ｈ３
）４．７ｓ（ｍ、２Ｈ，ＯＨ）、６．８−７．８（ｍ。 ７Ｈ，芳香ｆｆ１）。 ｌＣ：褐色油状物（Ｓ　Ｌ　Ｏｚ　　クロマトグラフィ
ー、酢酸エチル−ヘキサン〕収率７４％。 ＩＨＮＭＲデルｌ　１．３−２．２　（ｍ’　Ｓ　、　
８Ｈ。 −ＣＣＨ２）４−）、２．３７（ｓ　、３）（，０Ｈ３
）。 ４．７Ｑ　（ｂｒ　ｄ　、　２Ｈ、ＯＨ）　、　６．８
−７．８（ｍ’ｓ、７Ｈ，芳香！Ｌ ｌｄ：黄色結晶（融点８６−９０°〕（６０％）。 １ＨＮＭＲデル１１．３−２．２　（ｍ’　ｓ　、　Ｂ
Ｈ。 −（ＯＨ２）４−）、２．４０　（８，３Ｈ、ＣＨ３）
４．６３（ｍ　、　２Ｈ、Ｃ１Ｈ）　、　６．８−７．
８（ｍ’ｓ　。 ７Ｈ，芳香環）。 量ｅ：淡黄色固体（融点８６°）（６４％）（Ｓｉｎ／
ロマトグラフィーで精製）。 ”ＨＮＭＲデルタ１．４７（ｄ、６Ｂ、Ｊ＝６．５Ｈｚ
、０Ｈ３）２．４２（ｓ、３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ５）。 （３８〕 ４．７５（ｑ、ｄ、２ＨＪ＝６．５．３Ｈｚ、０Ｈ）６
．８−８、Ｏ（ｍ、７Ｈ，芳香塩）。 化合物　１ｆｌｆ及びｇ 化合物１ｂ、ｃ、ｄ及びｅの合成の場合と同様に、アル
コールＩｆ及びＩｇからそれぞれ化合物ｉｆ及びＩｇを
調製した。ただし、２−フルオロニトロベンゼンの代り
に３−フルオロ−４−二トロトルエン〔試薬１０：ｌ’
用いた。ｉｆはＳｉＯ□クロマトグラフィー〔酢酸エチ
ル−へキサン〕で分離した橙色油状物であった（収率４
５％）。 １ＨＮＭＲデルタｘ、ａ３（ｄ、６Ｈ，Ｊ二６．５Ｈｚ
、ＯＨ）２．４０（ｓ、３）１．Ａｒ−ＣＨ５）４．７
５（ｍ、ＩＨ，０Ｈ）６．７−７．８（ｍ’ｓ。 ７Ｈ，芳香環〕。 Ｉｇは５反応混合物を急冷すると淡負色沈澱物として得
られ、さらにエタノールから再結晶させた。収率６３％
。融点１４５−１４８°。 １）ＩＮＭＲデルタ２．３７（Ｓ、３８，０Ｈ３）。 ４．２１（ｍ、４Ｈ，−ＣＨ２０Ｃ；Ｎ２−　）、５．
０７（ｍ、２Ｈ，ＣＨ）６．８−７．８（ｍ’８．７）
１．芳香環）。 化合物　Ｎａ ＣｉＳ−１−（２’−アミノ５′−メチルフェノキシ）
−２−（２“−アミノフェノキシコシクロペンタンを次
のように調製した： ｌａ　（２，Ｏｔ　、　５．５８　ミリモル）　　ヲ常
温常ａＥテ、２００Ｎ（Ｄ酢ｅ工ｆ　ル中ｐｄ１０５　
％　：　Ｅ　ｔＯＨ水溶液（２：１）９５％を用いて接
触水素化した。吸収は１時間以内に完了し、さらに１時
間後に、反応混合物を許過し、蒸発乾固させて、生成物
■ａを淡褐色油状物とし℃得、それなさらに精製せずに
以後の反応に使用した。 ”ＨＮＭＲデルタ１．６−２．２　（ｂｒ　ｍ　、　６
Ｈ。 −（ＯＨ２）３−　）　２．１８　（ｓ　、　ａ　Ｈ、
（３Ｈ３）３．６７（ｂｒ　ｓ、４Ｈ，ＮＮ２）４．６
３（ｍ、２Ｈ。 ＯＨ）　６．４−６．８　（ｍ　、　７Ｈ、芳香環〕。 化合物　ｒｖ　ｂ−ｇ 化合物［Ｖａの調製と同様に、酢酸エチル又はエタノー
ル中でニトロエーテルＷｂ−ｇをＰ（１／（３触媒で水
素化した。アミン生成物ＩＶｂ−ｇ　　は一般に（４０
〕 空気に曝すと暗色化する油状物であり、予想したＮＭＲ
スペクトルな示したので、さらに精製せずに使用した。 化合物　Ｖａ Ｎａの還元により℃得られたアミン■ａ全体（５，５８
ミリモルと仮定する）、ｉ、ｓ−ビス（ジメチルアミノ
）ナフタレン（７，２９？、３４ミリモル〕、ＮａＩ　
（０，４５ｆｉ’、３ミリモル）、及びブロモ酢酸メチ
ル〔試薬１１３（３，２２ｍＬ、３４ミリモル〕を乾燥
０Ｈ３ＯＮ　（７５ｍＬ　）中で、Ｎ２雰囲気下に１６
時間還流させた。冷却した反応混合物をトルエン（１５
０ｍＬ）で希釈してν過し、洗液がｐＨ２になるまでリ
ン酸塩緩衝液ｐＨ２で洗い、さらに水で洗った。有機層
と乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発乾固し℃油状物を得、そ
れを酢酸エチル−ヘキサンで溶離させＳｉＯ□上でクロ
マトグラフィーを行って、Ｖａを無色の油状物とし℃得
た＜２．７７Ｐ、８５％）。 ”ＨＮＭＲデルタ２．０　（ｂｒ　ｍ　、　６Ｈ，。 −（ＣＨ２）３−）２．１５　（ｓ　、３Ｈ、Ａｒ−Ｃ
Ｈ５）。 （４１〕 ３．６１（Ｓ、１２Ｈ−０ＧＨ３）、４．１３．４．１
８（２８、ｇＨ、−０Ｈ２−）４．７７（ｍ　、２８．
０Ｈ）６．５−６．８　（ｍ　、　７Ｈ、芳香環〕。 化合物　ｖｂ−ｇ。 同様Ｋ、アミンｉｖｂ−ｇ　　をブロモ酢酸エチル又は
メチルでアルキル化し、さらにＳｉＯ□　上でクロマト
グラフィーを行った後、予想した生成物ｖｂ−ｇ　　を
油状物とし℃得たが、その中の１つのｖｅだけは結晶化
した（イングロビルエーテルから再結晶後融点６７−９
°）。収率３０−８０％。 ＩＨＮＭＲスペクトルは予想通りであり；エタンブリッ
ジプロトンのシフト（１）ｐｍ　）は次の如＜であった
：Ｖｄ、４．５０；シＣ，４，６５；Ｖｆ。 ４．７７；Ｖａ、４．５１；Ｖｂ、４．８０；Ｖｇ。 ５．１３゜ 化合物　■ａ Ｎｉｔｒ−７テトラメチルエステルを次のように調製し
た： 乾燥ＣＨＧｔ３（３ｍＬ　）中ＫＶａ（２ｑ３〜．０．
５ミリモル〕、６−ニトロヒヘロナール〔試薬（４２〕 １２〕（１２７ｒｎｙ、０．６５ミリモル〕及び２．６
−シー　ｔａｒｔ−ブチ７＋ｚピリジ／（０，６７ｍＬ
、３ミリモル〕を溶解した液に室温下、Ｎ２雰囲気中で
ＴＭＳＯＴｆ（０，５ｍＬ、　２．５４ミ！Ｊモ／Ｌ’
）をｌ下した。（ＧＨＧｔ３が完全に乾燥していること
が重要であり；従ってＰ２Ｏ５を用いて新たに蒸留する
ことが望ましい。）−夜間放置後２反応液をＧＨＧｔ　
　（１ｏｍＬ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５
０ｍＬ）中に注入し、分離させて、水層をＣＨ３Ｃ６３
で抽出した（２Ｘ１５ｍＬ）。抽出物を合わせ℃水で洗
い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、さらに蒸発乾固して、粗Ｔ
ＳＭ−エーテルを黄色油状物として得た。これをＧＨＧ
ｔ３（２５ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム三水相物（４７５ｒｎ９％　１．５ミリモル〕を
一度に添加した。 室温で１５分後、溶液を蒸発乾固し、酢酸エチル：）エ
タン（Ｖ／Ｍｌ：９，１００ｍＬ　）［溶解し。 水で洗い（３ｘ２０ｍＬ　）、乾燥Ｌ　（ＭｇＳＯ４）
　。 蒸発させて、粗製物を橙色油状物として得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンで溶離させＳ　ｉＯＺ上のクロマ（４３〕 トゲラフイーによって分離し、■ａを黄色のガラス状発
泡体として得た。収率５３％、融点４４−９°。 ＩＨＮＭＲデルタ２．０（ｂｒ　ｍ、６Ｈ。 −（ＣＨ２）３−）　、　２．１　Ｂ　、　２．２３　
（２ｓ　、　３Ｈ。 Ａｒ−０Ｈ３）　、　３．５８　、３．６０　、３．６
２　、３．６４（４８，１２Ｈ，−０ＣＨ３）、３．９
９．４．０２゜４．１５（３ｓ、８Ｈ，Ｎ０Ｈ２−）、
４．８３（ｂｒｍ、２Ｈ，−／クロペンタｙ　−ＣＨ−
０）　、　６．０３（Ｓ、２Ｈ，−０ＣＨ２０−）、６
．３０（（１，ＩＨ。 −Ａｒ２ＣＨ−）　、　６．６０−６．９３　（ｍ　、
芳香り。 ７．１１（８，１ｆ（、ピペロニルＨ−２）、７．２８
（Ｓ、ＩＨ，−０Ｈ）、７．３７．７．４１（２Ｓ、Ｉ
Ｈ。 ピペロニルＨ−５）。 エステルのけん化： エステルｖａ−ｇ及び％１］ａをジオキサン−メタノー
ル１：１に溶解し、過剰の１モルＫＯＨ水浴液を加え℃
けん化した。なお溶解を助けるために必要に応じて加温
した。反応は、数時間以内又は−夜間放置後完了した。 通常、キレート化剤はこの希釈けん化混合物中に凍結し
℃保存した遊離酸は、酸性化して、沈澱物を集めること
によって単離させることができよう。 実施例 本発明の化合物の二三のものの特異な性質を以下の実施
例で略述する。実施例は例示の目的のためだけのもので
あって、いかなる意味でも本発明の範囲な限定する意図
のものではない。 実施例　１ 本実施例は１本発明の教示により、キレート化剤の２つ
の芳香族環の間の結合体の立体化学的変化に基因するＣ
ａ”　：Ｍｇ２＋選択性の変化な、今では当業者が予測
しうろことを示すものである。 第１表に示すように、Ｃａ２＋親和力並びにＣａ　　、
Ｍｇ　　選択性の憑激な変化を、キレート化剤の２つの
芳香族環の間の結合体の立体化学の見かけ上小さな変化
から生じさせることができる。 たとえば、シクロペンタンジイル系列におしては。 ｃｉｓ−異性体（Ｖ　ａ　）　＋１　ｔｒａｎｓ−異性
体（Ｖｔ））よりもＣａ２＋に対する親和力は３００倍
大きい。対照（４り 的に、シクロヘキサンジイル系列においてｊ！、　Ｃ１
５−異性体（Ｖ　Ｃ）　ｈｓ　ｔｒａｎｓ−異性体より
も、Ｃａ　２＋に対する親和力は約１．８倍小さく、Ｍ
ｇ　　に対する親和力は１．７倍大きいが、いずれも無
置換の原キレート化剤よりも劣っている。 これらの立体化学効果の大きさ、さらには方向さえも従
来技術のキレート化剤では予沖」することができなかっ
た。たとえは、従来技術の、中央の１．２−エタンジイ
ル結合が環によって置換すなわち置き換えられているエ
チレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）の
類似体では、ｃｉｓ　−シクロペンタンジイル類似体は
未知であり、ｔｒａｎｓ−シクロペンタンジイル類似体
は母体よりもＯａ　　に対する親和力が３．７倍大きく
、Ｃ１５−シクロヘキサンジイル類似体は母体よりも（
、ａ２＋親和力が１７倍小さく、一方ｔｒａｎｓ−シク
ロヘキサンジイル類似体は母体よりも３２４倍強い（Ｍ
ａｒｔｅｌｌ及びＳｍ１ｔｈ　（１９７４年）からのデ
ータ）。 この置換に対する反応のパターンは第１表の我々の結果
と著しく異なっている。 （４６〕 空間を充填するキレート化剤の分子モデルを組立℃るこ
とによりて、他の化合物に対する親和力を予測するのに
表１のデータを解釈し、使用することができる。Ｃａ　
　に対する強い親和力は、エーテル酸素間の距離が最小
となり、かつ２つのアミン窒素並びに２つのエーテル酸
素の非共有電子対が中央の突隙に向（ことができる配座
と関連がある。このような好ましい配座を形成しやすい
（Ｖ町バＶｇ）及び（■ａ〕のような構造が最大のＣａ
２＋親和力を与えるのに対し、母体並びにＶｆのような
たわみやすい構造は中程度の親和力を与え、前記の諸配
座が全く許されない構造は最小の親和力な与える（Ｖｂ
、ＶＣ，Ｖｄ）。促って、物理的並びにコンピュータに
よる分子モデルの組立工、及び上記のエーテル酸素並び
にアミン窒素の立体関係に関する法則の考慮によって、
カチオン親和力を予測することかできる。 アミノ基に対し℃ベンゼン環のメタ又ハパラ位に置換基
を付加する効果は、立体化学に基つかずに、自由エネル
ギー直線関係によっても完全に予（４υ 測司能である。電子供与基及び電子吸引基は、それぞれ
、顕著な立体効果なしにカチオン親和力を高め及び低下
させろうこのように、１個のニトロヘンシル置換基ヲ含
ムニトロペンズヒドロール■の（３ａ　　親和力はその
前駆物質Ｖよりも２乃至２．５倍小さく、■に対する元
異性化の効果は親和力をさらに４０乃至６０倍低下させ
ることである。 特に、ｎ１ｔｒ　−７（Ｖｌａ、ｌ　Ｉ！　２２℃、０
．１モルのイオン強度において、５３ナノモルといつＣ
ａ　　に対する解離定数を有している。Ｍｇ　　の拒否
反応は優れ（＞１０”）、Ｍ　ｇ　２＋に対する解離定
数は５．７ミリモルである。ニトロベンゾフェノン■へ
光分解させると、Ｏａ　　に対する解離定数は３ミクロ
そルに高まる。Ｏａ　　の遊離は全く迅速で１サブミリ
秒の閃元俊、１．８　ミＩＪ秒の指数時定数で生じる。 両ベンゼン環へのニトロベンジル置換基の付加はＣ発明
の詳細な説明」参照〕、Ｃａ２＋親和力を前駆物質Ｖか
ら４乃至６倍低下させると思われ、両ニトロベンジル置
換基の光分解は、さらに親和力を１６００乃至３６００
倍低下させると思われる。 第１表 化学式結合体表示 第２図の記号　　　　Ｒ８Ｒ９結合体の配座Ｖ　ａ　　
　　　　Ｇ　ｉｓ　（ＣＨ２）　３−　　　　　第２図
診照ｙ　ｂ　　　　　　ｔｒａｎｓ−（ＯＨ２）３−　
　　　第２図参照ｙｃ　　　　　　ｃｉｓ−（ＣＨ２）
４−　　　　　　第２図参照ｖｄ　　　　　　ｔｒａｎ
ｓ　−（０Ｈ２）　４−　　　　　第２図参照Ｖｅ　　
　　　　ｃｉｓ−Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　　第２図診
照Ｖｆ’　　　　　　ｔｒａｎｓ−Ｍｅ　　　Ｍｅ　　
　　　第２図診照Ｖ　ｇ　　　　　　Ｃｉ　Ｓ−ＣＨ２
０（３Ｈ２−第２図参照器体　　　　　ＨＨ第２図珍魚 けん化仮 Ｃａ　２＋　ｖｃ対−ｆ　７）　Ｋｄ　　　Ｍｇ＋２ｖ
ｃ対ｊ７）　Ｋｄ２０　　　　　　　　　　　　　　　
４．２６０００　　　　　　　　＞ｌｏ。 ４００　　　　　　　　　　　　　　５．９１０００　
　　　　　　　　　　　　　７．８１０２　　　　　　
　　　　　　　　８．９５　（１７，２ ７９８，１

【図面の簡単な説明】

第１図（その１とその２がある）は本発明のキレート化
剤の合成を示すフローチャートである。 チャートの中で、購入したか、又は公知の柳準的な方法
によって調製した試薬は括弧で囲んだアラビア数字で表
示する。新規に合成した化合物はローマ数字並ひにａ、
ｂ、ｃ等のような小文字で表示する。この表示法で、ａ
はＣｌ５−シクロペンタンジイル結合な含むことを意味
し；ｂはｔｒａｎｓ＝シクロペンクンジイル結合を含む
ことを意味し；ＣはＣｌ５−シクロヘキサンジイル結合
を含むことを意味し；ｄはｔｒａｎｓ−シクロヘキサン
ジイル結合を含むことを意味し；ｅはＣ１５−２，３−
ブタンジイル結合を含むことを意味し；ｆはｔｒａｎｓ
　−２，３−ブタンジイル結合を含むことを意味し；か
つｇはｃｌｓ−３，４−テトラヒドロフシンジイル結合
な含むことな意味する。 第２図は、本発明の１柿類のキレート化剤の前駆物質モ
デル（Ｖａ−ｇ）の化学式を示すチャートである。また
、このチャートは下図のような［母（ル１） 体」の結合を有する公知の化合物の化学式を示すもので
ある。 ＨＨ 代 手続補正書 特許庁長官　　吉　１）文　毅　厳 重事件の表示 昭和６３年特許願第１１６７４９　号 ２、発明の名称 新規な感光性カルシウムキレート化剤 ６、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名称　　　ザ・レーゲンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ
・オブ・カリフォルニヤ ４、代理人 ５、補正の対象 明細書の〔特許請求の範囲〕と〔発明の詳細な説明〕の
欄 一０ＣＨ２０−或ハ０ＣＨ２ＣＨ２０−テアッテ、　カ
）　Ｒ３力（１）　　特許請求の範囲を以下の通り訂正
する。 「（１）　　一般式： を有する化合物及び薬理的に許容される該化合物の無毒
性塩並びにエステル〔式中、Ａは＝Ｎｏ２又は−Ｈであ
り；Ｒ１は−Ｈ（Ｒ２もＨでない場合）、−Ｈ（Ｒ１も
Ｈでない場合）、−０Ｈ３，−Ｆ　、　−ＣＡ　ｌ−Ｂ
ｒ　、及びＣ□−０４アルコキシよりなる群から選ばれ
＃　Ｒ３１Ｒ’　＃及びＲ５は独立して−Ｈ、ＯＨ、Ｎ
Ｒ６Ｒ’。 或いはアルコキシであるか、又はＲ３及びＲ４が一緒ニ
ナッテーｏＣＨ２０−１或イハ−０ＣＨ２ＣＨ２０−テ
アって、かっＲ５が−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ７、或いはア
ルコキシであるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になって（
４）　　Ｒ”がメチルである特許請求の範囲の第」項は
−ＯＨ，アルコキ”＊　−Ｃ１ｐ　−Ｂｒ　、　−ＮＲ
’Ｒ’　。 −０ＣＯＣＨ３，−０ＣＯＣＦ３．−ｏＣＯＣＨ２ＮＨ
２，−０ＰＯ３Ｈ。 及び−０８Ｏ２ＣＨ３よりなる群から選ばれ、　Ｒ６及
びＲ７は独立して−Ｈ、メチル、又はエチルであり；か
つ、Ｒ８及びＲ９は独立して−Ｈ、ＯＨ３，−Ｃ２Ｈ５
、或いは一０Ｈ２０Ｈ（但し両者は同時に−Ｈであるこ
とはできない）であり；又はＲ８及びＲ９は一緒になっ
て−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−であり（式中、
ｍ及びｎは独立して１或いは２で、かつＹは一〇Ｈ２−
。 −〇−、−ＮＲ６−、−８−１及び−５−Ｓ−よりなる
群から選ばれる）；かつ、Ｗは−Ｈ、−０Ｈ５又は−Ｎ
ＨＲ’である〕。 （２）２−ビス（カルボキシメチル）アミンがアルファ
アシルオキシアルキルエステルである特許請求の範囲の
第１項に記載の化合物。 （３１前記アルファアシルオキシアルキルエステルがア
セトキシメチルエステルである特許請求の範囲の第２項
に記載の化合物。 （５）一般式： を有する化合物及び薬理的に許容される該化合物の無毒
性塩並びにエステル〔式中、Ａは−ＮＯ２又Ｒ５は独立
して−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ７，或いはアルコキシである
か、又はＲ３及びＲ４が一緒になって一０ＣＨ２０−或
イハ−０ＣＲ２０Ｈ２０−テ、カッＲ５カーＨ、ＯＨ、
ＮＲ’Ｒ７、或いはアルコキシであるか、父はＲ４及び
Ｒ５が一緒になって一〇ＣＨ２〇−或いは−０ＣＨ２Ｃ
Ｈ２０−テカツＲ３カーＨ、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ７、或いは
アルコキシであり；Ｘは−ＯＨ，アルコキシ。 −Ｃ１、−Ｂｒ　、　−ＮＲ’Ｒ７、−〇〇ＯＣＨ３，
−００００Ｆ３゜−０ＣＯＣＨ２ＮＨ２，−０ＰＯ３Ｈ
、及ヒー０８０□ＯＨ３ヨ’）　ｔｘる群から選ばれ、
Ｒ６及びＲ７は独立して−Ｈ，メチル、又はエチルであ
り；かつ、Ｒ８及びＲ９は独立して−Ｈ、ＯＨ３，−０
２Ｈ５，又は−ＯＨ，ＯＨ（但し両者は同時に−Ｈであ
ることはできない）であるか；又はＲ８及びＲ９は一緒
になって−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−である（
式中、ｍ及びｎは独立してｌ又は２であり、かつＹは−
ＣＨ２−、−０−、−ＮＲ６−、−８−、及び−５−８
−よりなる群から選ばれる）；かつ、Ｗファアシルオキ
シアルキルエステルである特許請求の範囲の第５項に記
載の化合物。 （７）　　前記アルファアシルオキシアルキルエステル
がアセトキシメチルエステルである特許請求の範囲の第
６項に記載の化合物。 （８）　　化合物ｃｉｓ　−１−（２−ビス（カルボキ
シメチル）アミノ−５−（ｌ−ヒドロキシ−１−（２−
ニトロ−５，６−メチルニンジオキシフエニル）メチル
）フェノキシ）−２−（２−ビス（カルボキシメチル）
アミノ−５−メチルフェノキシ）シクロインタ４」（２
）明細書１５頁最下行の「及び−Ｂｒ　Ｊを「アルキル
。 Ｃ□−０４アルコキシ、およびＮＨＲ６Ｊと訂正する。 （３）明細書第１８頁第４行目（Ａは・・・・・・の行
）と第５行目（Ｒ３＃　Ｒ’ｅ・・・・・・の行）との
間に「Ｒ１は−Ｈ２−ＯＨ、−ＣＨ３，−Ｆ　、　−Ｃ
１、−Ｂｒ　、　フルキル、Ｃｊ□−Ｃ。 アルコキシ、およびＮＨＲ６からなる群から選ばれる；
」を挿入する。 （４）　　明細書を以下の通り訂正する。 頁　　行　　　訂正前　　　　訂正後 １６　　６　　　　共に　　　　−緒になって以上

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物及び薬理的に許容される該化合物の無毒
   性塩並びにエステル〔式中、Ａは−ＮＯ＿２又は−Ｈで
   あり；Ｒ＾１は−Ｈ（Ｒ＾２もＨでない場合）、−ＣＨ
   ＿３、−Ｆ、−Ｃｌ、及び−Ｂｒによりなる群から選ば
   れ；Ｒ＾２は−Ｈ（Ｒ＾１もＨでない場合）、−ＣＨ＿
   ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及びＣ＿０−Ｃ＿４アルコ
   キシよりなる群から選ばれ；Ｒ＾３、Ｒ＾４、及びＲ＾
   ５は独立して−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ＾６Ｒ＾７、或いはアル
   コキシであるか、又はＲ＾５及びＲ＾４が共に−ＯＣＨ
   ＿２Ｏ−、或いは−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ−であって、
   かつＲ＾３が−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ＾６Ｒ＾７、或いはアル
   コキシであるか、又はＲ＾４及びＲ＾５が共に−ＯＣＨ
   ＿２Ｏ−或いはＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ−であって、かつ
   Ｒ＾３が−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ＾６Ｒ＾７、或いはアルコキ
   シであり；Ｘは−ＯＨ、アルコキシ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
   −ＮＲ＾６Ｒ＾７、−ＯＣＯＣＨ＿３、−ＯＣＯＣＦ＿
   ３、−ＯＣＯＣＨ＿２ＮＨ＿２、−ＯＰＯ＿３Ｈ、及び
   −ＯＳＯ＿２ＣＨ＿３よりなる群から選ばれ；Ｒ＾６及
   びＲ＾７は独立して−Ｈ、メチル、又はエチルであり；
   かつ、Ｒ＾８及びＲ＾９は独立して−Ｈ、ＣＨ＿３、−
   Ｃ＿２Ｈ＿５、或いは−ＣＨ＿２ＯＨ（但し両者は同時
   に−Ｈであることはできない）であり；又はＲ＾８及び
   Ｒ＾９は共に−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿
   ｎ−であり（式中、ｍ及びｎは独立して１或いは２で、
   かつＹは−ＣＨ＿２−、−Ｏ−、−ＮＲ＾６−、−Ｓ−
   、及び−Ｓ−Ｓ−よりなる群から選ばれる）；かつ、Ｗ
   は−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＮＨＲ＾６である〕。
2. （２）前記テトラ酢酸エステルがアルファアシルオキシ
   アルキルエステルである特許請求の範囲の第１項に記載
   の化合物。
3. （３）前記アルファアシルオキシアルキルエステルがア
   セトキシメチルエステルである特許請求の範囲の第２項
   に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾２がメチルである特許請求の範囲の第１項に
   記載の化合物。
5. （５）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物及び薬理的に許容される該化合物の無毒
   性塩並びにエステル〔式中、Ａは−ＮＯ＿２又は−Ｈで
   あり；Ｒ＾３、Ｒ＾４、及びＲ＾５は独立して−Ｈ、Ｏ
   Ｈ、ＮＲ＾６Ｒ＾７、或いはアルコキシであるか、又は
   Ｒ＾３及びＲ＾４が共に−ＯＣＨ＿２Ｏ−或いは−ＯＣ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２Ｏ−で、かつＲ＾５が−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ
   ＾６Ｒ＾７、或いはアルコキシであるか、又はＲ＾４及
   びＲ＾５が共に−ＯＣＨ＿２Ｏ−或いは−ＯＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２Ｏ−でかつＲ＾３が−Ｈ、ＯＨ、ＮＲ＾６Ｒ＾７
   、或いはアルコキシであり；Ｘは−ＯＨ、アルコキシ、
   −Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＲ＾６Ｒ＾７、−ＯＣＯＣＨ＿３
   、−ＯＣＯＣＦ＿３、−ＯＣＯＣＨ＿２ＮＨ＿２、−Ｏ
   ＰＯ＿３Ｈ、及び−ＯＳＯ＿２ＯＨ＿３よりなる群から
   選はれ；Ｒ＾６及びＲ＾７は独立して−Ｈ、メチル、又
   はエチルであり；かつ、Ｒ＾８及びＲ＾９は独立して−
   Ｈ、ＣＨ＿３、−Ｃ＿２Ｈ＿５、又は−ＣＨ＿２ＯＨ（
   但し両者は同時に−Ｈであることはできない）であるか
   ；又はＲ＾８及びＲ＾９は同時に−（ＣＨ＿２）＿ｍ−
   Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−である（式中、ｍ及びｎは独立
   して１又は２であり、かつＹは −ＣＨ＿２−、−Ｏ−、−ＮＲ＾６−、−Ｓ−、及び−
   Ｓ−Ｓ−よりなる群から選ばれる）；かつ、Ｗは−Ｈ、
   −ＯＨ、又はＮＨＲ＾６Ｒ＾７である〕。
6. （６）前記テトラ酢酸エステルがアルファアシルオキシ
   アルキルエステルである特許請求の範囲の第５項に記載
   の化合物。
7. （７）前記アルファアシルオキシアルキルエステルがア
   セトキシメチルエステルである特許請求の範囲の第６項
   に記載の化合物。
8. （８）化合物ＣｉＳ−１−（２−ビス（カルボキシメチ
   ル）アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−（２−ニトロ
   −５，６−メチル−エンジオキシフェニル）メチル）フ
   ェノキシ）−２−（２−ビス（カルボキシ−メチル）ア
   ミノ−５−メチルフェノキシ）シクロペンタン。