JPH0124156B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は３位にカルバモイルオキシメチル基を
有する７−アシルアミノセフアロスポリン化合物
の３位を置換チオメチル基に変換する新規な方法
に関するものである。 ７−アシルアミノセフアロスポリン化合物は抗
菌性物質として極めて多数の種類が製造されてい
る。そしてセフアロスポリンの３位がチアジアゾ
ールチオメチル基、テトラゾールチオメチル基等
の複素環チオメチル基で置換された化合物に有効
な抗菌性を示すものが見いだされている。そこ
で、セフアロスポリン化合物の３位を複素環チオ
メチル基で置換する方法が多く知られている。セ
フアロスポリン化合物の３位がアセトキシメチル
基であるものを複素環チオール類と反応させて置
換する方法としては「セフアロスポリン及びペニ
シリン 化学及び生物学」エドウイン・Ｈ・フイ
ン編158〜159頁、特公昭39−17936、特公昭49−
45880、特開昭50−154287号公報等がある。又、
３位がカルバモイルオキシメチル基であるものを
複素環チオール類と反応させて置換する方法とし
ては、特開昭50−83383号公報等がある。しかし、
上記何れ方法においても水あるいは含水有機溶媒
中PH６〜７で行う方法である。しかしながら、こ
れらの方法によると得られる生成物の収率は悪
く、工業的に有利な方法とはいえない。特に近時
７位にメトキシ基を有するセフアロスポリン化合
物が開発され、それらの中には広い範囲の菌に対
しすぐれた抗菌力を有する化合物が発表されてい
る。これらの化合物はセフエム核の３位に置換チ
オメチル基をもつものが多く、かつ、これらの化
合物の合成にはセフアマイシンＣを原料とする場
合が多い。しかるにセフアマイシンＣは３位がカ
ルバモイルオキシメチル基であるため、この基を
置換チオメチル基に変換する必要がある。しかる
に上記の如く従来までの方法は収率が悪くこれら
化合物の製造上の一つの欠陥となつていた。最
近、水又は含水有機溶媒を用いずに有機溶媒中三
弗化硼素もしくはその錯化合物の存在下セフアロ
スポリン化合物の３位のカルバモイルオキシメチ
ル基を置換チオメチル基に変換する方法が発表さ
れた。（特開昭53−98987）しかし、この方法にお
いても三弗化硼素化合物を用いるため７−メトキ
シセフアロスポリン化合物を使用すると同化合物
が分解し目的物と得ることができない。 そこで、本発明者等は上記変換について研究を
重ねた所、意外にも水を用いずに、しかも何の触
媒も使用せずに７−アシルアミノ−３−カルバモ
イルオキシメチルセフアロスポリン化合物を置換
チオール化合物とただ加熱するだけで３位のカル
バモイルオキシメチル基が置換チオメチル基に変
換することを見い出し本発明を完成した。 本発明は 一般式 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基、Ｘは水素原
子又はアルコキシ基を示す。） を有する７−アシルアミノ（又はアミノ）−３−
カルバモイルオキシメチルセフアロスポラン酸類
又はそのカルボキシル基における誘導体、又はそ
れらの塩に一般式 R″SH （） （式中、R″は置換又は非置換複素環基或いは基

【式】を示す。） を有するチオール類を無水条件下セフアロスポリ
ン誘導体の３倍量以下の溶媒の存在下で加熱する
ことによつて 一般式 （式中、Ｒ、R″、Ｘは先と同一意義を有す。） を有する７−アシルアミノ（又はアミノ）−３−
置換チオメチルセフアロスポリン化合物を操作簡
易にかつ収率よく製造する方法である。 本発明の出発物質として用いる前記一般式
（）で示される化合物は7β−アミノ−7α−アル
コキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸、7β−アミノ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸、7β−アシルアミノ−7α−アルコキシ
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸及び7β−アシルアミノ−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸及びそれらの化合物のカルボキシル基
における誘導体又はそれらの塩である。これらの
化合物のアシル基は本反応に直接関与しない部分
であるから如何なるアシル基でもよい。例えば、
置換アセチル基、置換バレリル基、置換ベンゾイ
ル基等である。置換アセチル基の置換基としては
アミノ基、置換アミノ基、カルボキシル基、スル
ホニル基、水酸基、複素環基、複素環チオ基、複
素環オキシ基、置換アルキルチオ基、アルキニル
チオ基等であり、置換バレリル基の置換基として
はアミノ基、置換アミノ基、カルボキシル基等で
あり、置換ベンゾイル基の置換基としてはアミノ
基、水酸基、スルホ基である。特に本発明は7α
−アルコキシセフアロスポリン化合物の３位のカ
ルバモイルオキシメチル基を置換チオメチル基に
変換するに最も適した方法であるから、7β−ア
シルアミノ−7α−アルコキシ−３−カルバモイ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
が用いられる。例えばセフアマイシンＣ、7β−
（Ｄ−5′−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ−
5′−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキシ−
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸、7β−（Ｄ−5′−Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンゾイルアミノ−5′−カルボキシバレルアミ
ド）−7α−メトキシ−３−カルバモイルオキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸、7β−チ
エニルアセトアミド−7α−メトキシ−３−カル
バモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸、7β−（イミダゾール−２−イル）チオア
セトアミド−7α−メトキシ−３−カルバモイル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸、
7β−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオアセトアミド−7α−メトキシ−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、7β−（６−イソオキサゾリルオキシ）アセ
トアミド−7α−メトキシ−３−カルバモイルオ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸、
7β−プロパルギルチオアセトアミド−7α−メト
キシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸、7β−シアノメチルチオ
アセトアミド−7α−メトキシ−３−カルバモイ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸、7β−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオアセトアミド−7α−メト
キシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸、7β−（１，２，４−トリ
アゾール−4H−３−イル）チオアセトアミド−
7α−メトキシ−３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸等及びそれらの
化合物のカルボキシル基における誘導体又は塩が
本方法に好適な出発物質である。 （）式におけるカルボキシル基の誘導体とし
ては次の様なものがあげられる。 (i) エステル類としてはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、メ
トキシエチル、エトキシメチル、フエノキシメ
チル、メチルチオメチル、フエニルチオチル、
ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチ
ル、フエナシル、ｐ−ブロモフエナシル、アセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベン
ゾイルオキシメチル、１，１−ジアセチルアル
キルメタンスルホニルエチル、トルエンスルホ
ニルエチル、トリクロロエチル、シアノメチ
ル、フタルイミドメチルのような置換基を有す
るか、有しないアルキルエステル、その他シク
ロアルキルエステル、シクロアルケニルエステ
ル、トリメチルシリルエステル等反応に影響し
ないすべてを含み (ii) アミド類としては反応に影響されない通常の
すべてのアミドを含む、又 (iii) 酸無水物類としては本反応に不活性な有機
酸、または無機酸との混合酸無水物又はカルボ
キシル基とヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド、ジアルキルヒドロキシ
ルアミン、オキシム等との無水物をあげること
ができる。 本発明に用いる前記一般式（）で示されるチ
オール類はチオウレア類、或いは置換又は非置換
複素環チオールである。後者のチオール類の複素
環基としては一般にセフアロスポリン系化合物の
３位に置換されている複素環チオメチル基の複素
環基であり、例えば窒素原子１乃至４個を有する
５又は６員複素環基、酸素原子１個、窒素原子１
乃至２個を有する５又は６員複素環基、硫黄原子
１個、窒素原子１乃至２個を有する５又は６員複
素環基等であり、これらの複素環基には１乃至３
個のアルキル基等が置換されていてもよい。代表
的な例をあげると１−メチル−５−メルカプトテ
トラゾール、５−メチル−２−メルカプト−１，
３，４−チアジアゾール、３−メルカプト−１，
２，４−トリアゾール等である。 本発明の反応は前記一般式（）で示される７
−アシルアミノ（又はアミノ）−３−カルバモイ
ルオキシメチルセフアロスポリン化合物と一般式
（）で示されるチオール類を混合し、無水の条
件下セフアロスポリン誘導体の３倍量以下の溶媒
の存在下で加熱するのみで容易に反応は進行し、
前記一般式（）で示される７−アシルアミノ
（又はアミノ）−３−置換チオメチルセフアロスポ
リン化合物が得られる。加熱温度は内温50乃至
150℃、好適には70乃至100℃であり、溶媒として
例えばトルエン、キシレン、石油系炭化水素が用
いられる。反応時間は通常数秒乃至数十分であ
る。反応生成物は常法によつて反応混合物から採
取される。例えば反応終了後、生成物を溶媒にと
かし不純物を除去し、濃縮乾燥する。更に精製す
る場合はクロマトグラフイー等の適宜の精製手段
を用いる。 本発明によつて得られる化合物は前記一般式
（）で示される７−アシルアミノ（又はアミノ）
−３−置換チオメチルセフアロスポリン化合物、
７−アシルアミノ（又はアミノ）−３−置換チオ
メチルセフアロスポラン酸又はそのカルボキシル
基における誘導体、又はそれらの塩であつて、
7β−（イミダゾール−２−イル）チオアセトアミ
ド−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸、7β−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸、7β−（５−イソオキサゾリルオキシ）ア
セトアミド−7α−メトキシ−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸、7β−プロパルギ
ルチオアセトアミド−7α−メトキシ−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸、7β−シ
アノメチルチオアセトアミド−7α−メトキシ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸、7β−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオアセトアミド−7α−メト
キシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸等は抗菌性物質として公知なものであり、又
7β−（Ｄ−5′−Ｎ−イソブトキシカルボニルアミ
ノ−5′−カルボキシバレルアミド）−7α−メトキ
シ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸、7β−（Ｄ−5′−Ｎ−ｐ−ニトロベンゾイルア
ミノ−5′−カルボキシルバレルアミド）−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸は前記の如き抗菌性物質の中間体として有
用なものである。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 １ 7β−（Ｄ−5′−Ｎ−イソブトキシカルボニルア
ミノ−5′−カルボキシバレルアミド）−7α−メト
キシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸1.0ｇに２−メチル−５−
メルカプト−１，３，４−チアジアゾール1.0ｇ
及びトルエン３mlを加え油浴上浴温115〜120℃に
10分加熱する。冷却後エーテル20mlを加えよくか
きまぜ油状物を粉末化せしめ集し、エーテルで
洗滌後乾燥すると1.0ｇの7β−（Ｄ−5′−Ｎ−イソ
ブトキシカルボニルアミノ−5′−カルボキシバレ
ルアミド）−7α−メトキシ−３−（２−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸が得られ
る。 nmr、CD₃OD、ppm値 1.08、1.18（二重線6H）、1.6〜2.6（多重線7H）、
2.76（一重線3H）、3.57（一重線3H）、5.11（一重線
1H）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示し、Ｘは
   水素原子又はアルコキシ基を示す。）を有する７
   −アシルアミノ（又はアミノ）−３−カルバモイ
   ルオキシメチルセフアロスポラン酸類又はそのカ
   ルボキシル基における誘導体、又はそれらの塩に 一般式 R″SH （式中、R″は置換又は非置換複素環基或いは基
   −Ｃ（＝NH）NH₂を示す。）を有するチオール類
   を無水条件下セフアロスポリン誘導体の３倍量以
   下の溶媒の存在下で加熱することを特徴とする 一般式 （式中、Ｒ、Ｘ、R″は先と同一意義を有する。）
   を有する７−アシルアミノ（又はアミノ）−３−
   置換チオメチルセフアロスポリン化合物もしくは
   そのカルボキシル基における誘導体又はそれらの
   塩の製法。 ２ ７−アシルアミノ−３−カルバモイルセフア
   ロスポラン酸化合物が 一般式 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示し、Ｘは
   アルコキシ基を示す。）である特許請求の範囲第
   １項記載の方法。