JPS6337094B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6337094B2 JPS6337094B2 JP54081096A JP8109679A JPS6337094B2 JP S6337094 B2 JPS6337094 B2 JP S6337094B2 JP 54081096 A JP54081096 A JP 54081096A JP 8109679 A JP8109679 A JP 8109679A JP S6337094 B2 JPS6337094 B2 JP S6337094B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- compound
- solution
- amidinophenyl
- acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規なアシルアミジノフエノール誘導
体、更に詳細には次の一般式（） （式中、Ｒはα―ナフチル基又は５，６，７，
８―テトラヒドロ―β―ナフチル基を示す）で表
わされるアシルアミジノフエノール誘導体及びそ
の酸付加塩に関する。 本発明者は種々のアミジノフエノール誘導体を
合成し、その薬理作用を検索していたところ、上
記一般式（）で表わされるアシルアミジノフエ
ノール誘導体が種々の蛋白分解酵素、例えばキモ
トリプシン、トリプシン、スロンビン等に対し阻
害作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。 従つて、本発明は新規なアシルアミジノフエノ
ール誘導体を提供するものである。 本発明化合物（）は、例えば次の反応に従つ
て、芳香族カルボン酸（）にアミジノフエノー
ル（）を作用させることにより製造される。 （式中、Ｒは前記と同じものを示す） 芳香族カルボン酸（）とアミジノフエノール
（）との反応は、通常のエステル化反応、例え
ば芳香族カルボン酸またはその誘導体を直接ある
いは縮合剤の存在下アミジノフエノールまたはそ
の反応性誘導体と反応させることにより実施され
る。 このようにして得られた化合物（）は、更
に、常法に従つて、例えば塩酸、硫酸、リン酸お
よび臭化水素酸塩等の無機酸塩；あるいは酢酸、
プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸およびトルエンスルホン酸等の有機酸塩に導く
ことができる。 斯くして得られた本発明化合物（）の酵素阻
害作用を試験した結果は次の通りである。 (1) キモトリプシン阻害作用 村松らの方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ビオケ
ミストリー62，408（1967）参照〕により、被検化
合物のジメチルスルホキシド溶液0.1ml、水0.1ml
及びキモトリプシン10μｇ／mlの緩衝液溶液
（0.1Mトリス―塩酸緩衝液；PH8.0）0.1mlを混合
した溶液を10分間インキユベートし、これにアセ
チル―Ｌ―チロシンエチルエステル25mMの緩衝
液溶液0.2mlを混合し、37℃で30分間反応させ、
残存する基質の量をヘステリン法により発色さ
せ、530nmの吸光度を測定し求めた。なお比較化
合物として4′―アミジノフエニル シクロヘキサ
ンカルボキシレート（比較化合物１）及びキモト
リプシンの阻害剤として知られるトシルフエニル
アラニンクロロメチルケトン（比較化合物２）を
用いた。 結果は第１表の通りである。 (2) トリプシン阻害作用 村松らの方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ビオケ
ミストリー58，214（1967）参照〕により、被検化
合物のジメチルスルホキシド溶液0.1ml、緩衝液
（0.1Mトリス―塩酸緩衝液：PH8.0に塩化カルシ
ウム10mMを溶解した溶液）0.1mlおよびトリプ
シン2.5μｇ／mlの緩衝液溶液0.1mlを混合した溶
液を10分間インキユベートし、これにトシルアル
ギニンメチルエステル25mMの緩衝液溶液0.2ml
を混合し、37℃で30分間反応させ、残存する基質
の量をヘステリン法により発色させ、530nmの吸
光度を測定し求めた。 結果は第１表の通りである。 (3) スロンビン阻害作用測定法 田村らの方法〔バイオキミカ・エト・バイオフ
イズイカ・アクタ484，417（1977）参照〕により、
被検化合物のジメチルスルホキシド溶液0.1ml、
緩衝液（0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液；PH7.4）
0.1mlおよびスロンビン37.5unit／mlの緩衝液溶液
0.1mlを混合した溶液を10分間インキユベートし、
これにトシルアルギニンメチルエステル25mMの
緩衝液溶液0.2mlを混合し、37℃で30分間反応さ
せ、残存する基質の量をヘステリン法により発色
させ、530nmの吸光度を測定し求めた。 結果は第１表の通りである。
体、更に詳細には次の一般式（） （式中、Ｒはα―ナフチル基又は５，６，７，
８―テトラヒドロ―β―ナフチル基を示す）で表
わされるアシルアミジノフエノール誘導体及びそ
の酸付加塩に関する。 本発明者は種々のアミジノフエノール誘導体を
合成し、その薬理作用を検索していたところ、上
記一般式（）で表わされるアシルアミジノフエ
ノール誘導体が種々の蛋白分解酵素、例えばキモ
トリプシン、トリプシン、スロンビン等に対し阻
害作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。 従つて、本発明は新規なアシルアミジノフエノ
ール誘導体を提供するものである。 本発明化合物（）は、例えば次の反応に従つ
て、芳香族カルボン酸（）にアミジノフエノー
ル（）を作用させることにより製造される。 （式中、Ｒは前記と同じものを示す） 芳香族カルボン酸（）とアミジノフエノール
（）との反応は、通常のエステル化反応、例え
ば芳香族カルボン酸またはその誘導体を直接ある
いは縮合剤の存在下アミジノフエノールまたはそ
の反応性誘導体と反応させることにより実施され
る。 このようにして得られた化合物（）は、更
に、常法に従つて、例えば塩酸、硫酸、リン酸お
よび臭化水素酸塩等の無機酸塩；あるいは酢酸、
プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸およびトルエンスルホン酸等の有機酸塩に導く
ことができる。 斯くして得られた本発明化合物（）の酵素阻
害作用を試験した結果は次の通りである。 (1) キモトリプシン阻害作用 村松らの方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ビオケ
ミストリー62，408（1967）参照〕により、被検化
合物のジメチルスルホキシド溶液0.1ml、水0.1ml
及びキモトリプシン10μｇ／mlの緩衝液溶液
（0.1Mトリス―塩酸緩衝液；PH8.0）0.1mlを混合
した溶液を10分間インキユベートし、これにアセ
チル―Ｌ―チロシンエチルエステル25mMの緩衝
液溶液0.2mlを混合し、37℃で30分間反応させ、
残存する基質の量をヘステリン法により発色さ
せ、530nmの吸光度を測定し求めた。なお比較化
合物として4′―アミジノフエニル シクロヘキサ
ンカルボキシレート（比較化合物１）及びキモト
リプシンの阻害剤として知られるトシルフエニル
アラニンクロロメチルケトン（比較化合物２）を
用いた。 結果は第１表の通りである。 (2) トリプシン阻害作用 村松らの方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ビオケ
ミストリー58，214（1967）参照〕により、被検化
合物のジメチルスルホキシド溶液0.1ml、緩衝液
（0.1Mトリス―塩酸緩衝液：PH8.0に塩化カルシ
ウム10mMを溶解した溶液）0.1mlおよびトリプ
シン2.5μｇ／mlの緩衝液溶液0.1mlを混合した溶
液を10分間インキユベートし、これにトシルアル
ギニンメチルエステル25mMの緩衝液溶液0.2ml
を混合し、37℃で30分間反応させ、残存する基質
の量をヘステリン法により発色させ、530nmの吸
光度を測定し求めた。 結果は第１表の通りである。 (3) スロンビン阻害作用測定法 田村らの方法〔バイオキミカ・エト・バイオフ
イズイカ・アクタ484，417（1977）参照〕により、
被検化合物のジメチルスルホキシド溶液0.1ml、
緩衝液（0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液；PH7.4）
0.1mlおよびスロンビン37.5unit／mlの緩衝液溶液
0.1mlを混合した溶液を10分間インキユベートし、
これにトシルアルギニンメチルエステル25mMの
緩衝液溶液0.2mlを混合し、37℃で30分間反応さ
せ、残存する基質の量をヘステリン法により発色
させ、530nmの吸光度を測定し求めた。 結果は第１表の通りである。
【表】
本発明化合物１：4′―アミジノフエニルナフチル
―１―アセテート 本発明化合物２：4′―アミジノフエニル５，６，
７，８―テトラヒドロナフチル―２―
アセテート 第１表より明らかな如く、本発明化合物（）
は優れた蛋白分解酵素阻害作用を有し、〓臓疾患
治療剤等の医薬品として有用なものである。 以下更に実施例を挙げ説明する。 実施例 １ 4′―アミジノフエニル５，６，７，８―テトラ
ヒドロナフチル―２―アセテート： ｐ―アミジノフエノール・メタンスルホン酸塩
2.44ｇのピリジン20ml溶液に５，６，７，８―テ
トラヒドロナフチル―２―アセチルクロリド3.34
ｇを氷冷下撹拌しながら滴下した。室温にて一夜
撹拌し、不溶物を去後、液にエーテルを加え
ればアメ状の沈澱を得た。この沈澱をクロロホル
ムに溶かし、シリカゲルクロマトグラフ〔溶出溶
媒；クロムホルム―メタノール（10：１）〕に付
して、得られた溶出液を濃縮乾固した。これをエ
タノールに溶かし、３当量のメタンスルホン酸を
加えた後、更にエーテルを加えれば結晶が得られ
た。エタノール―エーテルより再結晶すれば融点
173〜175℃の4′―アミジノフエニル5.6，７，８
―テトラヒドロナフチル―２―アセテート・一メ
タンスルホン酸塩0.8ｇ（収率18.8％）を得た。 元素分析値：C19H20N2O2・CH3SO3Hとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)59.39 5.98 6.93 実験値(%)59.29 6.10 6.84 実施例 ２ 4′―アミジノフエニル ナフチル―１―アセテ
ート： ｐ―アミジノフエノール・メタンスルホン酸塩
4.65ｇをジメチルホルムアミド10mlおよびピリジ
ン40mlの混合溶液に溶解し、これに氷冷下、１―
ナフチル酢酸クロリド8.2ｇを滴下した。更に室
温にて２時間撹拌し、不溶物を去し、母液にエ
ーテルを加えるとアメ状沈澱が得られた。これを
メタノールに溶解しエーテルを加えると、融点
197.5〜198.5℃の結晶として、4′―アミジノフエ
ニル ナフチル―１―アセテート・一メタンスル
ホンン酸塩2.05ｇ（収率25.6％）が得られた。 元素分析値：C19H16N2O2・CH3SO3Hとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)59.99 5.03 7.00 実験値(%)59.98 4.95 7.05
―１―アセテート 本発明化合物２：4′―アミジノフエニル５，６，
７，８―テトラヒドロナフチル―２―
アセテート 第１表より明らかな如く、本発明化合物（）
は優れた蛋白分解酵素阻害作用を有し、〓臓疾患
治療剤等の医薬品として有用なものである。 以下更に実施例を挙げ説明する。 実施例 １ 4′―アミジノフエニル５，６，７，８―テトラ
ヒドロナフチル―２―アセテート： ｐ―アミジノフエノール・メタンスルホン酸塩
2.44ｇのピリジン20ml溶液に５，６，７，８―テ
トラヒドロナフチル―２―アセチルクロリド3.34
ｇを氷冷下撹拌しながら滴下した。室温にて一夜
撹拌し、不溶物を去後、液にエーテルを加え
ればアメ状の沈澱を得た。この沈澱をクロロホル
ムに溶かし、シリカゲルクロマトグラフ〔溶出溶
媒；クロムホルム―メタノール（10：１）〕に付
して、得られた溶出液を濃縮乾固した。これをエ
タノールに溶かし、３当量のメタンスルホン酸を
加えた後、更にエーテルを加えれば結晶が得られ
た。エタノール―エーテルより再結晶すれば融点
173〜175℃の4′―アミジノフエニル5.6，７，８
―テトラヒドロナフチル―２―アセテート・一メ
タンスルホン酸塩0.8ｇ（収率18.8％）を得た。 元素分析値：C19H20N2O2・CH3SO3Hとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)59.39 5.98 6.93 実験値(%)59.29 6.10 6.84 実施例 ２ 4′―アミジノフエニル ナフチル―１―アセテ
ート： ｐ―アミジノフエノール・メタンスルホン酸塩
4.65ｇをジメチルホルムアミド10mlおよびピリジ
ン40mlの混合溶液に溶解し、これに氷冷下、１―
ナフチル酢酸クロリド8.2ｇを滴下した。更に室
温にて２時間撹拌し、不溶物を去し、母液にエ
ーテルを加えるとアメ状沈澱が得られた。これを
メタノールに溶解しエーテルを加えると、融点
197.5〜198.5℃の結晶として、4′―アミジノフエ
ニル ナフチル―１―アセテート・一メタンスル
ホンン酸塩2.05ｇ（収率25.6％）が得られた。 元素分析値：C19H16N2O2・CH3SO3Hとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)59.99 5.03 7.00 実験値(%)59.98 4.95 7.05
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、Ｒはα―ナフチル基又は５，６，７，
８―テトラヒドロ―β―ナフチル基基を示す）で
表わされるアシルアミジノフエノール誘導体及び
その酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8109679A JPS565451A (en) | 1979-06-27 | 1979-06-27 | Acylamidinophenol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8109679A JPS565451A (en) | 1979-06-27 | 1979-06-27 | Acylamidinophenol derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS565451A JPS565451A (en) | 1981-01-20 |
| JPS6337094B2 true JPS6337094B2 (ja) | 1988-07-22 |
Family
ID=13736849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8109679A Granted JPS565451A (en) | 1979-06-27 | 1979-06-27 | Acylamidinophenol derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS565451A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57179146A (en) * | 1981-04-28 | 1982-11-04 | Torii Yakuhin Kk | Amidine compound |
| JPS5841855A (ja) * | 1981-09-07 | 1983-03-11 | Torii Yakuhin Kk | アミジン化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5225740A (en) * | 1975-08-21 | 1977-02-25 | Yuichi Kaneoka | Preparation of o-acyl-amidinophenols or acid addition salts thereof |
-
1979
- 1979-06-27 JP JP8109679A patent/JPS565451A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS565451A (en) | 1981-01-20 |
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