JPS6339813A

JPS6339813A - 創傷治療剤

Info

Publication number: JPS6339813A
Application number: JP61182757A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Okuyama; 信一奥山; Kazumaro Furuse; 一麿古瀬; Shigemitsu Osawa; 大沢　重光
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1986-08-05
Filing date: 1986-08-05
Publication date: 1988-02-20
Also published as: EP0261362A3; EP0261362A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はユビデカレノンを有効成分として含有する創傷
治療剤に関する。すなわち２本発明はユビデカレノンの
医薬用途発明であり、医療の分野において創傷の治療の
ために利用される発明である。

創傷は切創、挫創、刺創などに大別され、その治療は創
傷部位の皮肩、粘膜上皮における欠損。

離別を迅速な上皮新生によって修復することが肝要であ
る。従−って、迅速に皮下に良い肉芽組織がつくられ、
その上に上皮新生が急速に進行するような治療剤が開発
されるならばその臨床的意義は大きい。

本発明者は薬剤投与によって創傷を治療することを目的
として種々の検討を試みた。その結果ユビデカレノンを
創傷部位に直接塗布投与することによって著しい治癒成
績が得られることを見出し。

本発明を完成するに至った。すなわち本発明者は下記文
７ｉＲ１）、　　２）、　　３）、　　４）によって示
されるとおり、かって放射線皮膚炎ないし放射性潰瘍の
治療、褥倚の治療、熱傷の治療のためにユビデカレノン
を使用する試みをおこない、その結果著効を認める経験
を得たのであるが、放射性成Ｉ４炎ないし放射線潰瘍、
褥癒、熱傷と創傷とは原因および状況が異なるので、ユ
ビデカレノンが創傷に対しても同様に著効を示すことは
当然に予想することができなかった。しかしながら意外
にも上記のごとく著しい治癒成績が確認され１本発明が
完成された。従って９本発明の目的は創傷の治療であり
２本発明は該目的の達成のためにユビデカレノンを創傷
部位に投与することを特徴とする特許を提供するもので
ある。

■）オクヤマ、ニス、アンド　ミシナ、エッチ。

：プリンシビア　オブ　キャンサー　テラピー。

■、レスキュー　オブ　ラジエーション　ダメージ、サ
イエ、レボ、リサ、インスチ、　トーホクユニバ、−Ｃ
２９：　１．１９８２゜（Ｏｋｕｙａｍａ、　Ｓ、　ａｎｄ　Ｌｌｉｓｈｉｎａ
、　Ｈ，：　Ｐｒ１ｎｃｉｐｉａ　ｏｆｃａｎｃｅｒ　
ｔｈｅｒａｐｙ、　１．　Ｒｅ５ｃｕｅ　ｏｆ　ｒａｄ
ｉａｔｉｏｎ　ｄａｍａｇｅ。

Ｓｃｉ、　Ｒｅｐ、　Ｒｅｓ、　Ｉｎ５ｔ、　Ｔｏｈｏ
ｋｕ　Ｕｎｉｖ、　−Ｃ２９：　１゜１９８２、　）２）オクヤマ、ニス、アンド　ミシナ、エッチ。

：プリンシビア　オブ　キャンサー　テラピー。

■、アプリケーション　オプ　ユビキノン　オイントメ
ント　フォア　イントラクタプル　ラジエーション　ア
ルサー：アン　エクスパンデッド　チトクローム　シー
　イフエクト　？サイエ、レボ、リサ、インスチ、トー
ホク　ユニバ、−Ｃ３０：　３６．１９８３゜（Ｏｋｕｙａｍａ　、　Ｓ、　ａｎｄ　Ｍｉｓｈｉｎａ
、　Ｈ，：　Ｐｒ１ｎｃｉｐｉａ　ｏｆｃａｎｃｅｒ　
ｔｈｅｒａｐｙ、　Ｖｌ、　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　
ｏｆ　ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ　ｏｉｎｔ−ｍｅｎｔ　ｆ
ｏｒ　１ｎｔｒａｃｔａｂｌｅ　ｒａａｉｔｉｏｎ　ｕ
ｌｃｅｒｓ　：　Ａｎ　ｅｘｐａｎｄｅｄｃｙｔｏｃｈ
ｒｏｍｅ　ｃ　ｅｆｆｅｃｔ　？　Ｓｃｉ、　Ｒｅｐ、
　Ｒｅｓ、　Ｉｎ５ｔ、　ＴｏｈｏｋｕＵｎｉｖ、　　
−Ｃ３０：　３６．１９８３．）３）特願昭６０−５０
５４３号会番（未公開）４）特願昭６０−２１６１０２
号禰（未公開）以下に本発明の詳細な説明する。

本発明において創傷は広義に解釈されるものであり、外
傷によりひきおこされる皮ｍ損傷の全般を意味する。具
体的にはナイフ、包丁、キリによる鋭的外力を受けて発
生した切創、刺創をはじめ。

鈍的外力を受けて組織が挫滅、断裂した割創、挫創ある
いは切線方向の外力を受けて皮下組織や皮膚が剥脱した
剥脱側、さらには銃弾による射創が含まれる。

次にユビデカレノンは、ユビキノンあるいは補酵素Ｑ、
。とも呼ばれ、従来よりうっ血性心不全の治療剤として
医薬用途に使用されてきたものを本発明において使用す
ればよい。ユビデカレノンは牛の心筋のミトコンドリア
より抽出され、電子伝達系に関与することが知られてい
る。従ってユビデカレノンは心筋が虚血状態であっても
、心筋における酸素利用率を改善し、高いＡＴＰ産生機
能を維持せしめることを可能とする。その結果、ユビデ
カレノンによって虚血心筋組織が受ける障害は軽減され
、心収縮機能の低下が改善されることが知られている。

しかしながら皮膚投与されたユビデカレノンによって創
傷が著効をもって治癒されるという事実は従来未知であ
り２本発明者によって初めて明らかにされた。

ユビデカレノンは融点が４８〜５２℃の黄色乃至橙色の
結晶性粉末であり、脂溶性である。水、メタノールには
ほとんど溶けない。前記のとと（従来はうっ血性心不全
の諸症状の改善のために経口投与される。

本発明は本発明において前記のごとく定義される創傷が
発症している部位に対してユビデカレノンを皮膚投与す
ることを特徴とする。

従って皮膚投与にあたってはユビデカレノンをそのまま
直接投与してもよいが、なるべくは皮膚塗布に適した製
剤として投与することが望ましい。

ナまたユビデカレノンと共に他の薬剤２例えばす＃トクロ
ームＣ，ウロキナーゼ等と併用して投与してもよく２本
発明はこれら併用投与によって限定されない。

また本発明治療剤においてユビデカレノンの配合量は０
．０５−５．０９６が推奨され、さらに好ましくは０．
１〜２．０　′９６がよい。創傷部の大きさおよび進行
度に応じて治療剤の適当量を塗布すればよい。

ユビデカレノンの皮膚投与における安全性はよく、皮膚
に対する刺戟性は少ない。例えば皮膚−次刺戟性、累積
刺戟性、眼険刺戟性、光毒性、感作性、光感作性、バッ
チテストの諸結果を示せば表１のごとくである。

表１皮ｆａｔ投与に適した製剤とするためには、ユビデカレ
ノン以外の成分として適当な刺戟性の少ない製剤用原料
を選択して配合すればよい。例えばグリセリン、スクワ
ラン、セチルアルコール、卵黄リン脂質、グリセリル脂
肪酸エステル等を選択し。

常法により皮膚投与用製剤を製造すればよい。

以下に記載する実施例をもって本発明をさらに具体的に
説明する。

実施例１（親水性軟膏）ステアリルアルう一ル　　　　　１２．０　ｗｔ％スク
ワラン　　　　　　　　　　　６．０ミ７リスチン酸イ
ソプロピル　　　　４．０ステアリン酸　　　　　　　
　　　２．０ユビデカレノン　　　　　　　　　　０．
５プロピレングリコール　　　　　　６．０エチルパラ
ベン　　　　　　　　　０．１ブチルパラベン　　　　
　　　　　０．１精製水を加え　　　　　全ｊｌ　１０
０．０上記処方酸分を常法により混合して均質なりリー
ムとなし８本発明治療剤とした。

実施例２スクワラン　　　　　　　　　　　１５．０　ｗｔ％ミ
リスチン酸オクチルドデシル　　　　５．０硬化大豆油
　　　　　　　　　　　５．０モノステアリン酸プロピ
レン　　　４．０グリコールモノステアリン歳グリセリン　　　１．５ステアリン酸
　　　　　　　　　　２．０ユビデカレノン　　　　　
　　　　　１．０部分水添卵黄リン脂質　　　　　　１
．０グリセリン　　　　　　　　　　５．０エチルパラ
ベン　　　　　　　　　０．３酸化防止剤　　　　　　
　　　　　適量精製水を加え　　　　　　　全量１００
．０上記処方酸分を常法により混合して均質なりリーム
となし９本発明治療剤とした。

実施例３スクワラン　　　　　　　　　　　　　３．Ｏｗｔ％ミ
リスチン酸オクチルドデシル　　　　　２．０ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　１．２モノステアリン酸
グリセリン　　　　　１．０ソルビタンモノパルミテー
ト　　　　　０．５セチルアルコール　　　　　　　　
　　０．５メチルパラベン　　　　　　　　　　　０．
２プロピレングリフール　　　　　　　　５．０キサン
タンガム　　　　　　　　　　　０，０５ユビデカレノ
ン　　　　　　　　　　　０．３香　　　料　　　　　
　　　　　　　　　適量精製水　　　　全ｉ　１００．
０上記処方成分を常法により混合して均質な乳液となし１
本発明治療剤とした。

実凧例４部分水添卵黄リン脂質　　　　　０．１ｗｔ９６ユビデ
カレノン　　　　　　　　　０．１マクロゴール４００
　　　　　　　４，０エチルアルコール　　　　　　　
　８．Ｏｖｏｌ、％プロピレングリコール　　　　　２
．０エチルパラベン　　　　　　　　０．１香料　　　
　　　適量酸化防止剤　　　　　　　　　　”適　全精製水を加え
　　　　　　全ｆｉｌ　１００．Ｏｖｏｌ、　９６上記
処方成分中も１製水を除（成分を均一に加温溶解し、約
６０℃に保ち、これを予め同温度に加温した精製水中に
撹拌下に加え、均一混合し、室温まで冷却し、ユビデカ
レノン含有ローション剤を製造し２本発明治療剤とした
。

実施例５固形パラフィン　　　　　　　　１．Ｏｗｔ％微結晶パ
ラフィン　　　　　　　　７．０セチルアルコール　　
　　　　　　２．０ステアリン酸アルミニウム　　　　
１．０ユビデカレノン　　　　　　　　　　１．０流動
パラフイン　　　　　　　　　２５．０日色ワセリンを
加え　　　　全ｉ　１００．０上記処方成分を常法によ
り混合して均質な軟膏となし１本発明治療剤とした。

以下に記載する実験例および症例によって不発実験例１体重２−３　ｋｙのオス白家兎６羽の背部を刺毛し次に
除毛クリームを用いて十分に除毛後、−日を経過した動
物に麻酔をかけた。除毛した皮膚にマジックインクで直
径１０正の円を描き、それに沿って外科打方で皮膚を切
り取り、ヒビテン液で消毒した。対照群の２羽では、そ
の上に無菌包帯を施した。基剤対照群２羽では、ユビデ
カレノンＭを含まない基剤のみを塗布した。実験治療群
２羽では、０．５９６ユビデカレノン軟膏を塗布した。

朝ター日二回塗布し、８日間観察した。

（実験結果）ユビデカレノン軟膏実験群と基剤対照群では。

創傷の治癒が促進されたが、特に、実験群で顕著であっ
て、第８日日の計測ですでに明白な相違が観察された。

症例１．４８歳、男。安全カミソリを用いて髭剃りを行
っていたが、皮膚を切傷し、２Ｘ２ｍｘの皮膚欠損を作
った。消毒後、ユビデカレノンローションを一日３回塗
布したところ、翌朝には結癲治疹していた。この効果は
その後も反復して確認できた。一般に、この程度の切創
の治癒には２−４日を要するものである。また、髭剃り
によって毎度無数の微小な切創ができること、特に、切
れ味の落ちて来たカミソリを強くあてると、そうなるこ
とを考慮すると、この種の切創に対してユビデカレノン
がきわめて有用であることが知られる。

症例２．７８歳１女。老人性痴呆のため、徘徊癖があっ
た。徘徊中に転倒し、左膝をつき、挫創を負った。表皮
の剥落の他、真皮の欠損も認められた。ユビデカレノン
軟膏療法を開始した。感染予防の目的で、抗生剤を３日
間投与した。第４日には、良い肉芽組織が形成され始め
、創傷の縮小が明らかとなった。しかし、第６日に再転
倒し。

新しい擦過傷を作った。第９日には１表在性の挫創は、
殆ど治癒し、深い創も結痴した。しかし。

その痴皮を毎日自分で剥離する行為がみられ、創傷の治
癒が妨害された。新しい擦過傷も加わっていた。老人の
創傷治癒は一般に遅延するが、それに老人性痴呆が加わ
ると、不測の治癒過程障害が起こって、一層治療が困雅
になる。しかし、ユビデカレノン軟膏療法の有用性が確
認できた。

症例３．１歳１女。乳児の習慣で、指をくわえ強く吸引
したので、右中指掌側面に、長さ５ｍｍはどの亀裂（ｒ
ｈａｇａｄｅ　）を形成した。発赤、出血はなく、虚血
性創傷と考えられたので、ユビデカレノン軟・１′１を
朝夕、塗布したところ、２日で治癒した。

症例４．４３歳９女。左乳癌。左乳房切断術と左腋かリ
ンパ節廓清術を施行した。術後照射の目的で、約１か列
後に当材に紹介されて来た。左乳房切断術後の状態であ
るが、縫合線に沿って多数の皮膚欠損が認められた。放
射線療法によって縫合不全の起こることを憂慮して、ユ
ビデカレノン軟膏療法を開始した。癌病巣の進展を予防
するために、制癌剤ｃａｒｍｏｆｕｒを併用したが、皮
膚欠損は１週間後までには治癒したので、来科８日日か
ら放射線を照射した。制癌剤としてｔθｇａｆｕｒとｃ
ｙｃｌｏｐｈｏ−ｓｐｈａｍｉｄｅを併用しながら、３
週間で３００ＯＲ照射したが、治療皮膚欠損部には破綻
は認められなかった。

症例５．５６歳１女。左乳癌。左乳癌切断術と左腋かリ
ンパ節廓清術を施行した。１週間後から術後照射を行い
、制癌剤ｃａｒｍｏｆｕｒを併用しながら。

３０００Ｒ照射をした。大手術であったため、皮７＋’
ｊ緊張が強（、一部に皮膚縫合不全が起こって、皮Ｊ、
−Ｙ離断がみられた。これはなかなか治癒傾向がみられ
ず、術後的３か月半に当材に紹介された。縫合線周囲は
茶褐色で放射線皮膚炎の状態であり、その中程に２９　
Ｘ　１１＋ｕｔ大の皮膚欠損があった。側内の肉芽組織
は乾燥し、暗赤色であり、典型的な「悪い肉芽組織」と
考えられた。直〜ちにユビデカレノン軟膏療法を開始し
た。４日後には肉芽組織は鮮紅色となり２辺縁には薄紫
色の皮膚新生が認められた。治癒はその後も急速に進捗
し、１週間後２２Ｘ１０ｍｍとなり、更に５週後１４Ｘ
９ｍｍとなった。本人の希望でこの日退院した。術後照
射、創部皮膚緊張などによる治癒妨害要件が重なり、遅
延し。

皮膚移植しかないと考えられていた症例で、皮膚欠損部
の治癒を実現することができた。

症例６．４７歳２女。両側乳癌。術前に、　３０００Ｒ
を照射後２両乳房切断術を施行した。胸壁緊張が強（、
特に右前胸部で南側の治癒が遅延したので。

１月間高圧酸素療法を行った。しかし、改善は著しくは
なかったので、約２か列後紹介されて来た。

前胸部を左右に一直線に横断する縫合線があってこれに
沿って縫合不全部と３カ所の大きい壊死巣とが認められ
た。ユビデカレノン軟膏療法を１週間実施したところ、
皮膚創は鮮紅色となり、治癒傾向がみられたが、壊死組
織の存在がそれ以上の治癒機転を妨げていると考えられ
たので、外科努力で壊死組織の除去を計った。その後、
順調に上皮化が進展し、来科後２０日までには、完全に
治癒した。

症例７．６８歳１女。左乳癌。７年前、左乳癌のため、
左乳癌切断術、左腋かリンパ節廓清術を施行した。１年
前９局所再発のため、クリオサ−シャリ−（ｃｒｙｏｓ
ｕｒｇｅｒｙ　）を施行したが、再再発のため、当材受
診した。ミツロール軟膏併用下に。

４０００Ｒ照射した。放射線皮膚炎を起こしたので。

チトクロームＣ剤内服療法を行い、治癒した。しかし、
この度、転倒して、左前胸部をテーブルの角に打ちつけ
たところ、潰瘍形成がみられるに到ったので、再度、当
材を受診した。左前胸部は手術と放射線療法のため緊張
し、萎縮性であり、１２×８朋大の潰瘍がみられた。チ
トクロームＣ内服療法、続いてベンザダック軟膏療法を
行い、また両者併用療法も行ったが、治癒傾向は認めら
れなかったので、ユビデカレノン軟膏療法に切り替えた
。即日、疼痛は軽減、消失した。２日後には潰瘍の縮小
が明らかとなり、「良い肉芽組織」が認められた。その
後も、順調に治癒が進行し、３週後には、完全に治癒し
た。これも、際立った治療効果とみられる。

症例８．６ケ月９女。遊戯中、顔面をタンスの角に打ち
つけて、鼻根の左側に挫創を負った。傷は３Ｘ３顛程で
あったが、かなり深かった。乳児であり、創が顔面中央
であるために、十分清潔さが保たれず、このために、治
癒が遅延し、小さな線維腫（ケロイド）の隆起が残った
。ユビデカレノン軟膏を反復塗布したところ、その小線
維腫は吸収され、消失した。

以上の実験例および症例を通じて次の考察が得られた。

人　本発明治療剤の特徴は創傷において表皮形成（上皮
化）を著明に促進する点にあり、「悪い肉芽組織」が「
良い肉芽組織」に変わると同時に２表皮形成がスタート
し、進展するのがみられた。

Ｂ）創傷の治癒経過は（１）受傷による皮１１寸組識の
欠損と強い炎症性反応と疼痛、これに続いて（２）皮下
結合組織の反応（肉芽形成）、さらに（３）上皮（表皮
）の新生による欠損皮ｊ＋Ｙの修復へと進行するが、実
際には局所の不潔９反復する打撲。

放射線治療等の既往、加令現象などの原因により、　（
１）−（２１−（３）のいづれかが単独あるいは複合し
て障害され、治癒の遅延あるいは頓挫が起る。

しかし本発明治療剤の応用によりこの治癒機転は改善さ
れ、治癒が促進されることが知られた。

効果の第一は疼痛の軽減ないし消失であって。

治療開始の１０−２０分頃から判然と認識することがで
きた。これは本発明治療剤が局所の反応。

すなわち浮腫、虚血に対して即時的な改善をもたらした
ためとみられる。奄法療法などによって局所循環動態が
改善され、酸素供給がよくなり、最終的にはＡＴＰ産生
が促進される現象と類似しており、広籟のチトクローム
Ｃ効果に属すると思われる。

（Ｃ）　　皮下結合組織の反応は肉芽形成と線維性結合
の置換の進行であり２反応の前半期では良好な血液循環
状態が必要である。もし虚血状態であると、低酸素のも
とで線維芽細胞の増殖が促進され、「悪い肉芽組織」と
なり、その程度がひどいとケロイド形成（過剰の線維腫
形成）が起る。この場合において本発明治療剤は血液循
環を改善し、過剰の線維性結合織の形成を抑制し「良い
肉芽組織」を形成する効果を有することが判明した。

一般に手術創では局所血管系の損傷と皮膚緊張など幾多
の局所虚血の原因を抱えており、特に放射線療法後の手
術創では照射後の局所虚血が著しく、治療は非常に困難
なものである。しかし本発明治療剤によって局所虚血の
壁は克服され、治ｉ効果を期待できることが知られた。

ＣＤ＋　　いったん形成された慶痕ケロイドは吸収され
ることはないというのが従来常識であった。しかしある
範囲の痩痕ケロイドに対して本発明治療はそれを吸収し
、治癒させることができることが観察された。これは一
部には本発明治療剤によって毛細血管が新生し、その際
に線維融屏酵素が増生じて分泌されるためと考えられる
。

以上、（Ａ）〜■）に説明したごとく２本発明治療剤は
皮膚投与によって、皮膚欠損を伴う新鮮創傷に対する治
癒を促進し、治癒機転障害創傷に対する治癒を誘導し、
ケロイド形成の予防ないし吸収促進の効果を示すことが
判明した。なお２本発明治療剤は皮膚投与用であるが９
手術創に対しては軟膏よりはむしろローションがよく、
あるいは噴霧したり、ユビデカレノンをガーゼ等にしみ
こませて当てる等の形態がよいことが知られた。また症
例治療中は、熱発、皮膚発疹の出現あるいは増悪。

アレルギー疾患の出現、その他の局所異常反応の出現、
ならびにアナフィラキシ−ショック等全身性副作用の発
生は見られず９本発明治療剤は安全に反復して使用でき
ることが知られた。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ユビデカレノンを有効成分として含有する皮膚投
与用の創傷治療剤