JPH01207293A - 置換ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なリフアマイシン誘導体またはその塩お
よびその製造法、並びにこれを有効成分とする抗菌剤に
関するものである。更に詳しくは、本発明は一般式（Ｉ
） （式中、Ａは炭素数２〜７の３員から８員の環状アミノ
基を表わし、ＸＩは炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、シアノ基。

炭素数１〜４のアシル基、炭素数２〜６のアシルアルキ
ル基まｆこはハロゲン原子を表わし、Ｘ２は水素原子ま
Ｔこはハロゲン原子を表わす）で表わされる新規リファ
マイシン誘導体まｒこはその塩及びその製造法、並びに
これを有効成分とする抗菌剤に関するものである。なお
、ここでＡで表わさｎる炭素数２〜７の３員〜８員の環
状アミノ基とは表わされる基を示すものである。

（従来の技術） 本発明によるリファマイシン誘導体は文献等に記載のな
い新規化合物である。

（問題点を解決するための手段および作用効果）本発明
者らは、−形成（１） （式中、Ｘｌ、Ｘ２は前記の通り）で表わさｎるリファ
マイシン誘導体に、式　ＡＨ（Ａは前記の通り）で表わ
されるアミンを反応させることにより、前記−形成（１
）で表わされる新規リファマイシン誘導体を得ることが
でき、得られ１こ誘導体が強い抗菌作用を有することを
見出し、本発明に到達した。

本発明による前記−形成（Ｉ）で表わさｎる新規リファ
マイシン誘導体は、多くの有機溶媒、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類；エチルアルコール等のアルコー
ル類；酢酸エチル等のエステル類；ベンゼン等の芳香族
炭化水素類；テトラヒドロフラン等のエーテル類に可溶
である。

本発明による一般式（Ｉ）で表わされる新規リファマイ
シン誘導体の置換基ＸＩ、　Ｘ２の具体例を挙げれば次
のものがある。即ち　ＸＩの炭素数１〜４のアルコキシ
基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、　５ｅ
ａ−ブトキシ基、　ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、
炭素数１〜４のアルキルチオ基としてはメチルチオ基、
エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、
ブチルチオ基。

イソブチルチオ基、　５ｅａ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ
−ブチルチオ基が挙げられ、炭素数１〜４のアシル基と
してはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、イソブチリル基が挙げられ、炭素数２〜６のア
シルアルキル基としてはホルミルメチル基、アセチルメ
チル基、プロピオニルメチル基、ブチリルメチル基、イ
ソブチリルメチル基、バレリルメチル基、イソバレリル
メチル基。

ピバロイルメチル基、ｌ−ホルミルエチル基、■−アセ
チルエチル基、１−プロピオニルエチル基。

１−ブチリルエチル基、１−イソブチリルエチル基、２
−ホルミルエチル基、２−アセチルエチル基、２−プロ
ピオニルエチル基、２−ブチリルエチル基、２−イソブ
チリルエチル基、■−ホルミルプロピル基、■−アセチ
ルプロピル基、■−プロピオニルプロピル基、２−ホル
ミルプロピル基。

２−アセチルプロピル基、２−プロピオニルプロピル基
、３−ホルミルプロピル基、３−アセチルプロピル基、
３−プロピオニルプロピル基、１−ホルミルブチル基、
１−アセチルブチル基、２−ホルミルブチル基、２−ア
セチルブチル基、３−ホルミルプチル基、３−アセチル
ブチル基、４−ホルミルブチル基、４−アセチルブチル
基等が挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩
素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。

Ｘ２のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子。

臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。

本発明による前記−形成（１）で表わされる新規リファ
マイシン誘導体は塩基または酸のいずれとも塩を形成す
ることが可能である。塩を形成するために用いることが
できる塩基まｒこは酸としては、−形成（１）で表わさ
れるリファマイシン誘導体と造塩可能な任意のものを選
ぶことができる。具体的な塩基との塩の例としては（１
）金属塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩
、（２）アンモニウム塩、（３）アミン塩、特にメチル
アミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、ピロリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン
等との塩がある。まｒこ、酸との塩の例としては（１）
硫酸、塩酸等の鉱酸との塩、（２）ｐ−トルエンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等の有機酸との塩がある
。

本発明による前記−形成（Ｉ）で表わされる新規すファ
マイシン誘導体の製造は次のようにして行なうことがで
きる。

即ち、（３）　前記−形成（ＩＤで表わさｎるリファマ
イシン誘導体をメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の有機溶媒に溶解し、−２０℃から溶媒の沸
点までの温度で、式　ＡＨ（Ａは前記の通り）で表わさ
れるアミンを塩酸等の酸共存下あるいは非共存下に、二
酸化マンガン等の酸化剤存在下あるいは非存在下に１時
間ないし１ケ月間反応させることによって得ることがで
きる。

出発原料となる一般式（Ｉ［）で表わされるリフアマ（
Ｘｉ、Ｘ２は前述の通り）で表わされる化合物とをＷ、
　Ｋｕｍｐらの方法〔ヘルベティカ・キミ力・アクタ（
Ｈｅ１ｖ、　Ｇ！ｈｉｍ、　Ａｃｔａ）、５６巻、２３
４８頁、１９７８年）に従って反応させることによって
合成することができる。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセ
トン、酢酸エチル、クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いることがで
きるが、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等を用いｎば良い結果が得られる。

反応温度としては一２０’Ｃから溶媒の沸点までの温度
を選ぶことができるが、−５“Ｃ〜５０“Ｃで反応させ
れば良い結果が得らｎる。反応時間は１時間から１ケ月
間程度であるが、最適の反応時間は反応に用いるアミン
の種類と量、酸化剤の有無、種類および量、反応温度等
の反応条件により異なるので、反応の進行を薄層クロマ
トグラフィー等で追跡して決めるべきである。酸化剤共
存下に行なう反応において、用いることができる酸化剤
としては、空気、酸素、二酸化マンガン、二酸化鉛、酸
化銀、フェリシアン化カリウム、過酸化水素等があるが
、二酸化マンガン、酸化銀、フェリシアン化カリウム等
を選べば良い結果が得られる。

０３）　　−形成（Ｉ）で表わされるリファマイシン誘
導体は、囚で述べＴ二方法で用いた一般式（１）で表わ
さｎるリファマイシン誘導体に代えて、下記の一般式（
２） （式中、Ｘｉ、Ｘ２は前述の通りであり、ではハロゲン
原子、低級アルコキシ基またはニトロ基を表わす） で表わされるリファマイシン誘導体を用いることにより
、（４）で述べｒこ方法に従って合成することができる
。

（Ｘｉ、　Ｘ２．　Ｘ８は前述の通り）で表わされる化
合物とをＷ、　Ｋｕｍｐらの方法〔ヘルベテイカ・キミ
力・アクタ（Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）、５
６巻、２３４８頁、１９７３年〕に従って反応させるこ
とにより合成することができる。

本発明による一般式（Ｉ）で表わさｎるリファマイシン
誘導体の反応生成物からの分離精製は比較的容易である
。即ち過剰量の反応に用い１こ前記ＡＨ（Ａは前記の通
り）で表わされるアミン、反応溶媒等を除去し、得らｎ
た粗生成物を晶析、カラムクロマトグラフィー等により
精製することにより目的とするリフアマイシン誘導体を
得ることができる。

一般式（Ｉ）で表わさｎる新規リファマイシン誘導体は
、アスコルビン酸、ハイドロサルファイドナトリウム等
の還元剤で還元することにより、下記の一般式面 （式中、ＸＩ、Ｘ２．Ａは前記の通り）で表わさｎるリ
ファマイシン誘導体に変換することも可能である。−形
成■で表わさｎるリファマイシン誘導体も新規であり、
強い抗菌作用を吾する。

本発明による新規リファマイシン誘導体の代表例を表１
に示す。表１において、赤外吸収スペクトルの測定は臭
化カリウム錠剤法で行なつｆこ。薄層クロマトグラフィ
ーはメルク社製シリカゲル６０　Ｆ２５４　、薄層クロ
マトグラフィー用プレート（２０αＸ２０１）を用いて
実施した。核磁気共鳴スペクトルの測定はテトラメチル
シランを内部標準として、重水素化クロロホルム溶液と
して行なった。

以下余白 本発明によるリファマイシン誘導体は、ダラム陽性菌及
び抗酸性菌に対して強い抗菌力を示す。

本発明による新規リファマイシン誘導体の抗菌力を日本
化学療法学会標準法〔日本化学療法学会誌、第２９巻、
７６頁（１９８１））ｌこ準じＴこ方法（こより調べた
。代表例を表２に示す。表２から明らかなように本発明
による新規リファマイシン誘導体はダラム陽性菌及び抗
酸性菌に対して強い抗菌力を示すことが分る。なお、表
中の誘導体番号は表１の誘導体番号と対応するものであ
る。

本発明による表１に示した新規リファマイシン誘導体を
１０００■／ｋｑの割合でマウスに経口投与したが、何
らの毒性を示さず、本発明による新規リファマイシン誘
導体は低毒性であることが分った。

以下余白 −９，１〇− 本発明による新規リファマイシン誘導体を有効成分とし
て含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸または非
経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができる。

具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロ
ップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明に
よる抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経腸、その他
非経口的に投与するために適した有機または無機の固体
または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用いら
れる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチン
、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植
物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレン
グリコールがある。製剤中の担体に対する本発明の抗菌
剤の割合は０．２〜１００％の間で変化させることがで
きる。また、本発明による抗菌剤は、こｎと両立性の他
の抗菌剤その他の医薬を含むことができる。この場合、
本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分でなくても
よいことはいうまでもない。

本発明による抗菌剤は、一般に所望の作用が副作用を伴
うことなく達成される投与量で投与される。その具体的
な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成
人１日当りｌＯダ〜１０ｇ、好ましくは２０〜〜５１程
度で投与さｎるのが普通であろう。なお、本発明の抗菌
剤は有効成分として１１１Ｉｇ〜５１．好ましくは３ｑ
〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与することができる
。

（実施例） 本発明の理解を一層明確なものとするｒこめ実施例を挙
げて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明を限定
するものではない。

実ｍ例１　４’−メトキシベンゾキサジノリファマイシ
ンの合成 ４−メトキシ−２−ニトロフェノール２．０８１を水７
５ｍ１に懸濁し、亜ニチオン酸ナトリウム４、５０　（
Ｉを加えて９０°Ｃで３０分間撹拌しｒこ。亜ニチオン
酸ナトリウム４．５０ｆを追加して９０”Ｃで更に８０
分間撹拌し、室温に冷却後、炭酸水素ナトリウムを加え
て中和した。この反応混合物から酢酸エチルで３回抽出
（計１５０＋／Ｂｙ、抽出液を少量の飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減
圧留去する事により０．９２１の２−アミノ−４−メト
キシフェノール粗生成物を得た。

リファマイシンＳ４．５９ｆと上記で得た２−アミノ−
４−メトキシフェノール粗生成物０．９２９をトルエン
８０罰に溶解し、６０°Ｃで１４時間撹拌し反応させｒ
、＝。反応溶媒を減圧下で除去し、残ｉをエタノール８
０肩ｌに溶解し、二酸化マンガン４、５９９を加え室温
で４３時間撹拌し反応させた。

濾過助剤を用い二酸化マンガンを戸別し、溶媒を減圧下
で留去した。残渣をワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロ
ホルム−アセトン（９：１）、１に付して精製し、部分
精製物をｏ、ｒｏｙ得ｒコ。そのうち０．２０ｙをＹＭ
Ｏ−Ｐａｃｋ　　Ｓ　−３４３１−１５０ＤＳ’（山善
（閑〕を用いる錆速分取液体クロマトグラフィー〔展開
溶媒ニアセトニトリル−水（８：２））に付して精製し
、目的とする４′−メトキシベンゾキサジノリフアマイ
シン０．１７　ｇを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ＝０．４５　　暗褐色スポット〔担体ニジリカゲル
、展開溶媒：クロロホルム−アセトン（８：２）、１実
施例２　誘導体１の合成 実施例１に記載しｒこ方法により合成した４′−メトキ
シベンゾキサジノリファマイシンの粗生成物０．５ダを
エタノール５＋／に溶解し、ピロリジン０、１　ｍｌと
二酸化マンガン０．５１とを加え、室温で２５時間撹拌
反応させた。次いで反応液中に酢酸エチルを加えて希釈
し、不溶物を戸別し、Ｐ液を順次、水、希塩酸、水、飽
和食塩水で洗浄し、酢酸エチルを減圧下で留去した。得
られｒこ残渣をワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで３度〔展開溶媒：クロ
ロホルム−メタノール（９８：２）で２回、次いでクロ
ロホルム−アセトン（９：　１　）　）精製し、目的と
する誘導体１０．２２ダを得た。

実ｍ例３　４’−エトキシベンゾキサジノリファマイシ
ンの合成 ４−エトキシ−２−二トロフェノール２．８７１を用い
、実施例１と同様の操作により２−アミノ−４−エトキ
シフェノール１．６２ｙを得た。

トルエン２００＋／にリファマイシン８６．９６ｇと２
−アミノ−４−エトキシフェノール１．６２Ｆとを加え
、６０°Ｃで３１時間撹拌し１こ。反応混合物から溶媒
を減圧留去した後、残渣をメタノール２００＋ｔに溶解
して二酸化マンガン６．９６ｙを加え、室温で４．５時
間撹拌した。この反応混合物から不溶物を戸別し、溶媒
を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで２度〔展開溶媒：クロロホルム−アセトン（
９：１）、次いでクロロホルム−アセトン（１９：１）
）精製し、目的とする４′−エトキシベンゾキサジノリ
ファマイシン１゜３４ダを得た。

実施例４　誘導体２の合成 実施例３で得た４′−エトキシベンゾキサジノリファマ
イシン０．６０ｆ／をジメチルスルホキシド５ｍｌに溶
解し、ピロリジン０．１２　ｍｌと二酸化マンガン０．
６０ｆとを加えて室温で１４．５時間撹拌した。

次いで反応混合物に酢酸エチル７（Ｊｔｌを加えて不溶
物を戸別し、Ｐ液を冷食塩水で３回及び飽和食塩水で１
回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）
〕に付し、次いで酢酸エチルより晶析して目的とする誘
導体２０．２２１を得た。

実施例５　誘導体３の合成 実施例４のピロリジンに代え、ピペリジン０．１４肩ｌ
を用い、実施例４と同様に処理、精製し、目的とする誘
導体３０．２６ｆを得た。

実施例６４′−メチルチオベンゾキサジノリファマイシ
ンの合成 ４−メチルチオ−２−二トロフェノール１．１゜ｆと亜
ニチオン酸ナトリウム２．２３ｙとを水４０ｍ１に加え
て８０°Ｃで３０分間撹拌しｒこ。亜ニチオン酸ナトリ
ウム２．２’ａｆを追加し、８０°Ｃで更に１時間撹拌
後、室温に冷却して炭酸水素ナトリウムで中和した。反
応混合物から酢酸エチルで３回抽出（計１２Ｏｒ／）し
、抽出液を少量の飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し１こ。抽出液の溶媒を減圧留去する事によ
り、２−アミノ−４−メチルチオフェノール粗生成物０
．８５１を得ｒこ　。

リファマイシン８１．６０ｙと上記で得た２−アミノ−
４−メチルチオフェノールｍ生成物０．８５１をトルエ
ン３０ｍ１に溶解し、６０°Ｃで２３時間撹拌反応させ
た。反応溶媒を減圧下で留去し、残渣をエタノール８０
ｔｔｔｌに溶解し、室温で６日間撹拌し反応させｒコ。

減圧下で出媒を留去し、残渣をワコーゲル■Ｃ−２００
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２度〔
展開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：　１　）、次
いで酢酸エチルつ精製し、０．４９ｙの目的とする４′
−メチルチオベンゾキサジノリファマイシンを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ＝０．５５　　暗褐色スポット〔担体ニジリカゲル
、展開溶媒：酢酸エチル〕 実施例７　誘導体４の合成 実施例６に記載した方法により合成しｒこ４′−メチル
チオベンゾキサジノリファマイシンの粗精製物０．４Ｏ
ｆをエタノール４ｍｌ＋ＣＭ解し、ピロリジン０．０８
　ｔｐｔｌと二酸化マンガン０．４１を加え、室温で２
５時間撹拌反応させた。以下、実施例２と同様に処理し
て、０．２２１の目的とする誘導体４を得ｆこ。

実施例８４′−シアノベンゾキサジノリファマイシンの
合成 ｐ−シアノフェノール４．７６９を酢酸５０ｍ１に溶解
し、硝酸（比重１．３８）８ｍｌを加えて６０°Ｃで一
晩撹拌した。室温に戻した反応混合物に水２００ｍ１を
加え、生成し１こ沈殿をＰ取、水洗し、風乾する事によ
り４−シアノ−２−二トロフェノール４．９０ｆを得ｒ
こ。このものをエタノール２５０ｍ１に溶解し、５％パ
ラジウム炭素０．４９９を加えて常温常圧で水素を７時
間通気した。この反応混合物を濾過し、Ｐ液から溶媒を
減圧留去する事により、２−アミノ−４−シアンフェノ
ール粗生成物３．９２ｆを得た。

トルエン２００ｍ１にリファマイシン８６．９６ｇと上
記で得た２−アミノ−４−シアノフェノール粗生成物１
．３４Ｆとを加え、６０゛Ｃで１９時間撹拌した。反応
混合物から溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノール２
００＋ｕ？に浴解し、二酸化マンガン６．９６ｆを加え
、室温で２日間撹拌した。この反応混合物から不溶物を
戸別し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−アセトン
（９：１））に付し、更に酢酸エチルより晶析して、目
的とする４′−シアノベンゾキサジノリファマイシンを
０．７９ｆｌ得ｒこ。

実施例９　誘導体５の合成 実施例８に記載しｒこ方法により合成した４′−シアノ
ベンゾキサジノリファマイシン１．ＯＯｙをジメチルス
ルホキシドＬｏｓｔに溶解し、ピロリジン０．２肩ｔと
二酸化マンガン１．０Ｏｆとを加え、室温で２３時間撹
拌反応させた。以下、実施例２と同様に処理して、０．
０６ｇの目的とする誘導体５を得た。

実施例１０４′−アセチルベンゾキサジノリファマイシ
ンの合成 ｐ−ヒドロキシアセトフェノン５．０８ｆを酢酸４０ｔ
ｒｔｌに溶解後、氷冷し、硝酸（比重１．３８）５．７
肩ｌを加えて３０分間撹拌しｒこ。次に室温にもどして
更に５０分間撹拌後、水２００　ｙｔｔｌを加えて生成
した沈澱をＰ取、水洗しｒこ。この沈澱をエタノールよ
り２度再結晶して４−ヒドロキシ−３＝ニトロアセトフ
ェノン２．５９１’ｅｍた。

この４−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノン１．１
５９をエタノール１１０Ｃｌ／に溶解し、５％パラジウ
ム炭素０．０５６ｙを加えて常温常圧で水素を１１時間
通気しｆこ。この反応混合物を濾過し、Ｐ液から溶媒を
減圧留去し、得られｒコ残渣を水より晶析して３−アミ
ノ−４−ヒドロキシアセトフェノン０．７８９を得た。

トルエン８０ｔｓｌにリファマイシンＳを２．７８ｇと
３−アミノ−４−ヒドロキシアセトフェノン０、５６　
ｆとを加え、６０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物か
ら溶媒を減圧留去し１こ後、残渣をエタ／　　）Ｉｉ８
０ｔｔｔｌに溶解して二酸化マンガン２．７８１を加え
、室温で２日間撹拌した。この反応混合物から不溶物を
戸別し、溶媒を減圧留去して得１こ残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−ア
セトン（９：１））により精製して目的とする４′−ア
セチルベンゾキサジノリファマイシン２．０１１を得た
。

実施例１１　誘導体６の合成 実施例１０に記載した方法により合成した４′−アセチ
ルベンゾキサジノリファマイシン１．ＯＯｙをジメチル
スルホキシド１０ｙｌに溶解し、ピロリジン０．４　ｍ
ｌと二酸化マンガン１．００ｙを加え、室温で５３時間
撹拌反応させた。以下、実施例２と同様に処理して０．
０２１の目的とする誘導体６を得た。

実施例１２４’−（３−オキソブチル）ベンゾキサジノ
リファマイシンの合成 水５０ｍ１に１−（ヒドロキシフェニル）−３−プタノ
ン１０．０ｙを懸濁させ、水冷下６１％硝酸９．１肩ｌ
を滴下し、室温に戻して２時間撹拌反応させた。反応液
を酢酸エチル２００ｍ／を用いて抽出し、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を
戸別し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム〕で
精製し、■−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）
−３−ブタノン８．０９ｆを得１こ。

１−（４−ヒドロキシ−３−二トロフェニル）−３−ブ
タノン８．０９ｙをエタノール３２０ｍ１に溶解し、１
０％パラジウム炭素触媒０．８ｆを加え、常圧室温で５
時間水素を導入しｒコ。濾過助剤を用い触媒を戸別し、
減圧下に溶媒を留去し、■−（３−アミノ−４−ヒドロ
キシフェニル）−３−ブタノン粗生成物７．０１ｆを得
ｆこ。

リファマイシンＳ２２．９５ｉ７と上記で得た１−（３
−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ブタノン粗
生成物７．０１１をトルエン４５０ｙＲ１に溶解し、室
温で１昼夜撹拌反応させｆコ。以下実施例３と同様に処
理して、５．１１ｙの目的とする４′−（３−オキソブ
チル）ペンゾキサジノリファマイシンを得１こ。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ＝０．２７　　赤紫色スポット〔担体ニジリカケル
、展開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：１））実施
例１３　誘導体７の合成 実施例１２に記載した方法に従って合成しｒ、：４’−
（３−オキソブチル）ベンゾキサジノリファマイシン１
．Ｏｆをジメチルスルホキシド１０ｍ１に溶解し、ピロ
リジン０．２０　ｍｌと二酸化マンガン１．Ｏｇとを加
え、室温にて４時間撹拌反応させた。以下、実施例２と
同様に処理、精製し、目的とする誘導体７をｏ、ｏｒｙ
得た。

実施例１４４′−フルオロベンゾキサジノリファマイシ
ンの合成 酢Ｈ５０ｍｌにｐ−フルオロフェノール４．４８ｆを溶
解し、水冷撹拌下に硝酸（比重１．３８）８ｇｔを加え
て氷冷しながら１５分間撹拌し１こ。そこへ水２０（１
＋ｔを加えて生じた沈澱を炉腹し、水洗し、減圧乾燥す
る事により４−フルオロ−２−二トロフェノール２．９
４９を得ｒこ。この４−フルオロ−２−ニトロフェノー
ル２．５４ｆをエタノール１２５ｔｔｔｌに溶解し、５
％パラジウム炭素０．２ＦＭを加えて常温常圧で水素を
５．５時間通気した。この反応混合物を濾過し、Ｐ液か
ら溶媒を減圧留去する事により、２−アミノ−４−フル
オロフェノール粗生成物２．０１ｆを得ｒこ。

リファマイシン８１０．５８ｙと上記で得ｒこ２−アミ
ノ−４−フルオロフェノール粗生成物１．９３１をトル
エン２００１！ｔｔニ溶解し、６０°Ｃで４６時間撹拌
し反応させｆコ。減圧下で反応液の溶媒を除去し、残渣
をエタノール２００＋ｔに溶解し、二酸化マンガン１０
．５８Ｆを加え、室温で６７時間撹拌し反応させた。濾
過助剤を用いて二酸化マンガンを戸別し、溶媒を減圧下
で除去し１こ。以下、実施例６と同様に処理し、目的と
する４′−フルオロベンゾキサジノリファマイシン０．
８９ｙを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ＝０．２９　　赤紫色スポット〔担体ニジリカゲル
、展開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：１））実施
例１５　誘導体８の合成 実施例１４に記載した方法により合成しｒこ４′−フル
オロベンゾキサジノリファマイシン０．４４Ｆをジメチ
ルスルホキシド５　ｍｌ　Ｒ：溶解し、ピロリジン０．
０８　Ｍｌと二酸化マンガン０．４４ｙを加え、室温で
２４時間撹拌反応させた。以下、実施例２と同様に処理
して、０．１８１１の目的とする誘導体８を得ｆこ。

実ＩＪ１６　４’−クロロベンゾキサジノリファマイシ
ンの合成 リファマイシン８１５．００ｆと２−アミノ−４−クロ
ロフェノール３．１６ｇをトルエン３００　ｍｌに溶解
し、６０°Ｃで１９時間撹拌反応させｆコ。反応溶媒を
減圧下で除去し、残渣をエタノール３００ｍ１に溶解し
、二酸化マンガン１５．００ｆを加え、室温で７０時間
撹拌反応させｆコ。濾過助剤を用いて二酸化マンガンを
戸別し、溶媒を減圧下で除去した。以下、実施例６と同
様に処理し、目的とする４′−クロロベンゾキサジノリ
ファマイシン６．１９ｇを得ｆこ。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ＝０．３８　　赤紫色スポット〔担体ニジリカゲル
、Ｈ開Ｆｌ媒：クロロホルム−アセトン（９：１））実
施例１７　誘導体９の合成 実施例１６に記載しｒこ方法により合成しｒこ４′−ク
ロロベンゾキサジノリファマイシン１．ＯＯｙをエタノ
ール１０ｒｇｌに溶解し、ピロリジン０．１　ｍｌと二
酸化マンガンｉ、ｏｏｙとを加え、室温で７７時間撹拌
反応させｆこ。以下、実施例２と同様に処理して０．１
８ｆの目的とする誘導体９を得た。

実ｍ例１ｓ　　６’−クロロベンゾキサジノリファマイ
シンの合成 ２−クロロ−６−二トロフエノール２．７８９と亜ニチ
オン酸ナトリウム６．００１とを水１００ｍ／に加え、
９０°Ｃで３０分間撹拌しｆこ。亜ニチオン酸ナトリウ
ム６．０Ｏｆｔ追加して９０゛Ｃで更に４０分間撹拌後
、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムで中和した。この
反応混合物からエーテルで４回（計３００ｇ／）抽出し
、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去する事により、２−アミノ−６−クロロフェノール粗
生成物０．９５ｙを得た。

リファマイシンＳ４．８ｆと２−アミノ−６−クロロフ
ェノール粗生成ｍＯ，９ｆとをトルエン７０ｍ１に溶解
し、６０″ＣＩ９．５時間撹拌反応させた。

反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノール７（Ｊｎ
ｌに溶解し、二酸化マンガン４．３１を加え、室温で１
２０時間撹拌し反応させた。濾過助剤を用いて二酸化マ
ンガンを戸別し溶媒を減圧下で除去した。以下、実施例
６と同様に処理し、目的とする６′−クロロベンゾキサ
ジノリファマイシン＆２３ｙを得た。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ＝０．５６　　赤紫色スポット〔担体ニジリカゲル
、展開溶媒：クロロホルム−アセトン（７：８））実施
例１９　誘導体１０の合成 実施例１８に記載し１こ方法により合成した６′−クロ
ロベンゾキサジノリファマイシン１．０ｇをジメチルス
ルホキシド１０ｍ１に溶解し、ピロリジン０、２　ｍｌ
と二酸化マンガン１．０ｙを加え、室温で２１時間撹拌
反応させた。以下、実施例２と同様に処理して０．２８
９の目的とする誘導体１０を得た。

実施例２　Ｑ　　４’、　６’−ジクロロベンゾキサジ
ノリファマイシンの合成 ２．４−ジクロロ−６−二トロフエノール５．００１を
エタノール２００ｍ／に溶解し、５％パラジウム炭素ｏ
、２ｏｙを加え、水素を常温常圧で４時間通気した。反
応混合物を濾過してＰ液から溶媒を減圧留去して得た残
渣を、水から晶析する事により２−アミノ−４，６−ジ
クロロフェノール１．２６１　を名）ｆこ。

リファマイシン８４．９４ｆと上記で得た２−アミノ−
４，６−ジクロロフェノール１．２７ｆをトルエン１０
０ｇｔに溶解し、６０°Ｃ４９時間撹拌し反応させｔこ
。反応液を減圧下で溶媒を除去し、残渣をエタノール１
００＋？に溶解し、二酸化マンガン４．９４１を加え、
室温で２２時間撹拌し反応させた。濾過助剤を用いて二
酸化マンガンを戸別し、溶媒を減圧下で除去した。以下
、実施例６と同様に処理し、目的とする４：　６’−ジ
クロロベンゾキサジノリファマイシンａ、ａｓｙを得た
。

薄層クロマトグラフィー Ｒｆ＝０．３８　　赤紫色スポット〔担体ニジリカゲル
、展開溶媒：クロロホルム−アセトン（９：　１　））
実施例２１　誘導体１１の合成 実施例２０に記載しｒコ方法により合成した４（６′−
ジクロロペンゾキサジノリフアマイシン１．０ｙをエタ
ノール１０ｍ１に溶解し、ピロリジン０．５肩ｌと二酸
化マンガン１．０ｙとを加え、室温で２５時間撹拌反応
させた。以下、実施例２と同様に処理して０１４ｙの目
的とする誘導体１１を得た。

実ｍｆ１２　４’−ヨードベンゾキサジノリファマイシ
ンの合成 酢酸５０肩ｌにｐ−ヨードフェノール８．８０ｆを加え
、水冷撹拌下に硝酸（比重１．３８　）　３．３肩ｌを
加え、氷冷しながら２０分間撹拌した。そこへ水２０ｍ
１を加えて生じた沈澱をＰ取、水洗後、風乾した。得ら
れた粗生成物を四塩化炭素より晶析し、４−ヨード−２
−ニトロフェノ−ルミ、ｏｏｙを得１こ。これを水７０
ｍ１とエタノール２０ｔｔｔｌの混合液に加え、亜ニチ
オン酸ナトリウム４．２４１を加えて８０°Ｃで３０分
間撹拌した。亜ニチオン酸ナトリウム４．２４１を追加
し、８０°Ｃで更に４０分間撹拌後、室温に冷却し、炭
酸水素ナトリウムを加えて中和しｔこ。この反応混合物
から酢酸エチルで５回抽出（計２５０ｙ／）し、抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧
留去する事により２−アミノ−４−ヨードフェノール粗
生成物０．８２９を得た。

この２−アミノ−４−ヨードフェノール粗生成物０．８
２ｆとリフアマイシン８２．４３ｆとをトルエン７０ｍ
１に加えて６０°Ｃで２４．５時間撹拌した。

反応混合物から溶媒を減圧留去しｒコ後、残渣をメタノ
ール７０ｔｔｔｌに溶解し、二酸化マンガン２．４３ｇ
を加えて室温で一夜間撹拌した。この反応混合物から不
溶物を戸別し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製を２回〔展開溶
媒：クロロホルム−アセトン（９：１）、次いで酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：１））行ない、目的とする４
′−ヨードベンゾキサジノリファマイシンを０．７１ｙ
得た。

実施例２３　誘導体１２の合成 実施例２２で得た４′−ヨードベンゾキサジノリファマ
イシン０．３９ｆ、ピロリジン０．０７Ｍ／、二酸化マ
ンガン０．３９ＦＩ及びジメチルスルホキシド５ｍｌを
用い、他は実施例４と同じ操作により目的とする誘導体
１２を０．２１ｙ得た。

特許出願人　　鐘淵化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記の一般式（ I ）で表わされるリフアマイシ
   ン誘導体およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは炭素数２〜７の３員から８員の環状アミノ
   基を表わし、Ｘ＾１は炭素数１〜４のアルコキシ基、炭
   素数１〜４のアルキルチオ基、シアノ基、炭素数１〜４
   のアシル基、炭素数２〜６のアシルアルキル基またはハ
   ロゲン原子を表わし、Ｘ＾２は水素原子またはハロゲン
   原子を表わす。） （２）一般式（ I ）に於て、Ａが炭素数２〜７の３員
   から８員の環状アミノ基である特許請求の範囲第１項記
   載のリフアマイシン誘導体およびその塩。 （３）一般式（ I ）に於て、Ｘ＾１は炭素数１〜４の
   アルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、シアノ
   基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数２〜６のアシルア
   ルキル基またはハロゲン原子である特許請求の範囲第１
   項記載のリフアマイシン誘導体およびその塩。 （４）一般式（ I ）に於て、Ｘ＾２が水素原子または
   ハロゲン原子である特許請求の範囲第１項記載のリフア
   マイシン誘導体およびその塩。 （５）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ＾１は炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数
   １〜４のアルキルチオ基、シアノ基、炭素数１〜４のア
   シル基、炭素数２〜６のアシルアルキル基またはハロゲ
   ン原子を表わし、Ｘ＾２は水素原子またはハロゲン原子
   を表わす）で表わされるリフアマイシン誘導体に、式 ＡＨ（Ａは炭素数２〜７の３員から８員の環状アミノ基
   を表わす）で表わされるアミンを反応させることを特徴
   とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ、Ｘ＾１、Ｘ＾２は前述の通り）で表わされ
   るリフアマイシン誘導体の製造法。 （８）下記の一般式（ I ）で表わされるリフアマイシ
   ン誘導体またはその塩を有効成分とする抗菌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは炭素数２〜７の３員から８員の環状アミノ
   基を表わし、Ｘ＾１は炭素数１〜４のアルコキシ基、炭
   素数１〜４のアルキルチオ基、シアノ基、炭素数１〜４
   のアシル基、炭素数２〜６のアシルアルキル基またはハ
   ロゲン原子を表わし、Ｘ＾２は水素原子またはハロゲン
   原子を表わす。）