JPS6344733B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、抗菌・抗カビ作用と、細胞賦活作用
を有することから発毛・育毛剤、歯槽膿漏の治療
薬、歯磨、基礎化粧品等に配合されるβ―ツヤプ
リシン（ヒノキチオール）の合成法に関するもの
である。 またこのヒノキチオールは、メラニン色素生成
阻害作用から美白化粧品の成分としても注目され
ている。さらに衣類の防虫剤、材木のしろあり防
除剤としても応用されている。 従来技術 β―ツヤプリシン（ヒノキチオール）は、当初
タイワンヒノキ等の心材精油から抽出していた。
しかしながら、近年その需要の増大に伴い安価な
合成方法が望まれていた。 そこで、１―イソプロピルシクロペンタ―１，
３―ジエンとジハロケテンとを付加反応させ、１
―イソプロピルシクロペンタ―１，３―ジエンジ
ハロケテン付加体を合成し、得られたジハロケテ
ン付加体を低級カルボン酸（炭素数１〜３）とそ
のアルカリ金属塩を用いてβ―ツヤプリシンを製
造することを特徴とするβ―ツヤプリシンの製造
方法が発明されている（特公昭51―33901号）。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら１―イソプロピルシクロペンタ―
１，３―ジエンとジハロケテンとを付加反応させ
てβ―ツヤプリシンを合成する方法は、原料とな
る、１―イソプロピルシクロペンタ―１，３―ジ
エンをシクロペンタジエンから合成する工程が必
ずしも容易ではないといつた不都合があつた。 そこで本発明者達は、鋭意検討した結果合成の
方法が簡単で且つ収率の高いβ―ツヤプリシンの
合成法を発明したのである。 問題を解決するための手段 すなわち本発明は、従来技術の欠点に鑑み合成
反応が簡単で且つ収率の高い合成法を鋭意検討し
た結果公知の物質である３―イソプロピルシクロ
ヘプタノンを用いてβ―ツヤプリシンを合成する
もので、 式(7)の３―イソプロピルシクロヘプタノンを
酸化することにより式(8)の４―イソプロピル―
１，２―シクロヘプタンジオンを得る工程。

【式】

【式】 式(8)の４―イソプロピル―１，２―シクロヘ
プタンジオンを臭素化することにより式(9)の
３，７―ジブロモ―４―イソプロピル―１，２
―シクロヘプタンジオンンを得る工程。 式(9)の３，７―ジブロモ―４―イソプロピル
―１，２―シクロヘプタンジオンを脱臭化水素
反応させることによりβ―ツヤプリシンを得る
工程。 とからなるβ―ツヤプリシンの合成法である。 具体的には、酸化剤として二酸化セレン
（SeO₂）を用いて３―イソプロピルシクロヘプタ
ノンを酸化して４―イソプロピル―１，２―シク
ロヘプタンジオンを得る。しかし、酸化剤は二酸
化セレンに限定されるものではなく、このほかの
酸化させる方法ならその方法は問わない。 次に４―イソプロピル―１，２―シクロヘプタ
ンジオンを臭素化して３，７―ジブロモ―４―イ
ソプロピル―１，２―シクロヘプタンジオンを得
る。臭素化物としては、フエニルトリメチルアン
モニエム・トリブロミドが好ましいが、臭素化さ
せる化学剤ならその種類は問わない。 そして、３，７―ジブロモ―４―イソプロピル
―１，２―シクロヘプタンジオンを脱臭化水素し
てβ―ツヤプリシンを得る。この脱臭化水素反応
させる化学剤としては、炭酸リチウムが好ましい
が、脱臭素化水素させる化学剤ならその種類は問
わない。 実施例 以下に本発明を具体的な実施例に従つて詳細に
説明する。 実施例 (イ) ３―イソプロピルシクロヘプタノン(7)123mg
を95％エタノール0.8mlに溶かし、二酸化セレ
ン（SeO₂）177mgを加え、密栓をして90℃で２
時間かきまぜ、セレン酸化（selenium
dioxide oxidation）する。 冷却後、反応液を濾過してエーテルで希釈す
る。 次にエーテル層を食塩水で洗い、溶媒を減圧
留去して粗４―イソプロピル―１，２―シクロ
ヘプタンジオン(8)を得る。 (ロ) (イ)で得た粗４―イソプロピル―１，２―シク
ロヘプタンジオン(8)をテトラヒドロフラン10ml
に溶かし、フエニルトリメチルアンモニウム・
トリブロミド752mgを加え、室温で１時間45分
かきまぜ臭素化（bromination）する。 反応後0.1N（規定）チオ硫酸ナトリウム水溶
液中に注ぎ、エーテルで抽出する。 エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗い、溶
媒を減圧留去すると粗３，７―ジブロモ―４―
イソプロピル―１，２―シクロヘプタンジオン
(9)を得る。 (ハ) (ロ)で得た粗３，７―ジブロモ―４―イソプロ
ピル―１，２―シクロヘプタンジオン(9)をジメ
チルホルムアミド４mlに溶かし、無水炭酸リチ
ウム160mg及び塩化リチウム160mgを加え、120
℃で45分間かきまぜて脱臭化水素
（dehydrobromination）する。 反応後、エーテルで希釈し、エーテル層を５
％水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。 抽出したアルカリ水溶液を塩酸酸性とし、ジ
クロロメタンで抽出した。 ジクロロメタン層を水、飽和水溶液で順次洗
い、溶媒を減圧留去した。 残留物をエーテルで希釈し、水，飽和食塩水
で洗い、溶媒を減圧留去して粗β―ツヤブリシ
ン（ヒノキチオール）(1)を80mg得た。 ３―イソプロピルシクロヘプタノン(7)からの
粗収率は三段階で61.0％であつた。 この粗β―ツヤプリシン（ヒノキチオール）(1)
をリン酸含侵濾紙上でベンゼンで展開し、塩化鉄
（）で発色させると、ヒノキチオールの標品と
一致するほとんど単一のスポツトが認められた。 またこの粗β―ツヤプリシン（ヒノキチオー
ル）(1)を減圧蒸留して得られた結晶のNMR及び
IRスペクトルは、β―ツヤプリシン（ヒノキチ
オール）の標品のものと一致した。 尚、原料とする３―イソプロピルシクロヘプタ
ノンの合成方法には色々あるが本発明者達は、以
下の方法にて合成すると収率が良いことを見出
し、発明した。 合成方法 １ (イ) ２―イソプロピルフエノール(2)3.00ｇをエタ
ノール15mlに溶かし、ラネーニツケル（Ｗ―
２）0.5mlを加え、オートクレーブを用いて水
素を50Kg／cm²に加圧し、100℃で４時間還元し
た。 冷却後、反応液を濾過した後エーテルで希釈
し、５％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食
塩水で順次洗い、溶媒を減圧留去して、粗２―
イソプロピルシクロヘキサノール(3)を得る。 (ロ) (イ)で得た粗２―イソプロピルシクロヘキサノ
ール(3)の全量を23mlの氷酢酸に溶かし、氷冷し
てかきまぜながら次亜塩素酸ナトリウム水溶液
（有効塩素10％）を加え、０℃で1.5時間かきま
ぜ酸化した。 反応後、水で希釈しエーテルで抽出した。 エーテル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、亜
硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
順次洗い、溶媒を減圧留去して油状物質を得
た。 この油状物質を減圧蒸留して、２―イソプロ
ピルシクロヘキサノン(4)3.012ｇを得た。 ２―イソプロピルフエノール(2)より２段階で
97.5％の収率であつた。 (ハ) ２―イソプロピルシクロヘキサノン(4)362mg
をエタノール3.6mlに溶かし、氷冷してアセト
ンシアンヒドリン1.65ml、炭酸カリウム107mg
を加え、０℃で18時間かきまぜた。 反応（シアノヒドリン化）後、エーテルで希
釈し、水、飽和食塩水で順次洗い、溶媒を減圧
留去して得られた油状物質をシリカゲル・フラ
ツシユカラムクロマトグラフイー［溶媒：酢酸
エチル・ｎ―ヘキサンン（１：８）］で精製し、
400mgの１―ヒドロキシ―２―イソプロピルシ
クロヘキサンカルボニトリル（5a）及び（5b）
を得た。 （5a），（5b）の収量はそれぞれ340mg，60mg
である。NMRのスペクトルより（5a），（5b）
は、図面に示す構造式の異性体であることを確
認した。 （5a）及び（5b）を合わせた収率は92.6％で
ある。 (ニ) １―ヒドロキシ―２―イソプロピルシクロヘ
キサンカルボニトリル（5a）及び（5b）288mg
を氷酢酸３mlに溶かし、酸化白金30mgを加え、
水素を3.5Kg／cm²に加圧し、17時間還元した。 酸化白金を濾過して、１―アミノメチル―２
―イソプロピルシクロヘキサノール(6)の酢酸溶
液を得た。 (ホ) (ニ)で得た１―アミノメチル―２―イソプロピ
ルシクロヘキサノール(6)の酢酸溶液に、氷酢酸
２mlを加え氷冷し、かきまぜながら亜硝酸ナト
リウム1.78ｇを精製水８mlに溶かした水溶液を
加え、０℃で３時間かきまぜ、さらに室温で17
時間かきまぜた。反応後、ジクロロメタンで希
釈し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗い、溶媒を減圧留去し
て油状物質を得た（環拡大反応）。 この油状物質をシリカゲル・フラツシユカラ
ムクロマトグラフイーで精製し、200mgの３―
イソプロピルシクロヘプタノン(7)を得た。 １―ヒドロキシ―２―イソプロピルシクロヘ
キサンカルボニトリル（5a，5b）から二段階
で75.3％の収率である。 それぞれ実験で得られた化合物は、単離精製の
上NMR，IRのスペクトルを測定し、図面に示し
た構造式のものであることを確認した。 合成方法 ２ (イ) ２―イソプロピルフエノール(2)27.24ｇを300
mlのアセトンに溶かし、炭酸カリウム75.9ｇ、
ジメチル硫酸63ｇを加え、17時間加熱還流した
（メチル化）。 冷却後、反応液を濾過し溶媒を減圧留去した
後、残留物に20％水酸化ナトリウム水溶液を加
え、60℃の温浴上で２時間かきまぜた。 冷却後、エーテルで抽出し、有機層を水、飽
和食塩水で順次洗い、溶媒を減圧留去して得ら
れた残留物を、減圧蒸留し、２―イソプロピル
―１―メトキシベンゼン(10)を28.29ｇ得た。 94.2％の収率である (ロ) −50℃の液体アンモニア70mlの中に、２―イ
ソプロピル―１―メトキシベンゼン(10)3.00ｇを
60mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液を加
え、更にｔ―ブチルアルコール６ml、リチウム
片982mgを加えて−50℃から−40℃で５時間か
きまぜた（還元反応）。 反応後、塩化アンモニウム７ｇを加え、適当
量のエーテルで希釈し、室温になるまで放置し
た。 反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、
有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、溶媒を減
圧留去して粗２―イソプロピル―１―メトキシ
―１，４―シクロヘキサジエン(11)を得た。 (ハ) (ロ)で得られた粗２―イソプロピル―１―メト
キシ―１，４―シクロヘキサジエンの全量に氷
酢酸3.5ml、精製水1.5mlを加え、50℃で10分間
かきまぜ加水分解した。 冷却後、ジクロロメタンを加え、有機層を
水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗い、溶媒を減圧留去して粗６―イソプロ
ピル―３―シクロヘキセノン（12a）と粗２―
イソプロピル―３―シクロヘキセノン（12b）
の混合物を合計2.901ｇ得た。 (ニ) (ハ)で得られた粗６―イソプロピル―３―シク
ロヘキセノン（12a）と粗２―イソプロピル―
３―シクロヘキセノン（12b）の混合物から
290mgを量りとり４mlのエタノールに溶かし氷
冷した後、氷酢酸１ml、シアン化カリウム912
mgを加え、０℃で112時間さらに室温で６時間
かきまぜた。 反応（シアノヒドリン化）後、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で順次洗い、溶媒を減圧留去して油状物質を
得た。 この油状物質をシリカゲル・フラツシユカラ
ムクロマトグラフイー［溶媒：酢酸エチル―ｎ
―ヘキサン（１：10）］で精製し、１―ヒドロ
キシ―６―イソプロピル―３―シクロヘキセン
カルボニトリル（13a）および１―ヒドロキシ
―２―イソプロピル―３―シクロヘキセンカル
ボニトリル（13b）の混合物を合計270mg得た。 ２―イソプロピル―１―メトキシベンゼン(10)
から３段階で81.8％の収率である。 (ホ) ―ヒドロキシ―６―イソプロピル―３―シク
ロヘキセンカルボニトリル（13a）及び１―ヒ
ドロキシ―２―イソプロピル―３―シクロヘキ
センカルボニトリル（13b）の混合物330mgを
氷酢酸３mlに溶かし、酸化白金30mgを加え水素
を3.5Kg／cm²に加圧し、15時間還元した。 反応後触媒を濾過し、１―アミノメチル―２
―イソプロピルシクロヘキサノール(6)の酢酸溶
液を得た。 (ヘ) (ホ)で得た１―アミノメチル―２―イソプロピ
ルシクロヘキサノール(6)の酢酸溶液に、酢酸３
mlを加え氷冷し、かきまぜながら亜硝酸ナトリ
ウム2.07ｇを精製水８mlに溶かした溶液を加
え、氷冷しながら2.5時間かきまぜ、さらに室
温で15時間かきまぜた。 反応（環拡大反応）後、ジクロロメタンを加
え、有機層を水，炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗い、溶媒を減圧留去して油
状物質を得た。 この油状物質をシリカゲル・フラツシユカラ
ムクロマトグラフイーで精製し、232mgの３―
イソプロピルシクロヘプタノン(7)を得た。
（13a，13b）から二段階で76.3％の収率である。 効 果 以上述べたように本発明にかかるβ―ツヤプリ
シン（ヒノキチオール）の合成法は従来の方法に
比較して、収率が極めて高く、合成操作が容易で
であると共に、設備が簡易なもので済む。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明にかかる合成方法の概略を示
す反応図、第２図は本発明の合成に用いる３―イ
ソプロピルシクロヘプタノンを合成する方法の概
略を示す反応図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の各工程、 式(7)の３―イソプロピルシクロヘプタノンを
   酸化することにより式(8)の４―イソプロピル―
   １，２―シクロヘプタンジオンを得る工程。 【式】 【式】 式(8)の４―イソプロピル―１，２―シクロヘ
   プタンジオンを臭素化することにより式(9)の
   ３，７―ジブロモ―４―イソプロピル―１，２
   ―シクロヘプタンジオンを得る工程。 式(9)の３，７―ジブロモ―４―イソプロピル
   ―１，２―シクロヘプタンジオンを脱臭化水素
   反応させることによりβ―ツヤプリシンを得る
   工程。 とからなるβ―ツヤプリシンの合成法。