JPS6338024B2 - - Google Patents
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Description
本発明はコラゲナーゼ阻害剤として有用な化合
物、更に詳しくは酵素コラゲナーゼに対する阻害
活性を有する新規２―メルカプトメチル―４―メ
チルペンタン酸類、その酸アミド類とこれらのグ
アニジノプロピルまたはアミドエチル誘導体およ
びこれらの立体異性体、これらの塩類ならびにこ
れらの化合物の製法に関する。 本発明化合物は酵素コラゲナーゼに対する阻害
活性を有し、それ故に酵素コラゲナーゼが１因と
なる疾病、たとえば類リウマチ性関節炎、歯根膜
疾患、角膜潰瘍形成、腫瘍形成性疾患、表皮水疱
症などの疾病の治療剤として有用である。 本発明化合物は次式で示される化合物、その立
体異性体および塩類を包含する。 〔式中、R1は水素；R2はヒドロキシ、アミノ
または
物、更に詳しくは酵素コラゲナーゼに対する阻害
活性を有する新規２―メルカプトメチル―４―メ
チルペンタン酸類、その酸アミド類とこれらのグ
アニジノプロピルまたはアミドエチル誘導体およ
びこれらの立体異性体、これらの塩類ならびにこ
れらの化合物の製法に関する。 本発明化合物は酵素コラゲナーゼに対する阻害
活性を有し、それ故に酵素コラゲナーゼが１因と
なる疾病、たとえば類リウマチ性関節炎、歯根膜
疾患、角膜潰瘍形成、腫瘍形成性疾患、表皮水疱
症などの疾病の治療剤として有用である。 本発明化合物は次式で示される化合物、その立
体異性体および塩類を包含する。 〔式中、R1は水素；R2はヒドロキシ、アミノ
または
【式】；R3は水
素；R4はヒドロキシ、アミノまたはアルギニン
残基；ｍは０または１〜９の整数を表わす。〕。 本発明化合物〔〕の製造法について以下に詳
述する。 出発物質として２―（ヒドロキシメチル）―４
―メチルペンタン酸を用い、これとホスホン酸を
加熱して４―メチル―２―メチレンペンタン酸を
得、次いでこの化合物と、式： R′1―SH 〔〕 〔式中、R′1は炭素数２〜10のアルカノイルを
表わす。〕 で示されるチオ酸を反応させることにより式： 式中、R′1は前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることができる。次いでこ
の化合物〔〕を濃水酸化アンモニウムで処理し
てアンモニウム塩生成物を得、これを酸で中和す
ることにより、式： で示される化合物R2がヒドロキシである本発明
化合物〔〕を得ることができる。 R2がアミノである本発明化合物〔〕は化合
物〔〕を用いて製造することができる。すなわ
ち化合物〔〕を常套の方法で処理することによ
り式： 〔式中、R′1は前記と同意義。〕 で示される対応するアミド体を得ることができ
る。たとえば酸〔〕をその酸ハライド体に変換
し（たとえば酸〔〕と塩化チオニルを反応させ
て対応する酸クロリドを製し）、次いでこの酸ハ
ライド体をアンモノリシス処理することによりア
ミド体〔〕を得ることができる。アンモノリシ
ス処理として濃水酸化アンモニウムを用いれば、
式： で示されるメルカプト生成物R2がアミノである
本発明化合物〔〕）を得ることができる。 次にR2が
残基；ｍは０または１〜９の整数を表わす。〕。 本発明化合物〔〕の製造法について以下に詳
述する。 出発物質として２―（ヒドロキシメチル）―４
―メチルペンタン酸を用い、これとホスホン酸を
加熱して４―メチル―２―メチレンペンタン酸を
得、次いでこの化合物と、式： R′1―SH 〔〕 〔式中、R′1は炭素数２〜10のアルカノイルを
表わす。〕 で示されるチオ酸を反応させることにより式： 式中、R′1は前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることができる。次いでこ
の化合物〔〕を濃水酸化アンモニウムで処理し
てアンモニウム塩生成物を得、これを酸で中和す
ることにより、式： で示される化合物R2がヒドロキシである本発明
化合物〔〕を得ることができる。 R2がアミノである本発明化合物〔〕は化合
物〔〕を用いて製造することができる。すなわ
ち化合物〔〕を常套の方法で処理することによ
り式： 〔式中、R′1は前記と同意義。〕 で示される対応するアミド体を得ることができ
る。たとえば酸〔〕をその酸ハライド体に変換
し（たとえば酸〔〕と塩化チオニルを反応させ
て対応する酸クロリドを製し）、次いでこの酸ハ
ライド体をアンモノリシス処理することによりア
ミド体〔〕を得ることができる。アンモノリシ
ス処理として濃水酸化アンモニウムを用いれば、
式： で示されるメルカプト生成物R2がアミノである
本発明化合物〔〕）を得ることができる。 次にR2が
【式】である本
発明化合物〔〕の製造法について述べる。R4
がヒドロキシである化合物〔〕は次の操作に従
つて製造することができる。この方法において初
めに２―（ヒドロキシメチル）―４―メチルペン
タン酸出発物質とその化学的等価物、たとえば
式： 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくはクロロまた
はブロモ）を表わす。〕 で示される対応するハロゲン置換誘導体に変換す
る必要がある。この変換処理はたとえばハロゲン
化チオニル試薬を用いることにより達成すること
ができる。 得られた化合物〔〕と式： 〔式中、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示されるアミノ酸を、アルカリの存在下に反応
させて式： 〔式中、R3、ｍおよびＸは前記と同意義。〕 で示される中間体を得る。この反応を完成させた
後、生成物を単離する前にこの反応混合物に更に
アルカリを加えて式： 〔式中、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される化合物を得るのが好ましい。この化合
物〔〕と前記チオ酸〔〕と反応させることに
より、式： 〔式中、R′1、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される生成物を得ることができる。更に上記
生成物〔XI〕を濃水酸化アンモニウムで処理して
アンモニウム塩生成物を製し、これを酸で中和す
ることにより式： 〔式中、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示されるメルカプト醸R4がヒドロキシである
本発明化合物〔〕）を得ることができる。 R4がアミノである化合物〔〕（すなわちR2が
がヒドロキシである化合物〔〕は次の操作に従
つて製造することができる。この方法において初
めに２―（ヒドロキシメチル）―４―メチルペン
タン酸出発物質とその化学的等価物、たとえば
式： 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくはクロロまた
はブロモ）を表わす。〕 で示される対応するハロゲン置換誘導体に変換す
る必要がある。この変換処理はたとえばハロゲン
化チオニル試薬を用いることにより達成すること
ができる。 得られた化合物〔〕と式： 〔式中、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示されるアミノ酸を、アルカリの存在下に反応
させて式： 〔式中、R3、ｍおよびＸは前記と同意義。〕 で示される中間体を得る。この反応を完成させた
後、生成物を単離する前にこの反応混合物に更に
アルカリを加えて式： 〔式中、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される化合物を得るのが好ましい。この化合
物〔〕と前記チオ酸〔〕と反応させることに
より、式： 〔式中、R′1、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される生成物を得ることができる。更に上記
生成物〔XI〕を濃水酸化アンモニウムで処理して
アンモニウム塩生成物を製し、これを酸で中和す
ることにより式： 〔式中、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示されるメルカプト醸R4がヒドロキシである
本発明化合物〔〕）を得ることができる。 R4がアミノである化合物〔〕（すなわちR2が
【式】である化合物
〔〕）は次の操作に従つて製造することができ
る。たとえばあらかじめカルボン酸〔〕を常套
の操作、たとえばハロゲン化チオニル（塩化チオ
ニルが好ましい。）と反応させて式： 〔式中、Ｘはハロゲンを表わす。R3およびｍ
は前記と同意義。〕 で示されるアシルハライド体（好ましくはクロリ
ド体）に変換する。次いでこの化合物〔〕を
たとえばアンモノリシス処理することにより式： 〔式中、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される対応するアミド体に変換することがで
きる。得られた化合物〔〕と前記チオ酸
〔〕を反応させることにより、式： 〔式中、R′1、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることができる。更に上記
アルカノイルチオ生成物〔〕とたとえば濃水
酸化アンモニウムを反応させることにより、式： 〔式中、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される対応するメルカプト化合物R4がアミ
ノである本発明化合物〔〕）を得ることができ
る。 R4がアルギニン残基である化合物〔〕（すな
わちR2が
る。たとえばあらかじめカルボン酸〔〕を常套
の操作、たとえばハロゲン化チオニル（塩化チオ
ニルが好ましい。）と反応させて式： 〔式中、Ｘはハロゲンを表わす。R3およびｍ
は前記と同意義。〕 で示されるアシルハライド体（好ましくはクロリ
ド体）に変換する。次いでこの化合物〔〕を
たとえばアンモノリシス処理することにより式： 〔式中、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される対応するアミド体に変換することがで
きる。得られた化合物〔〕と前記チオ酸
〔〕を反応させることにより、式： 〔式中、R′1、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることができる。更に上記
アルカノイルチオ生成物〔〕とたとえば濃水
酸化アンモニウムを反応させることにより、式： 〔式中、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される対応するメルカプト化合物R4がアミ
ノである本発明化合物〔〕）を得ることができ
る。 R4がアルギニン残基である化合物〔〕（すな
わちR2が
【式】である化
合物〔〕）は次の操作に従つて製造することが
できる。たとえばカルボン酸〔XI〕を、有機塩基
の存在下に有機溶媒（たとえばトルエンのような
芳香族化炭水素）中に溶解する。この溶液にたと
えばクロロギ酸エチルのようなハロ炭酸アルキル
を加え、生成した混合酸無水物の溶液とアルギニ
ンまたはその塩の水溶液を混合、処理することに
より、式： 〔式中、R′4はアルギニン残基）を表わす。
R′1、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることができる。更にこの
化合物〔〕を濃水酸化アンモニウムで処理す
ることにより、式： 〔式中、R3、R′4およびｍは前記と同意義。〕 で示される対応するメルカプト化合物R4がアル
ギニン残基である本発明化合物〔〕）を得るこ
とができる。 本発明化合物〔〕は無機塩基または有機塩基
との塩を形成し、このような塩も本発明化合物の
範囲内に包含される。かかる塩として、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
有機塩基との塩（たとえばジシクロヘキシルアミ
ン塩、ベンザチン塩、Ｎ―メチル―Ｄ―グルカミ
ン塩、ヒドラバミン塩など）が例示される。薬理
学的に許容される塩が好ましいが、他の塩であつ
てもたとえば生成物を単離、精製するのに有用で
ある。 本発明化合物〔〕は少なくとも１個の不整炭
素原子（前記式〔〕中、〓印で示す。）を有す
る。それ故本発明化合物〔〕は立体異性体およ
びそのラセミ混合物の形で存在し、これらの化合
物も本発明化合物に包含される。前記製造法にお
いて出発物質をラセミ混合物の形で、または立体
異性体として使用することができる。またR2が
アミノ酸またはジペプチドであるとき、一般に該
アミノ酸部分の炭素原子に関するＬ―異性体が好
ましい化合物である。 コラゲナーゼは哺乳類の類リウマチ性関節炎に
おける軟骨および関節の破壊部に含まれる重要な
酵素の１種である（たとえばアルスライテイス・
アンド・リウマテイズム（Arthritis and
Rheumatism）第20(6)巻1231頁（1977年）参照）。
それ故、酵素コラゲナーゼの作用を阻害すること
が好ましいことである。 本発明化合物の範囲はその薬理効果に関する特
定の理論または作用機序に限定されるものではな
いが、それにもかかわらず化合物〔〕が薬理活
性を有する可能な理由を考察することは本発明の
理解の助けとなるものである。軟骨の主成分はポ
リペプチド分子から成るコラーゲンである。この
ポリペプチドはその単一サイトにおいて哺乳類の
コラゲナーゼにより開裂される。本発明化合物は
コラーゲンの感受性分子鎖と類似しており、理論
的に哺乳類の酵素コラゲナーゼと結合し、それ故
該酵素の活性を阻害する。 哺乳類の酵素コラゲナーゼは亜鉛を含有してグ
リシン―ロイシンまたはグリシン―イソロイシン
結合の開裂を助け、また鎖状断片を含有してこれ
がコラーゲン分子の長鎖部分と相互に作用する。
この分子は開裂サイトに隣接する基質分子鎖中の
相同の端末アミノ酸としてのアルギニン、すなわ
ち種々の類型のコラーゲン分子の間に高い相同性
を示す分子鎖を含有する。本発明の阻害剤は酵素
コラゲナーゼの特性を利用し、哺乳類のコラゲナ
ーゼ分子との結合の増強を修飾する。 また哺乳類のコラゲナーゼの活性は哺乳類の
種々の疾病の原因となる要素として該疾病中に介
在する。これら疾病として、歯根膜疾患、角膜潰
瘍形成、腫瘍形成、表皮水疱症などが例示される
〔たとえばアメリカン・ジヤーナル・オブ・パソ
ロージ（American Journal of Pathology）第
92(2)巻509頁（1978年）およびザ・ニユー・イン
グランド・ジヤーナル・オブ・メデイシン（The
New England Journal of Medicine）第291
（13）巻652頁（1974年）参照）。 類リウマチ性関節炎の治療に使用するため、本
発明化合物はこれをその必要な哺乳類に経口的ま
たは非経口的に投与するか、もしくは罹患関節に
関節内注射することにより投与することができ
る。70Kgの哺乳類のための１日当り投与量の範囲
は約10〜1000mgである。 本発明化合物はこれを錠剤、カプセル剤または
エリキシル剤のような経口投与用組成物もしくは
滅菌溶液または懸濁液のような非経口投与用組成
物に製剤することができる。このため本発明化合
物〔〕またはその生理学的に許容される塩約10
〜500mgを、生理学的に許容される媒体、担体、
賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などと
ともに、許容される薬学的慣行に適合する単位投
与剤型に製剤することができる。これらの組成物
または薬剤中に含有させる活性物質の量は前記の
ような範囲の投与量が投与できるような量とせね
ばならない。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。 実施例 １ ２―（メルカプトメチル）―４―メチルペンタ
ン酸アンモニウム塩の製造：― Ａ ４―メチル―２―メチレンペンタン酸の製
造：― ウツドの金属バス中、４―メチル―２―（メチ
ルヒドロキシ）ペンタン酸（実施例３以下参照）
8.7ｇと85％ホスホン酸10滴を220℃で20分間加熱
する。蒸留ヘツドを付属し、圧力を徐々に60mmＨ
ｇに減じ、この間に温度を270℃に上げる。生成
物が留出し始めたとき更に10mmＨｇに減圧する。
蒸発温度を180〜190℃に変え、その留分として標
記化合物7.0ｇを得た。 Ｂ ２―〔（アセチルチオ）メチル）―４―メチ
ルペンタン酸の製造：― アルゴン雰囲気下、上記Ａの生成物6.8ｇとチ
オール酢酸５mlを５日間撹拌する。これを減圧下
に濃縮し、一部分を蒸留して117〜120℃（９mmＨ
ｇ）の留分として生成物を得た。 Ｃ ２―（メルカプトメチル）―４―メチルペン
タン酸アンモニウム塩の製造：― アルゴン雰囲気下、上記Ｂの生成物0.8ｇを濃
水酸化アンモニウム1.8ml（５℃）に溶解し、５
℃で２時間撹拌する（徐々に生成物が晶出す
る。）。反応混合物を凍結乾燥法で0.8mlとし、
過して生成物純品0.4ｇを得た。固体生成物を120
〜130℃で加熱すればアンモニアを放つて液化す
る。 元素分析、C7H17O2SNとして、 計算値：Ｃ，46.90％；Ｈ，9.56％；Ｎ，7.81％； Ｓ，17.88％。 実測値：Ｃ，47.07％；Ｈ，9.73％；Ｎ，8.06％； Ｓ，17.45％。 実施例 ２ ２―（メルカプトメチル）―４―メチルペンタ
アミドの製造： Ａ ２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４―メチ
ルペンタノイルクロリドの製造：― ２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４―メチル
ペンタン酸6.0ｇと塩化チオニル５mlを合する。
混合物は45℃に発熱する。これを室温で約16時間
撹拌し、減圧下に蒸留して沸点80〜90℃（10mm
Hg）の留分として標記酸クロリド生成物5.1ｇを
得た。 Ｂ ２―（メルカプトメチル）―４―メチルペン
タンアミドの製造：― フラスコ中、２―〔（アセチルチオ）メチル〕
―４―メチルペンタノイルクロリド0.8ｇを０℃
に冷やし、フラスコ中の雰囲気をアルゴンで追出
す。アルゴン雰囲気下、濃水酸化アンモニウム
2.5mlを加え、混合物を室温で５時間撹拌する。
生成した油状物は徐々に固化する。これを酢酸エ
チルで抽出し、生成物0.3ｇを酢酸エチル中でそ
のまま16時間放置して結晶化し、標記化合物0.2
ｇを得た。融点147〜154℃。 元素分析、C7H15NOSとして、 計算値：Ｃ，52.14％；Ｈ，9.37％；Ｎ，8.69％； Ｓ，19.88％。 実測値：Ｃ，52.18％；Ｈ，9.05％；Ｎ，8.40％； Ｓ，19.44％。 実施例 ３ Ｎ―〔２―（メルカプトメチル）―４―メチル
―１―オキソペンチル〕グリシンの製造：― Ａ イソカプロン酸の製造：― エタノール125mlと水30mlにシアン化カリウム
28ｇを部分的に溶解する。臭化アルミ63.6ｇを加
え、スチームコーン上で24時間溶解させる。水酸
化カリウム35ｇ上、臭化カリウムから上記溶液を
傾瀉する。これをスチームコーン上で20時間消化
させ、水50mlで希釈し、減圧下に濃縮し、エタノ
ールを除く。反応混合物に硫酸と水（１：１）混
合物を加え、粗生成物を石油エーテルで抽出し、
粗生成物60.6ｇを得る。減圧蒸留し、沸点90〜98
℃／９mmHgの留分として生成物43.4ｇを得た。 Ｂ ２―（ヒドロキシメチル）―４―メチル吉草
酸の製造：― 乾燥テトラヒドロフラン80mlにジイソプロピル
アミン20.6ｇを溶解し、溶液を−30℃に冷やす。
窒素雰囲気下にｎ―ブチルリチウム（2.6Mヘキ
サン77ml）を、混合物が−30〜−20℃に保持され
るような速度で滴加し、この溶液を−20℃で30分
間撹拌する。イソカプロン酸1.6ｇとテトラヒド
ロフラン10mlの混合物を−20〜−10℃で滴加した
後、−10℃で30分間撹拌する。別のフラスコ中で
パラホルムアルデヒド28ｇを約200℃に加熱し、
この蒸気を上記イソカプロン酸二リチウム塩のテ
トラヒドロフラン溶液（窒素気流下）の表面上に
導入する。この処理の間に温度を−10〜＋10℃の
間に保持する。パラホルムアルデヒドのすべてを
蒸発させた後、混合物を０℃に冷やし、これが酸
性となるまで10％塩酸を滴加する。生成物をエー
テルで（400ml×２回）抽出し、エーテル溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮
して粗生成物13.2ｇを得る。これを減圧蒸留し、
沸点135〜142℃／９mmHgの留分として標記化合
物を得た。 Ｃ ２―（クロロメチル）―４―メチルバレリル
クロリドの製造：― 上記Ｂの酸生成物9.0ｇを０℃に冷やし、塩化
チオニル15mlを滴加する。滴加後、混合物を約16
時間撹拌する。これを減圧蒸留し、沸点42〜50
℃／９mmHgの留分として標記化合物6.8ｇを得
た。 Ｄ Ｎ―〔（２―クロロメチル）―４―メチル―
１―オキソペンチル〕グリシンの製造：― 水酸化ナトリウム1.1ｇ（0.027モル）を含む水
10mlにグリシン2.0ｇを溶解して溶液を５℃に冷
やし、トルエン：テトラヒドロフラン（１：３）
15mlを加える。上記Ｃのクロロ酸クロリド体をテ
トラヒドロフラン20mlに溶解し、これを上記グリ
シン溶液に５℃で滴加する。混合物のPHを監視
し、水酸化ナトリウム1.1ｇの水溶液（20ml）を
加えることによりPH８〜９に維持する。約16時間
撹拌後、水層を分離してエーテルで洗い、10％塩
酸で酸性にする。これを酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮し
て頻記化合物6.0ｇを得た。 Ｅ Ｎ―（４―メチル―２―メチレン―１―オキ
ソペンチル）グリシンの製造：― 上記Ｄの生成物を10％水酸化ナトリウム40mlに
溶解し、スチームコーン上で１時間反応させる反
応混合物を冷やし、10％塩酸で中和し、生成物を
クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥して過し、減圧下に濃
縮し、生成物を結晶化して標記化合物4.3ｇを得
た。融点73〜80℃。 Ｆ Ｎ―〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕グリシンの製
造：― アルゴン雰囲気下、上記Ｅの生成物をチオール
酢酸８mlに溶解し、約16時間撹拌する。反応混合
物を減圧下に濃縮して過剰のチオール酢酸を除
く。徐々に結晶化した生成物3.9ｇをヘキサンで
洗い、イソプロピルエーテル―酢酸エチルから再
結晶して標記化合物の純品を得た。融点115〜122
℃ Ｇ Ｎ―〔２（メルカプトメチル）―４―メチル
―１―オキソペンチル〕グリシンの製造：― アルゴン雰囲気のフラスコ中、濃水酸化アンモ
ニウム0.5mlに上記Ｆの生成物0.3ｇを溶解し、溶
液を５℃で20分間撹拌する。反応混合物を10％塩
酸で処理してPH２に調節し、生成物を酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥して過し、減圧下に濃縮する。減圧
下、水酸化カリウムと五酸化リンを存在せしめて
生成物を60℃で６時間乾燥し、標記化合物を得
た。 元素分析、C9H17NO3Sとして、 計算値：Ｃ，49.29％；Ｈ，9.81％；Ｎ，6.39％； Ｓ，14.62％。 実測値：Ｃ，49.44％；Ｈ，8.25％；Ｎ，6.51％； Ｓ，14.37％。 実施例 ４ Ｎ―〔６〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕―１―オキソ
ヘキシル〕―Ｌ―アルギニンの製造：― Ａ ６―〔（４―メチル―２―メチレン―１―オ
キソペンチル）アミノ〕ヘキサン酸ナトリウム
塩の製造：― ２―（クロロメチル）―４―メチルバレリルク
ロリド（実施例3Cの生成物）6.73ｇをトルエン
100mlに溶解し、０℃に冷やす。６―アミノヘキ
サン酸を1N水酸化ナトリウム35mlに溶解し、上
記酸クロリド溶液を強く撹拌しながらこれに６―
アミノヘキサン酸溶液を加える。２時間後、1N
水酸化ナトリウム75mlを加え、混合物を約16時間
撹拌する。トルエン溶液を傾瀉し、水溶液を酢性
にしてエーテルで抽出する。エーテル抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、過後、減圧下に濃縮
して生成物6.7ｇを得る。生成物をNMRスペクト
ル分析した結果、このものはクロロ体とデヒドロ
ハロゲン化物の混合物であることを認めた。該生
成物を10％水酸化ナトリウム15mlに溶解し、スチ
ームコーン上、1.5時間処理する。水溶液を再び
酸性にし、エーテルで抽出し、生成物1.2ｇを分
離してこれを1N水酸化ナトリウム５mlに溶解す
る。の溶液を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで
洗う。固体を冷酢酸エチル―エタノールで洗い、
減圧下に乾燥して生成物1.0ｇを得た。融点166〜
171℃。この生成物は水1/4モルを含むことを認め
た。 Ｂ ６―〔〔２―（アセチルチオ）メチル―４―
メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕ヘキサ
ン酸の製造：― 上記Ａで得られた塩の遊離酸1.9ｇをベンゼン
100mlに溶解し、チオール酢酸0.76ｇを加え、こ
の溶液を窒素雰囲気下に48時間撹拌する。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残留物に水を加える。生
成物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮して
生成物1.9ｇを得た。 Ｃ Ｎ―〔６―〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕
―４―メチル―１―オキソペンチル―１―オキ
ソヘキシル〕―Ｌ―アルギニンの製造：― 上記Ｂの生成物1.9ｇをトルエン150mlとトリエ
チルアミン0.66ｇの混合物に溶解する。これを０
℃に冷やし、クロロギ酸エチル0.65ｇを滴加す
る。滴加後、混合物を０℃で45分間撹拌し、セラ
イトに通してＬ―アルギニン1.02ｇと水25mlの混
合物含有フラスコ中に過する。この混合物を48
時間撹拌し、トルエン層から水層を分離し、減圧
下に濃縮して得られた粗生成物1.9ｇを水に再溶
解し、アビセル200ｇカラム上、クロマトグラフ
イーに付し、水で処理して未反応アルギニンを分
離する。カラムに水500mlを通した後、水150mlで
溶出して生成物1.65ｇを分離する。これをLH―
20セフアデツクス200ｇカラム上クロマトグラフ
イーに付し、このカラムに水475mlを通した後、
各10ml分画を集める。更にこの分画を紙上のク
ロマトグラフイーに付して斑点を形成せしめ、色
を発現させて２種の官能基（グアニジノおよびス
ルフヒドリル）を験知する。最初の分画６個はグ
ラニジン試験陽生を与えるがＳ―アセチル陰性の
不純物を含む。２，2′―ジチオビス―（５―ニト
ロピリジン）の0.3％アセトン溶液を噴霧してＳ
―アセチルを可視化し、次いで該紙上、アンモ
ニア蒸気を通過させてＳ―アセチル基をスルフヒ
ドリル基に変換する。最初の分画に続く各分画合
計150mlを減圧下に濃縮して所望の生成物1.0ｇを
得た（生成物は97〜120℃で軟化）。分析の結果、
水0.75モルの存在を認めた。 元素分析、C21H39N5O5S・0.75H2Oとして、 計算値：Ｃ，51.78％；Ｈ，8.40％；Ｎ，14.37％； Ｓ，6.58％。 実測値：Ｃ，51.70％；Ｈ，8.43％；Ｎ，14.60％； Ｓ，6.54％。 実施例 ５ Ｎ―〔６―〔〔２―（メルカプトメチル）―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―１
―オキソヘキシル〕―Ｌ―アルギニンの製造：
― Ｎ―〔６―〔２―〔〔アセチルチオ）メチル〕
―４―メチル―１―オキソペンチル〕―１―オキ
ソヘキシル―Ｌ―アルギニン（実施例４の生成
物）１ｇを水３mlに溶解する。この溶液を５℃に
冷やし、溶液をアルゴン雰囲気にする。濃水酸化
アンモニウム１mlを加え、混合物を５℃で15分間
撹拌する。この溶液を凍結乾燥し、残渣を水５滴
含有アセトニトリル20mlと共に撹拌する。アルゴ
ン雰囲気下に固体を取し、減圧下、水酸化カリ
ウムを存在させて乾燥し、標記化合物0.7ｇを得
た。 元素分析、C19H37N5O4S・H2Oとして、 計算値：Ｃ，50.75％；Ｈ，8.74％；Ｎ，15.57％； Ｓ，7.12％。 実測値：Ｃ，50.96％；Ｈ，8.84％；Ｎ，15.98％； Ｓ，6.76％。 実施例 ６ ６―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４―
メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕ヘキサ
ンアミドの製造：― Ａ ６―〔（４―メチル―２―メチレン―１―オ
キソペンチル）アミノ〕ヘキサンアミドの製
造：― ６―〔（４―メチル―２―メチレン―１―オキ
ソペンチル）アミノ〕ヘキサン酸（実施例4Aの
塩の遊離酸）2.8ｇを５℃に冷やし、塩化チオニ
ル５mlを加える。混合物を35℃で３時間撹拌し、
減圧下に室温で濃縮して過剰の塩化チオニルを除
く。残留物を５℃に冷やし、濃水酸化アンモニウ
ム50mlを加えて１時間撹拌する。生成物を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、過し、減圧下に濃縮し、得られた粘
ちような油状物は徐々に結晶化する。これをエー
テルで洗い、酢酸エチルから再結晶して標記化合
物0.8ｇを得た。融点76〜82℃。 Ｂ ６―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕ヘキ
サンアミドの製造：― ６―〔（４―メチル―２―メチレン―１―オキ
ソペンチル）アミノ〕ヘキサン酸0.7ｇをチオー
ル酢酸２mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に５日間
撹拌する。これを減圧下に濃縮し、酢酸エチルに
溶解し、水洗する。酢酸エチル溶液を活性炭の存
在下（脱色のため）に硫酸マグネシウムで乾燥す
る。過して減圧下に濃縮後、徐々に生成した結
晶をヘキサンで洗い、生成物を得た。融点64〜80
℃。 実施例 ７ Ｎ―〔Ｎ―〔２―（メルカプトメチル）―４―
メチル―１―オキソペンチル〕グリシル〕〕―
Ｌ―アルギニンの製造：― Ａ Ｎ―〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕グリシン―４
―ニトロフエニルエステルの製造：― Ｎ―〔２〔（アセチルチオ）メチル）―４―メチ
ル―１―オキソペンチル〕グリシン0.5ｇをｐ―
ニトロフエノール0.2ｇと共に酢酸エチル30mlに
溶解する。溶液を５℃に冷やし、Ｎ，N′―ジシ
クロヘキシルカルボジイミド0.4ｇを少量づつ加
え、混合物を５℃で約16時間撹拌する。生成した
ジシクロヘキシル尿素を去し、液を減圧下に
完全に濃縮する。残留物にイソプロピルエーテル
を加え、約16時間放置する。結晶性固体を取
し、生成物0.4ｇを得た。融点95〜100℃。 Ｂ Ｎ―〔Ｎ―〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕
―４―メチル―１―オキソペンチル〕グリシ
ル〕―Ｌ―アルギニンの製造：― 上記Ａの活性エステル生成物0.4ｇをテトラヒ
ドロフラン（THF）50mlに溶解する。溶液を０
℃に冷やし、撹拌しながらアルギニン0.2ｇと水
20mlの混合物を滴加し、混合物を約16時間撹拌す
る。これを減圧下、20mlに濃縮し、水層から明黄
色が消失するまで該水溶液を酢酸エチルで数回洗
う。これを４mlに濃縮し、セルロースカラム160
ｇ上、メタノール：水（１：４）でクロマトグラ
フイー処理する。カラムに溶媒700mlを通した後、
未反応アルギニンを含まない溶媒による生成物の
溶出液80mlを得る。これを凍結乾燥して水0.5モ
ル含有生成物純品を0.4ｇを得。 元素分析、C17H31N5O5.5H2Oとして、 計算値：Ｃ，47.87％；Ｈ，7.56％；Ｎ，16.42％； Ｓ，7.5％。 実測値：Ｃ，48.09％；Ｈ，7.73％；Ｎ，16.47％； Ｓ，7.6％。 Ｃ Ｎ―〔Ｎ―〔２―（メルカプトメチル）―４
―メチル―１―オキソペンチル〕グリシル〕―
Ｌ―アルギニンの製造：― 上記Ｂの生成物0.4ｇを水２mlに溶解し、溶液
にアルゴンを通して５℃に冷やす。濃水酸化アン
モニウム１mlを加え、この溶液を30分間撹拌し、
約16時間凍結乾燥する。残渣にアセトニトリル10
ml、次いで水４滴を加える。これを撹拌し、生成
物が無色粒状固形物として生成するまで撹拌を続
ける。固形物を取し、減圧下45℃で乾燥し、生
成物純品0.35ｇを得た。融点132〜146℃。 元素分析、C15H29N5O4Sとして、 計算値：Ｃ，47.99％；Ｈ，7.79％；Ｎ，18.65％； Ｓ，8.54％。 実測値：Ｃ，47.55％；Ｈ，7.99％；Ｎ，18.34％； Ｓ，8.30％。 実施例 ８ Ｎ―〔５―〔〔２―（メルカプトメチル）―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―１
―オキソペンチル―Ｌ―アルギニンの製造：― Ａ ５―〔〔２―（クロロメチル）―４―メチル
―１―オキソペンチル〕アミノ〕ペンタン酸の
製造：― ５―アミノ吉草酸3.2ｇを水酸化ナトリウム
1.09ｇ含有水15mlに溶解する。これを５℃に冷や
し、２―（クロロメチル）―４―メチルバレリル
クロリドとTHF30mlの混合物に滴加する。これ
に水酸化ナトリウム1.09ｇの水20ml溶液を必要な
だけ滴加してPH８〜９に保持する。約16時間撹拌
後、反応混合物を水30mlで希釈し、減圧下に濃縮
してTHFを除く。水層をエーテルで洗い、10％
塩酸で酸性にする。生成物を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
して過し、減圧下に濃縮して生成物4.3ｇを得
る。シリカゲル200ｇ上、エーテル500部：メタノ
ール10部：酢酸５部を溶媒系とするクロマトグラ
フイーに付し、生成物2.0ｇを得た。 Ｂ ５―〔（２―メチレン―４―メチル―１―オ
キソペンチル）アミノ〕ペンタン酸の製造：― 上記Ａの生成物をエタノール10mlと10％水酸化
ナトリウム10mlに溶解し、スチームコーン上で30
分間処理し、減圧下、10ml容に濃縮する。この溶
液を10％塩酸で中和し、生成物を酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥して過し、減圧下に濃縮して生成物1.7ｇ
を得た。 Ｃ ５―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕ペン
タン酸の製造：― 上記Ｂの生成物をチオール酢酸３mlに溶解し、
室温で約16時間撹拌する。反応混合物をヘキサン
で洗い、シリカゲル100ｇ上、エーテル：メタノ
ール：酢酸（50：５：２）を用いるクロマトグラ
フイーに付し、生成物0.8ｇを得た。 Ｄ ５―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕ペン
タン酸４―ニトロフエニルエステルの製造：― 上記Ｃの生成物をｐ―ニトロフエノール0.37ｇ
と共に酢酸エチル10mlに溶解し、溶液を５℃に冷
やし、Ｎ，Ｎ―ジシクロヘキシルカルボジイミド
0.54ｇを少量づつ加える。この混合物を５℃で約
16時間撹拌する。生成したジシクロヘキシル尿素
を去し、液を減圧下に濃縮する。残留物をイ
ソプロピルエーテルに溶解し、２時間放置した
後、更に残留するジシクロヘキシル尿素を去
し、減圧下に濃縮し、油状物として活性エステル
体1.0ｇを得た。 Ｅ Ｎ―〔５―〔〔２―（アセチルチオ）メチル〕
―４―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕
―１―オキソペンチル〕―Ｌ―アルギニンの製
造：― 上記Ｄの粗活性エステル生成物をTHF20mlに
溶解し、これをアルギニン0.4ｇの水溶液５mlに
加え、室温で約16時間撹拌する。反応混合物を減
圧下、５mlに濃縮し、水溶液を酢酸エチルで洗浄
し、セルロース80ｇカラム上、水：メタノール
（１：１）でクロマトグラフイー処理する。溶媒
300mlをカラムに通して溶出した後、20ml分画中
に清浄な生成物を溶出する。これに続き不純物を
含む生成物が溶出された。生成物の純品0.25ｇを
得た。 元素分析、C20H37N5O5S・1.7H2Oとして 計算値：Ｃ，48.82％；Ｈ，8.28％；Ｎ，14.23％； Ｓ，6.54％。 実測値：Ｃ，48.72％；Ｈ，8.24％；Ｎ，14.67％； Ｓ，6.99％。 Ｆ Ｎ―〔５―〔〔２―（メルカプトメチル）―
４―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―
１―オキソペンチル〕―Ｌ―アルギニンの製
造：― 上記Ｅの生成物を５℃に冷やした水１mlに溶解
し、アルゴン雰囲気にする。濃水酸化アンモニウ
ム１mlを加え、混合物を５℃で30分間撹拌し、約
16時間凍結乾燥し、これをアセトニトリル10ml
（水４滴含有）で洗い、60℃で６時間乾燥して生
成物純品を得た。融点117〜130℃。 元素分析、C18H35N5O4S・H2Oとして、 計算値：Ｃ，49.63％；Ｈ，8.56％；Ｎ，16.08％； Ｓ，7.36％。 実測値：Ｃ，46.56％；Ｈ，8.44％；Ｎ，15.94％； Ｓ，7.77％。 実施例 ９ Ｎ―〔８―〔〔２―（メルカプトメチル）―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―１
―オキソオクチル〕―Ｌ―アルギニンの製造：
― Ａ ８―〔〔２―（クロロメチル）―４―メチル
―１―オキソペンチル〕アミノ〕オクタン酸の
製造：― 水酸化ナトリウム1.1ｇを含む水20mlに８―ア
ミノカプリル酸4.3ｇを溶解する。これにTHF20
mlとトルエン５mlに加え、この溶液を５℃に冷や
す。２―（クロロメチル）―４―メチルバレリル
クロリドをTHF10mlに溶解し、これを上記５℃
に溶液に滴加する。反応の間、これに水酸化ナト
リウム1.1ｇの水20ml溶液を必要なだけ加えるこ
とにより混合物をPH８〜９に保持する。室温で約
16時間撹拌後、水層を分離してこれを10％塩酸で
酸性にする。生成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して過
し、減圧下に濃縮して生成物5.6ｇを得た。 Ｂ ８―〔（２―メチレン―４―メチル―１―オ
キソペンチル）アミノ〕オクタン酸の製造：― 上記Ａの生成物を無水エタノール40mlと10％水
酸化ナトリウム40mlに溶解し、スチームコーン上
で２時間処理した後、冷やして10％塩酸で酸性に
する。生成物を酢酸エチルで抽出し、この溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮
して生成物4.8ｇを得る。同上のスケールで上記
２反応を繰返して行ない、不飽和生成物8.7ｇを
得た。 Ｃ ８―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕オク
タン酸の製造：― 上記Ｂの生成物8.2ｇをチオール酢酸15mlに溶
解し、アルゴン雰囲気下に室温で48時間撹拌し、
減圧下に16時間濃縮して過剰のチオール酢酸を除
く。残渣をエーテルに溶解し、４回水洗する。エ
ーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、過し、
減圧下に濃縮して生成物8.9ｇを得る。この物質
をヘキサンで洗つて少量の不純物を除き、生成物
8.2ｇを得た。 Ｄ ８―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕オク
タン酸４―ニトロフエニルエステルの製造：― 上記Ｃの生成物8.2ｇとｐ―ニトロフエノール
3.3ｇを酢酸エチル200mlに溶解し、５℃に冷や
す。Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド
5.0ｇを少量づつ加え、混合物を５℃で約16時間
撹拌する。生成したジシクロヘキシル尿素を去
し、酢酸エチル液を減圧下に１時間濃縮する。
この残渣にジイソプロピルエーテル４mlと酢酸エ
チル４mlを加え、第２のジシクロヘキシル尿素を
分離し、液を減圧下に濃縮して粗活性エステル
体8.7ｇを得た。 Ｅ Ｎ―〔８―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル
―４―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕
―１―オキソオクチル〕―Ｌ―アルギニンの製
造：― 上記Ｄの活性エステル生成物4.4ｇをTHF100
mlに溶解し、これをあらかじめ冷やしたアルギニ
ン1.7ｇの水20ml溶液に滴加する。混合物を約16
時間撹拌し、水350mlで希釈し、減圧下、約370ml
に濃縮する。水溶液の明黄色が消失するまでこの
水溶液を酢酸エチルで洗浄する。この操作の間、
エマルジヨン形成が起こるので、分液ロートに珪
藻土を加えて防止する。水層を過し、凍結乾燥
する。粗残渣2.9ｇをアビセル300ｇカラム上、
水：メタノール（３：７）によるクロマトグラフ
イーに付す。カラムに溶媒900mlを通した後、溶
媒100mlで生成物を溶出し、減圧下に50℃で６時
間乾燥し、純品1.0ｇを得た。融点85〜102℃。こ
の生成物は1/2モル当量の水を含有する。 元素分析、C23H13N5O5S・1/2H2Oとして、 計算値：Ｃ，54.10％；Ｈ，8.68％；Ｎ，13.71％； Ｓ，6.28％。 実測値：Ｃ，54.36％；Ｈ，8.74％；Ｎ，13.46％； Ｓ，6.15％。 Ｆ Ｎ―〔８―〔〔２―（メルカプトメチル）―
４―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―
１―オキソオクチル―Ｌ―アルギニンの製造：
― 水溶解性に制限があるため、上記Ｅの生成物
0.65ｇをアルゴン雰囲気のエタノール50mlに溶解
した後、これに濃水酸化アンモニウム２mlを加え
る。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1.5時間
撹拌する。これを凍結乾燥してほとんど乾涸す
る。アセトニトリルを加え、白色粒状物が生成す
るまで混合物を撹拌する。混合物を過し。減圧
下に50℃に乾燥して粒状生成物を得た。融点102
〜103℃。この生成物は1/2モル当量の水を含有す
る。 元素分析、C21H41N5O4S・1/2H2Oとして、 計算値：Ｃ，53.82％；Ｈ，9.02％；Ｎ，14.91％； Ｓ，6.84％。 実測値：Ｃ，54.17％；Ｈ，9.15％；Ｎ，15.02％； Ｓ，6.60％。
できる。たとえばカルボン酸〔XI〕を、有機塩基
の存在下に有機溶媒（たとえばトルエンのような
芳香族化炭水素）中に溶解する。この溶液にたと
えばクロロギ酸エチルのようなハロ炭酸アルキル
を加え、生成した混合酸無水物の溶液とアルギニ
ンまたはその塩の水溶液を混合、処理することに
より、式： 〔式中、R′4はアルギニン残基）を表わす。
R′1、R3およびｍは前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることができる。更にこの
化合物〔〕を濃水酸化アンモニウムで処理す
ることにより、式： 〔式中、R3、R′4およびｍは前記と同意義。〕 で示される対応するメルカプト化合物R4がアル
ギニン残基である本発明化合物〔〕）を得るこ
とができる。 本発明化合物〔〕は無機塩基または有機塩基
との塩を形成し、このような塩も本発明化合物の
範囲内に包含される。かかる塩として、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
有機塩基との塩（たとえばジシクロヘキシルアミ
ン塩、ベンザチン塩、Ｎ―メチル―Ｄ―グルカミ
ン塩、ヒドラバミン塩など）が例示される。薬理
学的に許容される塩が好ましいが、他の塩であつ
てもたとえば生成物を単離、精製するのに有用で
ある。 本発明化合物〔〕は少なくとも１個の不整炭
素原子（前記式〔〕中、〓印で示す。）を有す
る。それ故本発明化合物〔〕は立体異性体およ
びそのラセミ混合物の形で存在し、これらの化合
物も本発明化合物に包含される。前記製造法にお
いて出発物質をラセミ混合物の形で、または立体
異性体として使用することができる。またR2が
アミノ酸またはジペプチドであるとき、一般に該
アミノ酸部分の炭素原子に関するＬ―異性体が好
ましい化合物である。 コラゲナーゼは哺乳類の類リウマチ性関節炎に
おける軟骨および関節の破壊部に含まれる重要な
酵素の１種である（たとえばアルスライテイス・
アンド・リウマテイズム（Arthritis and
Rheumatism）第20(6)巻1231頁（1977年）参照）。
それ故、酵素コラゲナーゼの作用を阻害すること
が好ましいことである。 本発明化合物の範囲はその薬理効果に関する特
定の理論または作用機序に限定されるものではな
いが、それにもかかわらず化合物〔〕が薬理活
性を有する可能な理由を考察することは本発明の
理解の助けとなるものである。軟骨の主成分はポ
リペプチド分子から成るコラーゲンである。この
ポリペプチドはその単一サイトにおいて哺乳類の
コラゲナーゼにより開裂される。本発明化合物は
コラーゲンの感受性分子鎖と類似しており、理論
的に哺乳類の酵素コラゲナーゼと結合し、それ故
該酵素の活性を阻害する。 哺乳類の酵素コラゲナーゼは亜鉛を含有してグ
リシン―ロイシンまたはグリシン―イソロイシン
結合の開裂を助け、また鎖状断片を含有してこれ
がコラーゲン分子の長鎖部分と相互に作用する。
この分子は開裂サイトに隣接する基質分子鎖中の
相同の端末アミノ酸としてのアルギニン、すなわ
ち種々の類型のコラーゲン分子の間に高い相同性
を示す分子鎖を含有する。本発明の阻害剤は酵素
コラゲナーゼの特性を利用し、哺乳類のコラゲナ
ーゼ分子との結合の増強を修飾する。 また哺乳類のコラゲナーゼの活性は哺乳類の
種々の疾病の原因となる要素として該疾病中に介
在する。これら疾病として、歯根膜疾患、角膜潰
瘍形成、腫瘍形成、表皮水疱症などが例示される
〔たとえばアメリカン・ジヤーナル・オブ・パソ
ロージ（American Journal of Pathology）第
92(2)巻509頁（1978年）およびザ・ニユー・イン
グランド・ジヤーナル・オブ・メデイシン（The
New England Journal of Medicine）第291
（13）巻652頁（1974年）参照）。 類リウマチ性関節炎の治療に使用するため、本
発明化合物はこれをその必要な哺乳類に経口的ま
たは非経口的に投与するか、もしくは罹患関節に
関節内注射することにより投与することができ
る。70Kgの哺乳類のための１日当り投与量の範囲
は約10〜1000mgである。 本発明化合物はこれを錠剤、カプセル剤または
エリキシル剤のような経口投与用組成物もしくは
滅菌溶液または懸濁液のような非経口投与用組成
物に製剤することができる。このため本発明化合
物〔〕またはその生理学的に許容される塩約10
〜500mgを、生理学的に許容される媒体、担体、
賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などと
ともに、許容される薬学的慣行に適合する単位投
与剤型に製剤することができる。これらの組成物
または薬剤中に含有させる活性物質の量は前記の
ような範囲の投与量が投与できるような量とせね
ばならない。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。 実施例 １ ２―（メルカプトメチル）―４―メチルペンタ
ン酸アンモニウム塩の製造：― Ａ ４―メチル―２―メチレンペンタン酸の製
造：― ウツドの金属バス中、４―メチル―２―（メチ
ルヒドロキシ）ペンタン酸（実施例３以下参照）
8.7ｇと85％ホスホン酸10滴を220℃で20分間加熱
する。蒸留ヘツドを付属し、圧力を徐々に60mmＨ
ｇに減じ、この間に温度を270℃に上げる。生成
物が留出し始めたとき更に10mmＨｇに減圧する。
蒸発温度を180〜190℃に変え、その留分として標
記化合物7.0ｇを得た。 Ｂ ２―〔（アセチルチオ）メチル）―４―メチ
ルペンタン酸の製造：― アルゴン雰囲気下、上記Ａの生成物6.8ｇとチ
オール酢酸５mlを５日間撹拌する。これを減圧下
に濃縮し、一部分を蒸留して117〜120℃（９mmＨ
ｇ）の留分として生成物を得た。 Ｃ ２―（メルカプトメチル）―４―メチルペン
タン酸アンモニウム塩の製造：― アルゴン雰囲気下、上記Ｂの生成物0.8ｇを濃
水酸化アンモニウム1.8ml（５℃）に溶解し、５
℃で２時間撹拌する（徐々に生成物が晶出す
る。）。反応混合物を凍結乾燥法で0.8mlとし、
過して生成物純品0.4ｇを得た。固体生成物を120
〜130℃で加熱すればアンモニアを放つて液化す
る。 元素分析、C7H17O2SNとして、 計算値：Ｃ，46.90％；Ｈ，9.56％；Ｎ，7.81％； Ｓ，17.88％。 実測値：Ｃ，47.07％；Ｈ，9.73％；Ｎ，8.06％； Ｓ，17.45％。 実施例 ２ ２―（メルカプトメチル）―４―メチルペンタ
アミドの製造： Ａ ２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４―メチ
ルペンタノイルクロリドの製造：― ２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４―メチル
ペンタン酸6.0ｇと塩化チオニル５mlを合する。
混合物は45℃に発熱する。これを室温で約16時間
撹拌し、減圧下に蒸留して沸点80〜90℃（10mm
Hg）の留分として標記酸クロリド生成物5.1ｇを
得た。 Ｂ ２―（メルカプトメチル）―４―メチルペン
タンアミドの製造：― フラスコ中、２―〔（アセチルチオ）メチル〕
―４―メチルペンタノイルクロリド0.8ｇを０℃
に冷やし、フラスコ中の雰囲気をアルゴンで追出
す。アルゴン雰囲気下、濃水酸化アンモニウム
2.5mlを加え、混合物を室温で５時間撹拌する。
生成した油状物は徐々に固化する。これを酢酸エ
チルで抽出し、生成物0.3ｇを酢酸エチル中でそ
のまま16時間放置して結晶化し、標記化合物0.2
ｇを得た。融点147〜154℃。 元素分析、C7H15NOSとして、 計算値：Ｃ，52.14％；Ｈ，9.37％；Ｎ，8.69％； Ｓ，19.88％。 実測値：Ｃ，52.18％；Ｈ，9.05％；Ｎ，8.40％； Ｓ，19.44％。 実施例 ３ Ｎ―〔２―（メルカプトメチル）―４―メチル
―１―オキソペンチル〕グリシンの製造：― Ａ イソカプロン酸の製造：― エタノール125mlと水30mlにシアン化カリウム
28ｇを部分的に溶解する。臭化アルミ63.6ｇを加
え、スチームコーン上で24時間溶解させる。水酸
化カリウム35ｇ上、臭化カリウムから上記溶液を
傾瀉する。これをスチームコーン上で20時間消化
させ、水50mlで希釈し、減圧下に濃縮し、エタノ
ールを除く。反応混合物に硫酸と水（１：１）混
合物を加え、粗生成物を石油エーテルで抽出し、
粗生成物60.6ｇを得る。減圧蒸留し、沸点90〜98
℃／９mmHgの留分として生成物43.4ｇを得た。 Ｂ ２―（ヒドロキシメチル）―４―メチル吉草
酸の製造：― 乾燥テトラヒドロフラン80mlにジイソプロピル
アミン20.6ｇを溶解し、溶液を−30℃に冷やす。
窒素雰囲気下にｎ―ブチルリチウム（2.6Mヘキ
サン77ml）を、混合物が−30〜−20℃に保持され
るような速度で滴加し、この溶液を−20℃で30分
間撹拌する。イソカプロン酸1.6ｇとテトラヒド
ロフラン10mlの混合物を−20〜−10℃で滴加した
後、−10℃で30分間撹拌する。別のフラスコ中で
パラホルムアルデヒド28ｇを約200℃に加熱し、
この蒸気を上記イソカプロン酸二リチウム塩のテ
トラヒドロフラン溶液（窒素気流下）の表面上に
導入する。この処理の間に温度を−10〜＋10℃の
間に保持する。パラホルムアルデヒドのすべてを
蒸発させた後、混合物を０℃に冷やし、これが酸
性となるまで10％塩酸を滴加する。生成物をエー
テルで（400ml×２回）抽出し、エーテル溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮
して粗生成物13.2ｇを得る。これを減圧蒸留し、
沸点135〜142℃／９mmHgの留分として標記化合
物を得た。 Ｃ ２―（クロロメチル）―４―メチルバレリル
クロリドの製造：― 上記Ｂの酸生成物9.0ｇを０℃に冷やし、塩化
チオニル15mlを滴加する。滴加後、混合物を約16
時間撹拌する。これを減圧蒸留し、沸点42〜50
℃／９mmHgの留分として標記化合物6.8ｇを得
た。 Ｄ Ｎ―〔（２―クロロメチル）―４―メチル―
１―オキソペンチル〕グリシンの製造：― 水酸化ナトリウム1.1ｇ（0.027モル）を含む水
10mlにグリシン2.0ｇを溶解して溶液を５℃に冷
やし、トルエン：テトラヒドロフラン（１：３）
15mlを加える。上記Ｃのクロロ酸クロリド体をテ
トラヒドロフラン20mlに溶解し、これを上記グリ
シン溶液に５℃で滴加する。混合物のPHを監視
し、水酸化ナトリウム1.1ｇの水溶液（20ml）を
加えることによりPH８〜９に維持する。約16時間
撹拌後、水層を分離してエーテルで洗い、10％塩
酸で酸性にする。これを酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮し
て頻記化合物6.0ｇを得た。 Ｅ Ｎ―（４―メチル―２―メチレン―１―オキ
ソペンチル）グリシンの製造：― 上記Ｄの生成物を10％水酸化ナトリウム40mlに
溶解し、スチームコーン上で１時間反応させる反
応混合物を冷やし、10％塩酸で中和し、生成物を
クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥して過し、減圧下に濃
縮し、生成物を結晶化して標記化合物4.3ｇを得
た。融点73〜80℃。 Ｆ Ｎ―〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕グリシンの製
造：― アルゴン雰囲気下、上記Ｅの生成物をチオール
酢酸８mlに溶解し、約16時間撹拌する。反応混合
物を減圧下に濃縮して過剰のチオール酢酸を除
く。徐々に結晶化した生成物3.9ｇをヘキサンで
洗い、イソプロピルエーテル―酢酸エチルから再
結晶して標記化合物の純品を得た。融点115〜122
℃ Ｇ Ｎ―〔２（メルカプトメチル）―４―メチル
―１―オキソペンチル〕グリシンの製造：― アルゴン雰囲気のフラスコ中、濃水酸化アンモ
ニウム0.5mlに上記Ｆの生成物0.3ｇを溶解し、溶
液を５℃で20分間撹拌する。反応混合物を10％塩
酸で処理してPH２に調節し、生成物を酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥して過し、減圧下に濃縮する。減圧
下、水酸化カリウムと五酸化リンを存在せしめて
生成物を60℃で６時間乾燥し、標記化合物を得
た。 元素分析、C9H17NO3Sとして、 計算値：Ｃ，49.29％；Ｈ，9.81％；Ｎ，6.39％； Ｓ，14.62％。 実測値：Ｃ，49.44％；Ｈ，8.25％；Ｎ，6.51％； Ｓ，14.37％。 実施例 ４ Ｎ―〔６〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕―１―オキソ
ヘキシル〕―Ｌ―アルギニンの製造：― Ａ ６―〔（４―メチル―２―メチレン―１―オ
キソペンチル）アミノ〕ヘキサン酸ナトリウム
塩の製造：― ２―（クロロメチル）―４―メチルバレリルク
ロリド（実施例3Cの生成物）6.73ｇをトルエン
100mlに溶解し、０℃に冷やす。６―アミノヘキ
サン酸を1N水酸化ナトリウム35mlに溶解し、上
記酸クロリド溶液を強く撹拌しながらこれに６―
アミノヘキサン酸溶液を加える。２時間後、1N
水酸化ナトリウム75mlを加え、混合物を約16時間
撹拌する。トルエン溶液を傾瀉し、水溶液を酢性
にしてエーテルで抽出する。エーテル抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、過後、減圧下に濃縮
して生成物6.7ｇを得る。生成物をNMRスペクト
ル分析した結果、このものはクロロ体とデヒドロ
ハロゲン化物の混合物であることを認めた。該生
成物を10％水酸化ナトリウム15mlに溶解し、スチ
ームコーン上、1.5時間処理する。水溶液を再び
酸性にし、エーテルで抽出し、生成物1.2ｇを分
離してこれを1N水酸化ナトリウム５mlに溶解す
る。の溶液を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで
洗う。固体を冷酢酸エチル―エタノールで洗い、
減圧下に乾燥して生成物1.0ｇを得た。融点166〜
171℃。この生成物は水1/4モルを含むことを認め
た。 Ｂ ６―〔〔２―（アセチルチオ）メチル―４―
メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕ヘキサ
ン酸の製造：― 上記Ａで得られた塩の遊離酸1.9ｇをベンゼン
100mlに溶解し、チオール酢酸0.76ｇを加え、こ
の溶液を窒素雰囲気下に48時間撹拌する。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残留物に水を加える。生
成物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮して
生成物1.9ｇを得た。 Ｃ Ｎ―〔６―〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕
―４―メチル―１―オキソペンチル―１―オキ
ソヘキシル〕―Ｌ―アルギニンの製造：― 上記Ｂの生成物1.9ｇをトルエン150mlとトリエ
チルアミン0.66ｇの混合物に溶解する。これを０
℃に冷やし、クロロギ酸エチル0.65ｇを滴加す
る。滴加後、混合物を０℃で45分間撹拌し、セラ
イトに通してＬ―アルギニン1.02ｇと水25mlの混
合物含有フラスコ中に過する。この混合物を48
時間撹拌し、トルエン層から水層を分離し、減圧
下に濃縮して得られた粗生成物1.9ｇを水に再溶
解し、アビセル200ｇカラム上、クロマトグラフ
イーに付し、水で処理して未反応アルギニンを分
離する。カラムに水500mlを通した後、水150mlで
溶出して生成物1.65ｇを分離する。これをLH―
20セフアデツクス200ｇカラム上クロマトグラフ
イーに付し、このカラムに水475mlを通した後、
各10ml分画を集める。更にこの分画を紙上のク
ロマトグラフイーに付して斑点を形成せしめ、色
を発現させて２種の官能基（グアニジノおよびス
ルフヒドリル）を験知する。最初の分画６個はグ
ラニジン試験陽生を与えるがＳ―アセチル陰性の
不純物を含む。２，2′―ジチオビス―（５―ニト
ロピリジン）の0.3％アセトン溶液を噴霧してＳ
―アセチルを可視化し、次いで該紙上、アンモ
ニア蒸気を通過させてＳ―アセチル基をスルフヒ
ドリル基に変換する。最初の分画に続く各分画合
計150mlを減圧下に濃縮して所望の生成物1.0ｇを
得た（生成物は97〜120℃で軟化）。分析の結果、
水0.75モルの存在を認めた。 元素分析、C21H39N5O5S・0.75H2Oとして、 計算値：Ｃ，51.78％；Ｈ，8.40％；Ｎ，14.37％； Ｓ，6.58％。 実測値：Ｃ，51.70％；Ｈ，8.43％；Ｎ，14.60％； Ｓ，6.54％。 実施例 ５ Ｎ―〔６―〔〔２―（メルカプトメチル）―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―１
―オキソヘキシル〕―Ｌ―アルギニンの製造：
― Ｎ―〔６―〔２―〔〔アセチルチオ）メチル〕
―４―メチル―１―オキソペンチル〕―１―オキ
ソヘキシル―Ｌ―アルギニン（実施例４の生成
物）１ｇを水３mlに溶解する。この溶液を５℃に
冷やし、溶液をアルゴン雰囲気にする。濃水酸化
アンモニウム１mlを加え、混合物を５℃で15分間
撹拌する。この溶液を凍結乾燥し、残渣を水５滴
含有アセトニトリル20mlと共に撹拌する。アルゴ
ン雰囲気下に固体を取し、減圧下、水酸化カリ
ウムを存在させて乾燥し、標記化合物0.7ｇを得
た。 元素分析、C19H37N5O4S・H2Oとして、 計算値：Ｃ，50.75％；Ｈ，8.74％；Ｎ，15.57％； Ｓ，7.12％。 実測値：Ｃ，50.96％；Ｈ，8.84％；Ｎ，15.98％； Ｓ，6.76％。 実施例 ６ ６―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４―
メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕ヘキサ
ンアミドの製造：― Ａ ６―〔（４―メチル―２―メチレン―１―オ
キソペンチル）アミノ〕ヘキサンアミドの製
造：― ６―〔（４―メチル―２―メチレン―１―オキ
ソペンチル）アミノ〕ヘキサン酸（実施例4Aの
塩の遊離酸）2.8ｇを５℃に冷やし、塩化チオニ
ル５mlを加える。混合物を35℃で３時間撹拌し、
減圧下に室温で濃縮して過剰の塩化チオニルを除
く。残留物を５℃に冷やし、濃水酸化アンモニウ
ム50mlを加えて１時間撹拌する。生成物を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、過し、減圧下に濃縮し、得られた粘
ちような油状物は徐々に結晶化する。これをエー
テルで洗い、酢酸エチルから再結晶して標記化合
物0.8ｇを得た。融点76〜82℃。 Ｂ ６―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕ヘキ
サンアミドの製造：― ６―〔（４―メチル―２―メチレン―１―オキ
ソペンチル）アミノ〕ヘキサン酸0.7ｇをチオー
ル酢酸２mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に５日間
撹拌する。これを減圧下に濃縮し、酢酸エチルに
溶解し、水洗する。酢酸エチル溶液を活性炭の存
在下（脱色のため）に硫酸マグネシウムで乾燥す
る。過して減圧下に濃縮後、徐々に生成した結
晶をヘキサンで洗い、生成物を得た。融点64〜80
℃。 実施例 ７ Ｎ―〔Ｎ―〔２―（メルカプトメチル）―４―
メチル―１―オキソペンチル〕グリシル〕〕―
Ｌ―アルギニンの製造：― Ａ Ｎ―〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕グリシン―４
―ニトロフエニルエステルの製造：― Ｎ―〔２〔（アセチルチオ）メチル）―４―メチ
ル―１―オキソペンチル〕グリシン0.5ｇをｐ―
ニトロフエノール0.2ｇと共に酢酸エチル30mlに
溶解する。溶液を５℃に冷やし、Ｎ，N′―ジシ
クロヘキシルカルボジイミド0.4ｇを少量づつ加
え、混合物を５℃で約16時間撹拌する。生成した
ジシクロヘキシル尿素を去し、液を減圧下に
完全に濃縮する。残留物にイソプロピルエーテル
を加え、約16時間放置する。結晶性固体を取
し、生成物0.4ｇを得た。融点95〜100℃。 Ｂ Ｎ―〔Ｎ―〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕
―４―メチル―１―オキソペンチル〕グリシ
ル〕―Ｌ―アルギニンの製造：― 上記Ａの活性エステル生成物0.4ｇをテトラヒ
ドロフラン（THF）50mlに溶解する。溶液を０
℃に冷やし、撹拌しながらアルギニン0.2ｇと水
20mlの混合物を滴加し、混合物を約16時間撹拌す
る。これを減圧下、20mlに濃縮し、水層から明黄
色が消失するまで該水溶液を酢酸エチルで数回洗
う。これを４mlに濃縮し、セルロースカラム160
ｇ上、メタノール：水（１：４）でクロマトグラ
フイー処理する。カラムに溶媒700mlを通した後、
未反応アルギニンを含まない溶媒による生成物の
溶出液80mlを得る。これを凍結乾燥して水0.5モ
ル含有生成物純品を0.4ｇを得。 元素分析、C17H31N5O5.5H2Oとして、 計算値：Ｃ，47.87％；Ｈ，7.56％；Ｎ，16.42％； Ｓ，7.5％。 実測値：Ｃ，48.09％；Ｈ，7.73％；Ｎ，16.47％； Ｓ，7.6％。 Ｃ Ｎ―〔Ｎ―〔２―（メルカプトメチル）―４
―メチル―１―オキソペンチル〕グリシル〕―
Ｌ―アルギニンの製造：― 上記Ｂの生成物0.4ｇを水２mlに溶解し、溶液
にアルゴンを通して５℃に冷やす。濃水酸化アン
モニウム１mlを加え、この溶液を30分間撹拌し、
約16時間凍結乾燥する。残渣にアセトニトリル10
ml、次いで水４滴を加える。これを撹拌し、生成
物が無色粒状固形物として生成するまで撹拌を続
ける。固形物を取し、減圧下45℃で乾燥し、生
成物純品0.35ｇを得た。融点132〜146℃。 元素分析、C15H29N5O4Sとして、 計算値：Ｃ，47.99％；Ｈ，7.79％；Ｎ，18.65％； Ｓ，8.54％。 実測値：Ｃ，47.55％；Ｈ，7.99％；Ｎ，18.34％； Ｓ，8.30％。 実施例 ８ Ｎ―〔５―〔〔２―（メルカプトメチル）―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―１
―オキソペンチル―Ｌ―アルギニンの製造：― Ａ ５―〔〔２―（クロロメチル）―４―メチル
―１―オキソペンチル〕アミノ〕ペンタン酸の
製造：― ５―アミノ吉草酸3.2ｇを水酸化ナトリウム
1.09ｇ含有水15mlに溶解する。これを５℃に冷や
し、２―（クロロメチル）―４―メチルバレリル
クロリドとTHF30mlの混合物に滴加する。これ
に水酸化ナトリウム1.09ｇの水20ml溶液を必要な
だけ滴加してPH８〜９に保持する。約16時間撹拌
後、反応混合物を水30mlで希釈し、減圧下に濃縮
してTHFを除く。水層をエーテルで洗い、10％
塩酸で酸性にする。生成物を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
して過し、減圧下に濃縮して生成物4.3ｇを得
る。シリカゲル200ｇ上、エーテル500部：メタノ
ール10部：酢酸５部を溶媒系とするクロマトグラ
フイーに付し、生成物2.0ｇを得た。 Ｂ ５―〔（２―メチレン―４―メチル―１―オ
キソペンチル）アミノ〕ペンタン酸の製造：― 上記Ａの生成物をエタノール10mlと10％水酸化
ナトリウム10mlに溶解し、スチームコーン上で30
分間処理し、減圧下、10ml容に濃縮する。この溶
液を10％塩酸で中和し、生成物を酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥して過し、減圧下に濃縮して生成物1.7ｇ
を得た。 Ｃ ５―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕ペン
タン酸の製造：― 上記Ｂの生成物をチオール酢酸３mlに溶解し、
室温で約16時間撹拌する。反応混合物をヘキサン
で洗い、シリカゲル100ｇ上、エーテル：メタノ
ール：酢酸（50：５：２）を用いるクロマトグラ
フイーに付し、生成物0.8ｇを得た。 Ｄ ５―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕ペン
タン酸４―ニトロフエニルエステルの製造：― 上記Ｃの生成物をｐ―ニトロフエノール0.37ｇ
と共に酢酸エチル10mlに溶解し、溶液を５℃に冷
やし、Ｎ，Ｎ―ジシクロヘキシルカルボジイミド
0.54ｇを少量づつ加える。この混合物を５℃で約
16時間撹拌する。生成したジシクロヘキシル尿素
を去し、液を減圧下に濃縮する。残留物をイ
ソプロピルエーテルに溶解し、２時間放置した
後、更に残留するジシクロヘキシル尿素を去
し、減圧下に濃縮し、油状物として活性エステル
体1.0ｇを得た。 Ｅ Ｎ―〔５―〔〔２―（アセチルチオ）メチル〕
―４―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕
―１―オキソペンチル〕―Ｌ―アルギニンの製
造：― 上記Ｄの粗活性エステル生成物をTHF20mlに
溶解し、これをアルギニン0.4ｇの水溶液５mlに
加え、室温で約16時間撹拌する。反応混合物を減
圧下、５mlに濃縮し、水溶液を酢酸エチルで洗浄
し、セルロース80ｇカラム上、水：メタノール
（１：１）でクロマトグラフイー処理する。溶媒
300mlをカラムに通して溶出した後、20ml分画中
に清浄な生成物を溶出する。これに続き不純物を
含む生成物が溶出された。生成物の純品0.25ｇを
得た。 元素分析、C20H37N5O5S・1.7H2Oとして 計算値：Ｃ，48.82％；Ｈ，8.28％；Ｎ，14.23％； Ｓ，6.54％。 実測値：Ｃ，48.72％；Ｈ，8.24％；Ｎ，14.67％； Ｓ，6.99％。 Ｆ Ｎ―〔５―〔〔２―（メルカプトメチル）―
４―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―
１―オキソペンチル〕―Ｌ―アルギニンの製
造：― 上記Ｅの生成物を５℃に冷やした水１mlに溶解
し、アルゴン雰囲気にする。濃水酸化アンモニウ
ム１mlを加え、混合物を５℃で30分間撹拌し、約
16時間凍結乾燥し、これをアセトニトリル10ml
（水４滴含有）で洗い、60℃で６時間乾燥して生
成物純品を得た。融点117〜130℃。 元素分析、C18H35N5O4S・H2Oとして、 計算値：Ｃ，49.63％；Ｈ，8.56％；Ｎ，16.08％； Ｓ，7.36％。 実測値：Ｃ，46.56％；Ｈ，8.44％；Ｎ，15.94％； Ｓ，7.77％。 実施例 ９ Ｎ―〔８―〔〔２―（メルカプトメチル）―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―１
―オキソオクチル〕―Ｌ―アルギニンの製造：
― Ａ ８―〔〔２―（クロロメチル）―４―メチル
―１―オキソペンチル〕アミノ〕オクタン酸の
製造：― 水酸化ナトリウム1.1ｇを含む水20mlに８―ア
ミノカプリル酸4.3ｇを溶解する。これにTHF20
mlとトルエン５mlに加え、この溶液を５℃に冷や
す。２―（クロロメチル）―４―メチルバレリル
クロリドをTHF10mlに溶解し、これを上記５℃
に溶液に滴加する。反応の間、これに水酸化ナト
リウム1.1ｇの水20ml溶液を必要なだけ加えるこ
とにより混合物をPH８〜９に保持する。室温で約
16時間撹拌後、水層を分離してこれを10％塩酸で
酸性にする。生成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して過
し、減圧下に濃縮して生成物5.6ｇを得た。 Ｂ ８―〔（２―メチレン―４―メチル―１―オ
キソペンチル）アミノ〕オクタン酸の製造：― 上記Ａの生成物を無水エタノール40mlと10％水
酸化ナトリウム40mlに溶解し、スチームコーン上
で２時間処理した後、冷やして10％塩酸で酸性に
する。生成物を酢酸エチルで抽出し、この溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮
して生成物4.8ｇを得る。同上のスケールで上記
２反応を繰返して行ない、不飽和生成物8.7ｇを
得た。 Ｃ ８―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕オク
タン酸の製造：― 上記Ｂの生成物8.2ｇをチオール酢酸15mlに溶
解し、アルゴン雰囲気下に室温で48時間撹拌し、
減圧下に16時間濃縮して過剰のチオール酢酸を除
く。残渣をエーテルに溶解し、４回水洗する。エ
ーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、過し、
減圧下に濃縮して生成物8.9ｇを得る。この物質
をヘキサンで洗つて少量の不純物を除き、生成物
8.2ｇを得た。 Ｄ ８―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕オク
タン酸４―ニトロフエニルエステルの製造：― 上記Ｃの生成物8.2ｇとｐ―ニトロフエノール
3.3ｇを酢酸エチル200mlに溶解し、５℃に冷や
す。Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド
5.0ｇを少量づつ加え、混合物を５℃で約16時間
撹拌する。生成したジシクロヘキシル尿素を去
し、酢酸エチル液を減圧下に１時間濃縮する。
この残渣にジイソプロピルエーテル４mlと酢酸エ
チル４mlを加え、第２のジシクロヘキシル尿素を
分離し、液を減圧下に濃縮して粗活性エステル
体8.7ｇを得た。 Ｅ Ｎ―〔８―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル
―４―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕
―１―オキソオクチル〕―Ｌ―アルギニンの製
造：― 上記Ｄの活性エステル生成物4.4ｇをTHF100
mlに溶解し、これをあらかじめ冷やしたアルギニ
ン1.7ｇの水20ml溶液に滴加する。混合物を約16
時間撹拌し、水350mlで希釈し、減圧下、約370ml
に濃縮する。水溶液の明黄色が消失するまでこの
水溶液を酢酸エチルで洗浄する。この操作の間、
エマルジヨン形成が起こるので、分液ロートに珪
藻土を加えて防止する。水層を過し、凍結乾燥
する。粗残渣2.9ｇをアビセル300ｇカラム上、
水：メタノール（３：７）によるクロマトグラフ
イーに付す。カラムに溶媒900mlを通した後、溶
媒100mlで生成物を溶出し、減圧下に50℃で６時
間乾燥し、純品1.0ｇを得た。融点85〜102℃。こ
の生成物は1/2モル当量の水を含有する。 元素分析、C23H13N5O5S・1/2H2Oとして、 計算値：Ｃ，54.10％；Ｈ，8.68％；Ｎ，13.71％； Ｓ，6.28％。 実測値：Ｃ，54.36％；Ｈ，8.74％；Ｎ，13.46％； Ｓ，6.15％。 Ｆ Ｎ―〔８―〔〔２―（メルカプトメチル）―
４―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―
１―オキソオクチル―Ｌ―アルギニンの製造：
― 水溶解性に制限があるため、上記Ｅの生成物
0.65ｇをアルゴン雰囲気のエタノール50mlに溶解
した後、これに濃水酸化アンモニウム２mlを加え
る。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1.5時間
撹拌する。これを凍結乾燥してほとんど乾涸す
る。アセトニトリルを加え、白色粒状物が生成す
るまで混合物を撹拌する。混合物を過し。減圧
下に50℃に乾燥して粒状生成物を得た。融点102
〜103℃。この生成物は1/2モル当量の水を含有す
る。 元素分析、C21H41N5O4S・1/2H2Oとして、 計算値：Ｃ，53.82％；Ｈ，9.02％；Ｎ，14.91％； Ｓ，6.84％。 実測値：Ｃ，54.17％；Ｈ，9.15％；Ｎ，15.02％； Ｓ，6.60％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物およびその塩類 〔式中、R1は水素；R2はヒドロキシ、アミノ
または【式】；R3は水 素；R4はヒドロキシ、アミノまたはアルギニン
残基；ｍは０または１〜９の整数を表わす。〕。 ２ ２―（メルカプトメチル）―４―メチルペン
タン酸アンモニウム塩の名称を有する特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３ ２―（メルカプトメチル）―４―メチルペン
タンアミドの名称を有する特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ Ｎ―〔２―（メルカプトメチル）―４―メチ
ル―１―オキソペンチル〕グリシンの名称を有す
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｎ―〔６―〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕
―４―メチル―１―オキソペンチル〕―１―オキ
ソヘキシル〕―Ｌ―アルギニンの名称を有する特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ Ｎ―〔６―〔〔２―（メルカプトメチル）―
４―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―１
―オキソヘキシル〕―Ｌ―アルギニンの名称を有
する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ６―〔〔２―〔（アセチルチオ）メチル〕―４
―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕ヘキサ
ンアミドの名称を有する特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ８ Ｎ―〔Ｎ―〔２―（メルカプトメチル）―４
―メチル―１―オキソペンチル〕グリシル〕―Ｌ
―アルギニンの名称を有する特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ９ Ｎ―〔５―〔〔２―（メルカプトメチル）―
４―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―１
―オキソペンチル〕―Ｌ―アルギニンの名称を有
する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ Ｎ―〔８―〔〔２―（メルカプトメチル）
―４―メチル―１―オキソペンチル〕アミノ〕―
１―オキソオクチル〕―Ｌ―アルギニンの名称を
有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ 式： で示される化合物と 式：R′1―SH で示される化合物を反応させ、次いでこの反応生
成物を対応するメルカプト化合物に変換して 式：【式】で示される化 合物を得、更に必要に応じてこの生成物のヒドロ
キシ基をアミノ基または
【式】に変換することを 特徴とする 式：【式】で示される化 合物の製造法。 〔式中、R1は水素；R′1は炭素数２〜10アルカ
ノイル；R2はヒドロキシ、アミノまたは
【式】；R3は水素；R4は ヒドロキシ、アミノまたはアルギニン残基；ｍは
０または１〜９の整数を表わす。〕
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| CA1180324A (en) | 1985-01-02 |
| IE49914B1 (en) | 1986-01-08 |
| EP0021766B1 (en) | 1983-02-09 |
| JPS5612353A (en) | 1981-02-06 |
| DE3061889D1 (en) | 1983-03-17 |
| EP0021766A2 (en) | 1981-01-07 |
| US4235885A (en) | 1980-11-25 |
| AU539714B2 (en) | 1984-10-11 |
| EP0021766A3 (en) | 1981-05-13 |
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