JPS6344522A - 末梢神経障害の治療処置におけるアセチル−ｌ−カルニチンの使用 - Google Patents

末梢神経障害の治療処置におけるアセチル−ｌ−カルニチンの使用

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JPS6344522A
JPS6344522A JP62194285A JP19428587A JPS6344522A JP S6344522 A JPS6344522 A JP S6344522A JP 62194285 A JP62194285 A JP 62194285A JP 19428587 A JP19428587 A JP 19428587A JP S6344522 A JPS6344522 A JP S6344522A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野ｊ この発明は、末梢神経障害にューロバンー）の治療学的
処置を目的とするアセチル−Ｌ−カルニチンまたはその
医薬的に許容される塩類の新規医薬用途に関するもので
ある。
［従来の技術］ アセチル−Ｌ−カルニチンの治療用途は既に知られてい
る。例えば、米国特許第４１９４００６号は、アセチル
カルニチンを心筋不整脈および心筋虚血の治療処置に使
用することを記載している。
米国特許第４３４３８１６号は、レイノルド病および末
端チアノーゼのような動脈に関する機能性末梢血管疾患
の治療処置に対するアセチルカルニチンの使用を記載し
ている。米国特許第＝１３４６１　’０７号は、老人性
および早老性痴呆並びにアルツハイマー病に見られるよ
うな大脳代謝障害小者の処置におけるアセチルカルニチ
ンの治療効果を記載している。しかし、アセチル−Ｌ−
カルニチンの既知治療用途とこの発明が対象とする新規
用途との間には全く関係がない。
このことは、後述の、末梢神経障害に対するアセチル−
Ｌ−カルニチンの効果についての生化学的試論から明ら
かである。
末梢神経障害の語は、末梢神経および付随支持構造が関
連した、脳幹およびを髄運動ニューロン、および／また
は−１感覚ニューロン、および／または末梢自律神経ニ
ューロンの一群の持続性障害に対して適用される。
臨床的には、これらの疾患は、運動機能障害（衰弱、筋
力低下、鍵反射消失）、感覚障害（虫走感覚すなわちぎ
走風、および皮ふ強冷風、熱感またはナイフ様痛感、異
感覚または麻痺感覚帯の出現等）、自律神経系障害（発
汗消失、瞳孔異常、唾液分泌および涙液分泌異常）また
はこれらの組合わせにより明確化する。
病因については、末梢神経障害は雑多な疾病群を構成す
る。その理由は、病因がウィルス感染（帯状庖疹）、虚
血（動脈硬化）、代謝失調（糖尿病、腎および肝不全）
、薬物毒性（アドリアマイシン、イソニアシト、ニトロ
フラントイン）、機械的ストレス（骨の圧迫、狭さく、
骨折、脱臼）、放射線、遺伝的要因および免疫系病変に
続発する乙のであり得るからである。
しかし、疾但形態の実際の病因が何であるにせよ、細胞
脂質、コレステロールおよびガングリオシドの変化によ
り生ずる膜の流動性の変化を常に検出することができる
。
脂質は、蛋白質の３次および４次構造の規定、並びにア
デノシン３りん酸構造の安定性維持に極めて重要な役割
を演する。
［発明の記載〕 驚くべきことに、アセチル−し−カルニチンおよびその
医薬的に許容される塩類が、末梢神経障害の処置（治療
）に有効であることが判明しｆ二。
したがって、この発明は、末梢神経障害の治療処置用医
薬組成物の製造におけろアセチル−し−カルニチンおよ
びその医薬的に許容される塩類の使用を提供するもので
ある。実際上は、アセチル−Ｌ−カルニチン約１０００
〜約２０００ｆｆ９またはその医薬的に許容される塩類
の均等量が毎日経口的または非経口的に投与される。一
般に、処置は約３０−６０日間継続する。
この発明の治療用途に関して、最も好適な医薬組成物は
、単位用飛形態として、アセチル−し−カルニチン約５
００〜約ＩＱＯＯｍｇまたはその医薬的に許容される塩
類の均等量と医薬用賦形剤を含むものであることが明ら
かである。
適当な単位用量形態組成物の例は、米国特許第４４６４
３９３号に記載されている。
末梢神経障害の処置におけるアセチル−Ｌ−カルニチン
の効果は、実験動物モデルを用いる薬理実験および臨床
実験の両者で確認された。これらの実験の若干例を以下
に示す。
〔薬理実験］ ラットにおける座骨神経の切断および直後顕微外科再構
築後の機能回復の評価。
この実験では、体重２００−２５０９の雄性ウィスター
系ラットを使用した。一般麻酔（ネムブタール、４ｍｇ
／１００９、ｅｐ）後、座骨神経を両側大腿部で無菌的
に分離した。神経は、丁度大殿筋へ向かう枝を離れた所
で切目を入れ、直後に顕微外科的神経周囲−周囲ふん合
術により再構築した。
手術後、ラットを４個の群に無作為的に分け、下表にし
たがって皮下注射した。
実験群　ラット散　　　薬剤　　　　用量７日Ｉ　　　
５　　　　食塩水　　　　　０．２ｘ（ＩＩＩ　　　　
５Ｌ−カルチニン　　５０Ｍ９／に９■　　　５　アセ
チル−Ｌ−力ルニヂン５０Ｈ／ｋｇ■　　　５　　ガン
グリオシド　　５０１１９／に９処置は第１日の手術１
分後に開始し８週間続けた。この期間後、機能の回復度
をリチャードソン等「ラットの末梢神経に対する衝撃的
傷害」［ジャーナル・オブ・ニューロサージエリ−（Ｊ
　、　Ｎ　ｅｕｒ。
ｓｕｒｇ、　）５１巻１７８−１８７頁（１９７９年）
］およびザレシスク等「正常・免疫寛容ラットの神経同
種移植による神経修復の評価」［ジャーナル・才ブａ　
ニュー　ロサージェリー（Ｊ　、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、
）５２巻５５７−５６３頁（１９８０年）］の提案に係
る下記スケールにしたがって評価した。
０　前脛骨筋（ＡＴ）および長祉伸筋（ＴＬＥ）の萎縮
、垂足 １　　ＡＴとＴＬＥの萎縮なし、垂足 ２　　ＡＴとＴＬＥの萎縮なし、壬足なし３　　ＡＴと
ＴＬＥの萎縮なし、足の背側屈曲回復４ＡＴとＴＬＥの
萎縮なし、針量 （結果） 機能回復度を下表に示す。
実験群　　　　　　評価結果 Ｉ　　　　　　２，２±１．０ ■　　　　　　２．８±１．１ ■　　　　　３．３土０．７ ｒｖ　　　　　　　１．１±１．１ 評価結果は、プラセボ処理の対照群に対してアセチル−
Ｌ−カルニチン処理の■群が有意に高かった（ｐ＜０．
０５）。
［臨床実験］ 急性または慢性末梢神経障害の患者２７名を用いた。患
者中、６名は糖尿病性多発神経障害、９名はヘルペス後
の神経障害、４名は放射性神経障害、５名は求心路遮断
神経障害（カウサルギー、幻肢症候群）、３名は外傷性
神経障害であった。
患者の他覚および自覚臨床症状は、神経障害の特定の病
因に応じて明らかに多様である。しかし、疼痛、異常感
覚を示す皮ふ領域の存在および運動機能の障害は、強度
は異なるが全小者に存在した。
したがって、処置の効果の評価にｆコめに、異状感覚、
運動機能障害および疼痛を考察した。
異常感覚域（高、低および麻痺）の位置、数および表面
積を測定した。各小者について全表面積をｌＯＯとし、
第１表に記号十＋＋で示した。
運動機能障害（至適時に筋電計の評定値なし）を臨床評
価し、全患者の達成値を１００とし、第２表に＋＋＋で
示した。
異常感覚および運動機能障害については、各患者を自身
の内部対照とし、したがって各患者の処置前の病理水準
を（実際の水準は患者により異なるカリいずれも１００
（十＋＋）とした。
それ故、表に示す測定値は症状の緩和度％となる。
他方、疼痛は、ケール・ダンデイ−・スケールとスコツ
ト・ハスキソン・スケール（可視）を組合わせて評価し
た。
しかし、疼痛症状の変調に関するデータは、患者のある
者が鎮痛薬の投与を受けていたため結果をアセチル−Ｌ
−カルニチンのみの作用に帰することができず、ただデ
ータを無欠にするために報告したものである。
観察は処置開始前および処置の１５．３０．４５日後に
行なった。
全患者に、唯一の神経栄養薬として、アセチル−し−カ
ルニヂン１０００〜２０００τｇ／日を３０〜４５日の
範囲で異なる期間投与し１こ。
処置した患者中、１３名は今まで何らの処置ら受けず、
１４名は以前シチコリンとノイラミドの処置を受けてい
たが何ら改善がなかった。
（結果） （１）異常感覚 異常感覚の表面積および麻痺域が、１５日口の評価で、
患者２７名甲の１３名で３分の１．１１名で３分の２だ
け減少し、３名では測度化であることがわかった。
３０日日の検査では、患者２７名中６名で少なくとも３
分の１１１４名で少なくとも３分の２減少がみられ、７
名で症状の完全消失が認められた。
４５日口の検査では、１名の患者のみが反応せず、２６
名が反応した。そのうち１２名（２６名中）は完全臨床
的緩解であった（第１表参照）。
第１表（異常感覚） ヘルペス後神経障害　＋＋丁　＋＋　　十士　＋”　　
　　　　〃＋＋＋−１−＋　　　　＋　　　　−一〃　
　　〃　　　＋＋＋　　＋＋＋＋＋　半／／　　　　／
／　　　　＋＋＋＋＋　　　＋　　　−−Ｎ　　　　／
／　　　　＋＋＋＋＋　　　＋十＋＋／／　　　　　　
／／　　　　　　＋＋＋　　　＋　　　　　　−−−−
／ｌ　　　　　　／ｌ　　　　　　＋＋＋　　　＋　　
　　　　−ｍ−−〃／／　　　　　　＋＋＋＋＋　　　
　＋　　　　＋〃〃＋十＋　　十　　　半　　−一 糖尿病性多発神経障害＋＋＋＋＋　　　＋　　↓”　　
　　　　　”　　　　　　　＋＋＋＋　　　　　　　十
＋／／　　　　／／　　　　十＋＋　　＋　　　　−一
−−”　　　　／／　　　　＋＋＋　　十半　　＋　　
＋／ｌ　　　　　　　／／　　　　　　＋＋＋　　　＋
　　　　　　＋　　　　　＋／／　　　　　　／／　　
　　　　＋＋＋　　　＋　　　　　　−−−一求心路遮
断神経障害　＋＋＋　本十　　十−−／／　　　　　　
　／／　　　　　　＋　＋　＋　　　＋よ　　　　＋　
　　　＋〃　　　Ｉ　　　＋＋＋　＋＋＋＋＋＋／／　
　Ｎ　　＋＋＋＋”＋　　＋＋十／／　　　　〃＋＋＋
　　＋’−，＋　　＋十＋外傷性神経障害　　　＋＋＋
　十　　　本　　−−／／　　　　　　　／／　　　　
　　　＋＋＋　　　＋　　　　　　　　＋　　　−−／
’　　　　／ｌ　　　　＋＋＋＋　　　　−−−−牧射
性神経障害　　　＋＋＋＋−−−−／／　　　　　　　
／／　　　　　　＋＋＋　　　＋＋　　　　　＋　　　
　　＋ノ／〃ヤ＋、＋−−工十 ７／〃　　　　　　　工＋＋　　　＋−１−−１−工（
２）運動機能障害 １５日目に行なった評価では、運動機能の障害度は２７
名の虫者中１２名で３分の１．１１名で３分の２だけ減
少した。４名では運動機能障害の完全緩解がみられた。
３０日目の検査では、２７名の患者中３名で少なくとも
３分の！、１６名で少なくとも３分の２減少し、８名は
症状の完全緩解を示した。
４５日目の検査では、１名の患者のみか反応什ず、２６
名か反応した。そのうち、１２名（２６名中）は完全臨
床的緩解であった（第２表参照）。
第２表（運動機能障害） ヘルペス後神経障害＋十本　↓　　　ニー−／／　　　
　　　　／／　　　　　　　＋　＋　＋−一−−一−〃
　　　〃　　　＋よ牛　土工　　本　　十／／　　　　
　　　／／　　　　　　　＋　＋よ　　−一−−−−〃
　　　　　　〃　　　　　　↓よ−、二　　　　−一ノ
ノ〃＋−＋４エニーニー 〃〃十−二−−−一一− 〃〃十＋↑　−−−雫 〃　　　〃　　　士十士　〒　　　−−一糖尿病性多発
神８障害十−す　→−一　　−二〃　〃　±＋＋〒＋＋
ヤ 〃　　　　　〃　　　　　＋↓＋　　＋−−−−／／　
　　　　　／／　　　　　　＋＋＋＋＋　　　　　＋　
　　　　＋〃／／　　　　　　＋＋＋＋　　　　　　＋
　　　　　＋／／　　　　　　　／／　　　　　　　＋
＋＋＋　　　　　　　＋　　　　　＋求心路遮断神経障
害　＋＋＋＋＋＋−−／ｌ　　　　　　／／　　　　　
　＋＋＋＋＋　　　　　＋＋＋〃〃＋＋＋　　＋＋　　
　＋＋　　＋十／／　　　　　　　／／　　　　　　＋
＋＋＋　　　　　　＋　　　　　＋／／　　　　／／　
　　　＋＋＋＋＋　　　＋＋＋＋＋性神経障害　　　＋
＋＋＋　　　　−−−−／／　　　　／／　　　　＋＋
＋　　＋　　　　−一−−／／　　　　　　　／／　　
　　　　＋　＋　＋　　　−−一一−−放射性神経障害
　　　＋＋＋　　＋　　　　−−−一〃〃＋＋十＋＋＋ ／／　　　　　　／／　　　　　　＋＋＋＋＋　　　　
　＋　　　　　＋”　　　　”　　　　＋＋＋＋＋　　
　＋　　　＋（３）疼痛 疼痛の症状については、処置開始前に２７名の患者中１
３名が強度５．７名が強度４．３名が強度３．４名が強
度２と１の間の疼痛を訴えた。
処置開始１５日後、疼痛の強度は全患者で低下し、実際
には、強度５の患者はなく、２名が強度４．９名が強度
３．１４名の多数が強度２〜ｌで、２名は疼痛を訴えな
かった。
３０日後、１２名が全く疼痛なしで、残りの１５名が強
度１〜２であった。
４５日後、反応は安定し、１５名は疼痛がなく、１２名
は強度１〜２であった。
疼痛症状の測定値の進展は第３表に示す通りである。
第３表（疼痛） 日　　　　　　　　　　　　Ｄｏ　　　　　１５　　　
　３０　　　４５０　　　　　　　００　　０２　　１
２　　　＋５結論として、全患者に処置による利益があ
った。
最初の改善の指標は自覚症状で見られた。実際には、疼
痛および虫走・皮ふ冷感の両者が低下した。ついで、異
常感覚および麻痺域が減少した。
求心路遮断の患者では、全処置対象に存在した皮ふ脱水
が顕著に低下した。
ヘルペス後神経障害の患者では、運動機能障害の改善は
処置の初期から認められたのに対し、従来使用された神
経栄養療法は何ら良好な結果をもたらさなかった。
外傷性病因による患者では、他の何れの患者よりもアセ
チル−Ｌ−カルニチン投与による利益が大きかった。
実際に、処置開始後僅か１５日で、運動神経がかなり改
善され、針刺および軽い打診に対して感度並びに熱感と
触盛の識別能力も回復した。
まｆこ、放射性神経障害の売者もかなり改心された。
抹１肖神経障害、特に外傷後神経障害におけるアセチル
−Ｌ−カルニチンの治療効果を確信するために、これを
理論的に説明するつらのはなく、その必要もない。しか
し、４価および２価嫌気性経路間における代謝シフトを
制御するチトクロームオキシダーゼの活性低下に基づく
炎症性過程中または潅流異常もしくは不全条件下で生成
する遊離基（スーパーオキシド、ヒドロペルオキシド）
に対してアセチル−Ｌ−カルニチンは「スカベンジャー
」効果を示すものと思われる。
アセチル−Ｌ−カルニチンは、最ら重要な抗酸性代謝物
質である還元形グルタチオンの濃度、およびおそらくチ
トクロームオキシダーゼの０度を増すことにより、遊離
基の掃去並びに一般的および特にニューロンの４価オキ
ンドレダクタント呼吸機措に回復をもたらし得る。さら
に、アセチル−Ｌ−カルニチンは、至適神経伝達に不可
欠な、へＴＰアーゼとアセチルコリンエステラーゼの増
加を６１こらすことによりニューロンに影響を伎は゛し
得る。
特許出願人　ツク゛マータウ・インダストリエ・ファル
マシウテイノエ・リウニテ・ ソシエタ・ベル・アチオーニ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）アセチル−Ｌ−カルニチンまたはその医薬的に許
    容される塩類を有効成分として含有する、末梢神経障害
    の治療学的処置用医薬組成物。
  2. （２）アセチル−Ｌ−カルニチン１０００〜２０００ｍ
    ｇ／日またはその医薬的に許容される塩類の均等量を末
    梢神経障害に患ったひとに経口または非経口投与するた
    めのものである、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成
    物。
  3. （３）アセチル−Ｌ−カルニチン約５００〜約１０００
    ｍｇまたはその医薬的に許容される塩類の均等量および
    医薬的に許容される賦形剤を含有する単位用量形態であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
JP62194285A 1986-08-04 1987-08-03 末梢神経障害の治療処置におけるアセチル−ｌ−カルニチンの使用 Expired - Lifetime JPH085786B2 (ja)

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IT48358/86A IT1196564B (it) 1986-08-04 1986-08-04 Impiego di acetil l-carnitina nel trattamento terapeutico delle neuropatie periferiche

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JPH085786B2 JPH085786B2 (ja) 1996-01-24

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