JPS6340795B2 - - Google Patents
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- JPS6340795B2 JPS6340795B2 JP15792478A JP15792478A JPS6340795B2 JP S6340795 B2 JPS6340795 B2 JP S6340795B2 JP 15792478 A JP15792478 A JP 15792478A JP 15792478 A JP15792478 A JP 15792478A JP S6340795 B2 JPS6340795 B2 JP S6340795B2
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Description
発明の目的
本発明は、セフアマイシンＣ誘導体の３位のカ
ルバモイルオキシメチル基を複素環チオメチル基
に変換する方法に関する。 セフアマイシンＣ(4)はStreptomyces属の菌に
より生産される７位にメトキシ基を有するセフア
ロスポリン誘導体であり、優れた抗菌活性を示す
セフアマイシン誘導体として化合物(5)が知られて
いる（特開昭50−83383）。セフアマイシンＣ(4)を
化合物(5)へ導くには、セフアマイシンＣ誘導体の
３位のカルバモイルオキシメチル基を複素環チオ
メチル基に変換する必要がある。 一方セフアロスポリンＣ(6)の誘導体の３位のア
セトキシメチル基を複素環チオメチル基に変換す
る方法に関しては多数の報告（特公昭39−1736；
46−13023；49−45880号公報および特開昭49−
295；49−5987；49−24992号公報）がある。 これらの方法では、セフアロスポリンＣ誘導体
とメルカプタン誘導体とをセフアロスポリンＣ誘
導体の７〜20倍重量の水を溶媒として、PH5.5〜
6.0で、0.5〜７時間、60〜80℃に加熱すると60〜
93％の収率で目的物(7)が得られる。しかしこの方
法をセフアマイシンＣ誘導体(8)に適用すると低収
率（31％）でしか目的物(9)は得られないことが報
告されている（特開昭50−83383号公報；Chem.
Pharm.Bull.，24，2629（1976））。 最近セフアロスポリン誘導体(10)とメルカプタン
誘導体とをBF3の存在下に反応させると好収率で
化合物(11)が得られることが報告されている（特開
昭53−98987号公報）。しかしこの報告にはＸがカ
ルバモイルオキシ基である化合物に対してこの方
法を適用した実施例の記載はなく、発明者等は、
この方法でセフアマイシンＣ誘導体とメルカプタ
ン誘導体とを反応させたが目的物はえられず分解
生成物しかえられなかつた。 このようにセフアマイシン誘導体(1)の３位カル
バモイルオキシ基を複素環チオ基で置換する実用
的な方法がないので、発明者等はセフアマイシン
誘導体(1)とメルカプタン誘導体(2)との反応を種々
検討し、セフアマイシン誘導体(1)に対して２倍重
量以下の水を加え、ついでセフアマイシン誘導体
(1)とメルカプタン誘導体(2)とを70〜90℃で５〜10
分間撹拌すると収率53〜92％で目的物(3)が得られ
ることを見出し本発明を完成した。 発明の構成 本発明は、式 （式中、Ｒはアシル基を示し、Ｘはアルコキシ
基を示す。）を有する化合物又はそれらの塩と式 R″SH (2) （式中、R″は置換又は非置換複素環基を示
す。）を有するメルカプタン誘導体を化合物(1)又
はその塩に対して２倍重量以下の水を加え、つい
で加熱することを特徴とする式 （式中、Ｒ，Ｘ及びR″は前述したものと同意
義を示す。）を有する化合物又はそれらの塩の製
造法に関する。 Ｒで示されるアシル基は、本反応に直接関与し
ない部分であるからいかなるアシル基でもよく、
たとえば置換アセチル基、置換バレリル基、置換
ベンゾイル基があげられる。 置換アセチル基の置換基は、たとえばアミノ
基、置換アミノ基、カルボキシ基、ハロゲン原
子、スルホニル基、水酸基、複素環基、複素環チ
オ基、複素環オキシ基、置換アルキルチオ基、ア
ルキニルチオ基があげられる。 置換バレリル基の置換基は、たとえばアミノ
基、アシルアミノ基、カルボキシ基があげられ
る。 置換ベンゾイル基の置換基は、たとえばアミノ
基、水酸基、スルホ基があげられる。 Ｘで示めされるアルコキシ基は、たとえばメト
キシ、エトキシ、プロポキシがあげられる。 R″で示めされる複素環基は、セフアロスポリ
ン誘導体の３位に置換されている複素環チオメチ
ル基の複素環基であり、たとえば窒素原子１〜４
個を有する５または６員複素環基；酸素原子１
個、窒素原子１〜２個を有する５または６員複素
環基；硫黄原子１個、窒素原子１〜２個を有する
５または６員複素環基があげられる。 R″で示めされる複素環基の置換基は、たとえ
ばアルキル基があげられる。 好適なR″としては、たとえば５−メルカプト
−１−メチルテトラゾール、２−メルカプト−５
−メチル−１，３，４−チアジアゾール、３−メ
ルカプト−１，２，４−トリアゾールがあげられ
る。 好適な化合物(1)としては、たとえば セフアマイシンＣ 7β−（Ｄ−５−イソブトキシカルボニルアミノ
−５−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸、 7β−（Ｄ−５−ｐ−ニトロベンゾイルアミノ−
５−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ−
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸、 7β−（イミダゾール−２−イル）チオアセトア
ミド−7α−メトキシ−３−カルバモイルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオアセトアミド−7α−メトキシ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸、 7β−（３−イソオキサゾリルオキシ）アセトア
ミド−7α−メトキシ−３−カルバモイルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−プロパルギルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸、 7β−シアノメチルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸、 7β−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオアセトアミド−7α−メトキ
シ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 7β−（１，２，４−トリアゾール−4H−３−イ
ル）チオアセトアミド−7α−メトキシ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸があげられる。 化合物(3)の製法を以下に説明する。 セフアマイシン誘導体(1)とメルカプタン誘導体
(2)の混合物に少量の水を加えこの混合物を加熱す
ると目的物(3)が得られる。 この反応に使用する水の量は化合物(1)に対して
２倍重量以下、好適には0.03〜1.0倍重量である。
反応温度は、50〜150℃で、好適には65〜90℃で
ある。 反応時間は数秒〜数十分で、好適には５〜15分
である。 反応終了後、反応生成物は常法によつて反応混
合物から単離される。たとえば反応混合物に水と
有機溶媒（水と分離しうる）をくわえ、水層を酸
性とし有機溶媒で抽出し、抽出液を減圧下に溶媒
を留去することによつて化合物(3)がえられる。さ
らに精製する場合にはクロマトグラフイーなどで
行なう。 化合物(3)は常法に従つてその塩にすることがで
きる。そのような塩としては、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、の
ような無機金属塩；アンモニウム、シクロヘキシ
ルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、
トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩
類があげられ、好適にはナトリウム、カリウム塩
があげられる。 本発明によつて得られる 7β−（イミダゾール−２−イル）チオアセトア
ミド−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 7β−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオアセトアミド−7α−メトキシ−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−（５−イソオキサゾリルオキシ）アセトア
ミド−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 7β−プロパルギルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸、 7β−シアノメチルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸、 7β−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオアセトアミド−7α−メトキ
シ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸などは、優れた抗菌活性を示し、 7β−（Ｄ−５−アミノ−５−カルボキシバレル
アミド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸、 7β−（Ｄ−５−イソブトキシカルボニルアミノ
−５−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸、 7β−（Ｄ−５−ｐ−ニトロベンゾイルアミノ−
５−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
などはセフアマイシン誘導体(5)の合成中間体とし
て有用である。 発明の効果 本方法は、セフアマイシン誘導体(1)の３位カル
バモイルオキシ基を複素環チオ基で置換し化合物
(3)を得る実用的な方法である。 すなわち既知の方法では、化合物(3)は全く得ら
れない（特開昭53−98987号公報）か、または収
率31％（特開昭50−83383号公報；Chem.Pharm.
Bull.，24，2629（1976）でしか目的物(3)が得られ
ない。しかしながら本方法では収率53〜92％で化
合物(3)が得られ、特に反応に使用する水の量を化
合物(1)に対して0.1〜0.8倍重量とすると化合物(3)
は収率83〜92％で得られる。 なお化合物(12)１ｇに対して反応に使用する水の
量を0.5〜30ｇと変化させて、化合物(12)とメルカ
プタン誘導体とを反応させ、得られる化合物
（13）の収率を比較した結果を試験例に示す。こ
の試験例から次のことが明らかである。 反応に使用する水が30ｇのときには収率18.8％
で（13）が得られ、水の量が減少すると化合物
（13）の収率が増加し、水の量が5.0ｇ（化合物(12)
に対して５倍量）のとき化合物（13）は35％の収
率で得られる。この収率は既知の方法（特開昭50
−83383号公報；Chem.Pharm.Bull.，24，2629
（1976））で目的物(9)が収率31％で得られるのに対
応する。 この５倍量の水をさかいに水の量を減少させる
と急激（直線的な増加ではない。）に化合物（13）
の収率があがり水の量を２倍にすると化合物
（13）が収率53％で得られ、水の量を0.5倍とする
と収率68％で（13）が得られる。 次に本発明の実施例および試験例を示す。 実施例 １ 7β−（Ｄ−5′−イソブトキシカルボニルアミノ
−5′−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸3.0ｇに１−メチル−５−メル
カプトテトラゾール3.0ｇ及び水１mlを加え油浴
上内温（70〜90℃）で５分間撹拌する。すぐに冷
却し、水20ml及び酢酸エチル30mlを加え、水層の
PHを希塩酸で2.0に調整する。酢酸エチル層を分
離し、水層を更に酢酸エチル30mlで２回抽出し抽
出液を減圧濃縮する。残留した油状物にイソプロ
ピルエーテル30mlを加えよくかきまぜると油状物
が粉末状になる。これを集、乾燥すると、7β
−（Ｄ−5′−イソブトキシカルボニルアミノ−
5′−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ−
３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸2.9ｇが
得られる。 nmrスペクトル、重アセトン（ppm値）： 0.83，0.93（二重線、6H）、1.52〜2.77（多重
線、7H）、3.51（一重線、3H）、4.03（一重線、
3H）、5.15（一重線、1H） 実施例 ２ 7β−シアノメチルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸1.8ｇに１−メチル−５
−メルカプトテトラゾール1.4ｇ、水0.9mlを加
え、油浴上85〜90℃（内温）５分間加熱撹拌す
る。反応物は溶解し油状物となる。これを冷却
し、水20mlを加え、PHを2.0に調整し、酢酸エチ
ル30mlで３回抽出する。酢酸エチルを減圧で留去
し、残留物をアセトン20mlにとかし、２−エチル
ヘキサン酸ソーダの酢酸エチル溶液（1mM／１
ml）4.5mlを加え、減圧濃縮する。これに酢酸エ
チルを加え硝子棒でよくかきまぜると油状物が粉
末となる。これを集し酢酸エチルで洗浄後乾燥
すると、1.7ｇの7β−シアノメチルチオアセトア
ミド−7α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム塩が得られる。 nmrスペクトル、D2O（ppm値）： 3.25〜3.90（2H、４重線）、3.60（3H、一重
線）、3.68（2H、一重線）、3.73（2H、一重
線）、4.08（3H、一重線）、5.2（1H、一重線） 実施例１の場合と同様に反応を行ない、次表の
結果を得た。
ルバモイルオキシメチル基を複素環チオメチル基
に変換する方法に関する。 セフアマイシンＣ(4)はStreptomyces属の菌に
より生産される７位にメトキシ基を有するセフア
ロスポリン誘導体であり、優れた抗菌活性を示す
セフアマイシン誘導体として化合物(5)が知られて
いる（特開昭50−83383）。セフアマイシンＣ(4)を
化合物(5)へ導くには、セフアマイシンＣ誘導体の
３位のカルバモイルオキシメチル基を複素環チオ
メチル基に変換する必要がある。 一方セフアロスポリンＣ(6)の誘導体の３位のア
セトキシメチル基を複素環チオメチル基に変換す
る方法に関しては多数の報告（特公昭39−1736；
46−13023；49−45880号公報および特開昭49−
295；49−5987；49−24992号公報）がある。 これらの方法では、セフアロスポリンＣ誘導体
とメルカプタン誘導体とをセフアロスポリンＣ誘
導体の７〜20倍重量の水を溶媒として、PH5.5〜
6.0で、0.5〜７時間、60〜80℃に加熱すると60〜
93％の収率で目的物(7)が得られる。しかしこの方
法をセフアマイシンＣ誘導体(8)に適用すると低収
率（31％）でしか目的物(9)は得られないことが報
告されている（特開昭50−83383号公報；Chem.
Pharm.Bull.，24，2629（1976））。 最近セフアロスポリン誘導体(10)とメルカプタン
誘導体とをBF3の存在下に反応させると好収率で
化合物(11)が得られることが報告されている（特開
昭53−98987号公報）。しかしこの報告にはＸがカ
ルバモイルオキシ基である化合物に対してこの方
法を適用した実施例の記載はなく、発明者等は、
この方法でセフアマイシンＣ誘導体とメルカプタ
ン誘導体とを反応させたが目的物はえられず分解
生成物しかえられなかつた。 このようにセフアマイシン誘導体(1)の３位カル
バモイルオキシ基を複素環チオ基で置換する実用
的な方法がないので、発明者等はセフアマイシン
誘導体(1)とメルカプタン誘導体(2)との反応を種々
検討し、セフアマイシン誘導体(1)に対して２倍重
量以下の水を加え、ついでセフアマイシン誘導体
(1)とメルカプタン誘導体(2)とを70〜90℃で５〜10
分間撹拌すると収率53〜92％で目的物(3)が得られ
ることを見出し本発明を完成した。 発明の構成 本発明は、式 （式中、Ｒはアシル基を示し、Ｘはアルコキシ
基を示す。）を有する化合物又はそれらの塩と式 R″SH (2) （式中、R″は置換又は非置換複素環基を示
す。）を有するメルカプタン誘導体を化合物(1)又
はその塩に対して２倍重量以下の水を加え、つい
で加熱することを特徴とする式 （式中、Ｒ，Ｘ及びR″は前述したものと同意
義を示す。）を有する化合物又はそれらの塩の製
造法に関する。 Ｒで示されるアシル基は、本反応に直接関与し
ない部分であるからいかなるアシル基でもよく、
たとえば置換アセチル基、置換バレリル基、置換
ベンゾイル基があげられる。 置換アセチル基の置換基は、たとえばアミノ
基、置換アミノ基、カルボキシ基、ハロゲン原
子、スルホニル基、水酸基、複素環基、複素環チ
オ基、複素環オキシ基、置換アルキルチオ基、ア
ルキニルチオ基があげられる。 置換バレリル基の置換基は、たとえばアミノ
基、アシルアミノ基、カルボキシ基があげられ
る。 置換ベンゾイル基の置換基は、たとえばアミノ
基、水酸基、スルホ基があげられる。 Ｘで示めされるアルコキシ基は、たとえばメト
キシ、エトキシ、プロポキシがあげられる。 R″で示めされる複素環基は、セフアロスポリ
ン誘導体の３位に置換されている複素環チオメチ
ル基の複素環基であり、たとえば窒素原子１〜４
個を有する５または６員複素環基；酸素原子１
個、窒素原子１〜２個を有する５または６員複素
環基；硫黄原子１個、窒素原子１〜２個を有する
５または６員複素環基があげられる。 R″で示めされる複素環基の置換基は、たとえ
ばアルキル基があげられる。 好適なR″としては、たとえば５−メルカプト
−１−メチルテトラゾール、２−メルカプト−５
−メチル−１，３，４−チアジアゾール、３−メ
ルカプト−１，２，４−トリアゾールがあげられ
る。 好適な化合物(1)としては、たとえば セフアマイシンＣ 7β−（Ｄ−５−イソブトキシカルボニルアミノ
−５−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸、 7β−（Ｄ−５−ｐ−ニトロベンゾイルアミノ−
５−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ−
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸、 7β−（イミダゾール−２−イル）チオアセトア
ミド−7α−メトキシ−３−カルバモイルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオアセトアミド−7α−メトキシ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸、 7β−（３−イソオキサゾリルオキシ）アセトア
ミド−7α−メトキシ−３−カルバモイルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−プロパルギルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸、 7β−シアノメチルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸、 7β−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオアセトアミド−7α−メトキ
シ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 7β−（１，２，４−トリアゾール−4H−３−イ
ル）チオアセトアミド−7α−メトキシ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸があげられる。 化合物(3)の製法を以下に説明する。 セフアマイシン誘導体(1)とメルカプタン誘導体
(2)の混合物に少量の水を加えこの混合物を加熱す
ると目的物(3)が得られる。 この反応に使用する水の量は化合物(1)に対して
２倍重量以下、好適には0.03〜1.0倍重量である。
反応温度は、50〜150℃で、好適には65〜90℃で
ある。 反応時間は数秒〜数十分で、好適には５〜15分
である。 反応終了後、反応生成物は常法によつて反応混
合物から単離される。たとえば反応混合物に水と
有機溶媒（水と分離しうる）をくわえ、水層を酸
性とし有機溶媒で抽出し、抽出液を減圧下に溶媒
を留去することによつて化合物(3)がえられる。さ
らに精製する場合にはクロマトグラフイーなどで
行なう。 化合物(3)は常法に従つてその塩にすることがで
きる。そのような塩としては、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、の
ような無機金属塩；アンモニウム、シクロヘキシ
ルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、
トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩
類があげられ、好適にはナトリウム、カリウム塩
があげられる。 本発明によつて得られる 7β−（イミダゾール−２−イル）チオアセトア
ミド−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 7β−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオアセトアミド−7α−メトキシ−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 7β−（５−イソオキサゾリルオキシ）アセトア
ミド−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 7β−プロパルギルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸、 7β−シアノメチルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸、 7β−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオアセトアミド−7α−メトキ
シ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸などは、優れた抗菌活性を示し、 7β−（Ｄ−５−アミノ−５−カルボキシバレル
アミド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸、 7β−（Ｄ−５−イソブトキシカルボニルアミノ
−５−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸、 7β−（Ｄ−５−ｐ−ニトロベンゾイルアミノ−
５−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
などはセフアマイシン誘導体(5)の合成中間体とし
て有用である。 発明の効果 本方法は、セフアマイシン誘導体(1)の３位カル
バモイルオキシ基を複素環チオ基で置換し化合物
(3)を得る実用的な方法である。 すなわち既知の方法では、化合物(3)は全く得ら
れない（特開昭53−98987号公報）か、または収
率31％（特開昭50−83383号公報；Chem.Pharm.
Bull.，24，2629（1976）でしか目的物(3)が得られ
ない。しかしながら本方法では収率53〜92％で化
合物(3)が得られ、特に反応に使用する水の量を化
合物(1)に対して0.1〜0.8倍重量とすると化合物(3)
は収率83〜92％で得られる。 なお化合物(12)１ｇに対して反応に使用する水の
量を0.5〜30ｇと変化させて、化合物(12)とメルカ
プタン誘導体とを反応させ、得られる化合物
（13）の収率を比較した結果を試験例に示す。こ
の試験例から次のことが明らかである。 反応に使用する水が30ｇのときには収率18.8％
で（13）が得られ、水の量が減少すると化合物
（13）の収率が増加し、水の量が5.0ｇ（化合物(12)
に対して５倍量）のとき化合物（13）は35％の収
率で得られる。この収率は既知の方法（特開昭50
−83383号公報；Chem.Pharm.Bull.，24，2629
（1976））で目的物(9)が収率31％で得られるのに対
応する。 この５倍量の水をさかいに水の量を減少させる
と急激（直線的な増加ではない。）に化合物（13）
の収率があがり水の量を２倍にすると化合物
（13）が収率53％で得られ、水の量を0.5倍とする
と収率68％で（13）が得られる。 次に本発明の実施例および試験例を示す。 実施例 １ 7β−（Ｄ−5′−イソブトキシカルボニルアミノ
−5′−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸3.0ｇに１−メチル−５−メル
カプトテトラゾール3.0ｇ及び水１mlを加え油浴
上内温（70〜90℃）で５分間撹拌する。すぐに冷
却し、水20ml及び酢酸エチル30mlを加え、水層の
PHを希塩酸で2.0に調整する。酢酸エチル層を分
離し、水層を更に酢酸エチル30mlで２回抽出し抽
出液を減圧濃縮する。残留した油状物にイソプロ
ピルエーテル30mlを加えよくかきまぜると油状物
が粉末状になる。これを集、乾燥すると、7β
−（Ｄ−5′−イソブトキシカルボニルアミノ−
5′−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ−
３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸2.9ｇが
得られる。 nmrスペクトル、重アセトン（ppm値）： 0.83，0.93（二重線、6H）、1.52〜2.77（多重
線、7H）、3.51（一重線、3H）、4.03（一重線、
3H）、5.15（一重線、1H） 実施例 ２ 7β−シアノメチルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸1.8ｇに１−メチル−５
−メルカプトテトラゾール1.4ｇ、水0.9mlを加
え、油浴上85〜90℃（内温）５分間加熱撹拌す
る。反応物は溶解し油状物となる。これを冷却
し、水20mlを加え、PHを2.0に調整し、酢酸エチ
ル30mlで３回抽出する。酢酸エチルを減圧で留去
し、残留物をアセトン20mlにとかし、２−エチル
ヘキサン酸ソーダの酢酸エチル溶液（1mM／１
ml）4.5mlを加え、減圧濃縮する。これに酢酸エ
チルを加え硝子棒でよくかきまぜると油状物が粉
末となる。これを集し酢酸エチルで洗浄後乾燥
すると、1.7ｇの7β−シアノメチルチオアセトア
ミド−7α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム塩が得られる。 nmrスペクトル、D2O（ppm値）： 3.25〜3.90（2H、４重線）、3.60（3H、一重
線）、3.68（2H、一重線）、3.73（2H、一重
線）、4.08（3H、一重線）、5.2（1H、一重線） 実施例１の場合と同様に反応を行ない、次表の
結果を得た。
【表】
実施例 ７
純度84.5％の7β−（Ｄ−5′−ｐ−ニトロベンゾ
イルアミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−7α
−メトキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸10ｇに１−メチル−
５−メルカプトテトラゾール30ｇ及び水１mlを混
じ、100℃に加熱した油浴上激しく撹拌しながら
内温75〜80℃で10分間反応させる。この際内温が
75℃を越えると減圧にして水を留去する。反応が
終りに近づくと固化し始まり、約10分で殆んど固
化する。反応後水100ml及び酢酸エチル100ml、食
塩45ｇを加え、６規定塩酸で水層のPHを1.8とす
る。酢酸エチル層を分離し、水層を更に酢酸エチ
ルで抽出する。（80ml×３）酢酸エチル層を減圧
濃縮し、残留した油状物にイソプロピルエーテル
500mlを加えかきまわすと固化する。これを集、
イソプロピルエーテルで洗浄し、この固形物を50
mlのアセトンにとかし不溶物を去しアセトンを
減圧濃縮し油状物を更に乾燥すると、7β−（Ｄ−
5′−ｐ−ニトロベンゾイルアミノ−5′−カルボキ
シバレルアミド）−7α−メトキシ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸13.8ｇが得ら
れる。純度62.3％ 収率93.1％ 上記粉末2.0ｇをとり４mlのアセトンにとかし、
100mlの酢酸エチルを加え少量の不溶物を去し
液をにごり始めるまで減圧濃縮し室温で一夜放
置すると白色の柱状晶が析出する。これを集し
酢酸エチルで洗浄後乾燥すると純品が得られる。
融点160℃（分解）、１分子の結晶酢酸エチル含
有。 分析値 C24H26N8O10S2−C4H8O2 計算値 C45.52，H4.64，N15.17，S8.68 分析値 C45.65，H4.76，N15.03，S8.46 nmrスペクトル、重アセトン（ppm値）： 1.12〜1.35三重線（3H）、1.83〜2.8多重線
（7H）、2.0一重線（3H）、3.57一重線（3H）、
4.06一重線（3H）、3.42〜4.06四重線（2H）
（Ｊ＝18Hz）、4.23〜4.77四重線（2H）（Ｊ＝
14Hz）、5.18一重線（1H）、8.2〜8.63多重線
（4H） 試験例 ３−カルバモイルオキシ−7α−メトキシ−7β
−〔Ｄ−５−イソプロポキシカルボニルアミノ−
５−カルボキシバレルアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸(12)1.0ｇと１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イルメルカプタン1.0ｇとを水の
量を変えて、内温70〜88℃で15〜20分間反応さ
せ、得られる３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオ）メチル−7α−メトキシ−7β
−〔Ｄ−５−イソプロポキシカルボニルアミノ−
５−カルボキシバレルアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸（13）の収率を比較し次の結果を
得た。
イルアミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−7α
−メトキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸10ｇに１−メチル−
５−メルカプトテトラゾール30ｇ及び水１mlを混
じ、100℃に加熱した油浴上激しく撹拌しながら
内温75〜80℃で10分間反応させる。この際内温が
75℃を越えると減圧にして水を留去する。反応が
終りに近づくと固化し始まり、約10分で殆んど固
化する。反応後水100ml及び酢酸エチル100ml、食
塩45ｇを加え、６規定塩酸で水層のPHを1.8とす
る。酢酸エチル層を分離し、水層を更に酢酸エチ
ルで抽出する。（80ml×３）酢酸エチル層を減圧
濃縮し、残留した油状物にイソプロピルエーテル
500mlを加えかきまわすと固化する。これを集、
イソプロピルエーテルで洗浄し、この固形物を50
mlのアセトンにとかし不溶物を去しアセトンを
減圧濃縮し油状物を更に乾燥すると、7β−（Ｄ−
5′−ｐ−ニトロベンゾイルアミノ−5′−カルボキ
シバレルアミド）−7α−メトキシ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸13.8ｇが得ら
れる。純度62.3％ 収率93.1％ 上記粉末2.0ｇをとり４mlのアセトンにとかし、
100mlの酢酸エチルを加え少量の不溶物を去し
液をにごり始めるまで減圧濃縮し室温で一夜放
置すると白色の柱状晶が析出する。これを集し
酢酸エチルで洗浄後乾燥すると純品が得られる。
融点160℃（分解）、１分子の結晶酢酸エチル含
有。 分析値 C24H26N8O10S2−C4H8O2 計算値 C45.52，H4.64，N15.17，S8.68 分析値 C45.65，H4.76，N15.03，S8.46 nmrスペクトル、重アセトン（ppm値）： 1.12〜1.35三重線（3H）、1.83〜2.8多重線
（7H）、2.0一重線（3H）、3.57一重線（3H）、
4.06一重線（3H）、3.42〜4.06四重線（2H）
（Ｊ＝18Hz）、4.23〜4.77四重線（2H）（Ｊ＝
14Hz）、5.18一重線（1H）、8.2〜8.63多重線
（4H） 試験例 ３−カルバモイルオキシ−7α−メトキシ−7β
−〔Ｄ−５−イソプロポキシカルボニルアミノ−
５−カルボキシバレルアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸(12)1.0ｇと１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イルメルカプタン1.0ｇとを水の
量を変えて、内温70〜88℃で15〜20分間反応さ
せ、得られる３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオ）メチル−7α−メトキシ−7β
−〔Ｄ−５−イソプロポキシカルボニルアミノ−
５−カルボキシバレルアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸（13）の収率を比較し次の結果を
得た。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒはアシル基を示し、Ｘはアルコキシ
基を示す。）を有する化合物又はそれらの塩と式 R″SH (2) （式中、R″は置換又は非置換複素環基を示
す。）を有するメルカプタン誘導体を化合物(1)又
はその塩に対して２倍重量以下の水を加え、つい
で加熱することを特徴とする 式 （式中、Ｒ，Ｘ及びR″は前述したものと同意
義を示す。）を有する化合物又はそれらの塩の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15792478A JPS5583790A (en) | 1978-12-18 | 1978-12-18 | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15792478A JPS5583790A (en) | 1978-12-18 | 1978-12-18 | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5583790A JPS5583790A (en) | 1980-06-24 |
| JPS6340795B2 true JPS6340795B2 (ja) | 1988-08-12 |
Family
ID=15660433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15792478A Granted JPS5583790A (en) | 1978-12-18 | 1978-12-18 | Preparation of 3-substituted thiomethylcephalosporin compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5583790A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02197792A (ja) * | 1989-01-25 | 1990-08-06 | Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd | 焼結炉の操業方法 |
| JPH02309184A (ja) * | 1989-05-23 | 1990-12-25 | Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd | 高圧焼結炉の操業方法 |
-
1978
- 1978-12-18 JP JP15792478A patent/JPS5583790A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02197792A (ja) * | 1989-01-25 | 1990-08-06 | Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd | 焼結炉の操業方法 |
| JPH02309184A (ja) * | 1989-05-23 | 1990-12-25 | Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd | 高圧焼結炉の操業方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5583790A (en) | 1980-06-24 |
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