JPH0425949B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、下記式(A) 但し式中、波線はシス又はトランスを示す、で
表わされる２，６，６−トリメチル−（10′−カル
ボキシ−3′，7′−ジメチルデカ−Ｅ−1′，3′，5′
，
7′−Ｚ−9′−ペンタエニル）シクルヘキサ−１−
エン又は２，６，６−トリメチル（10′−カルボ
キシ−3′，7′−ジメチルデカ−Ｅ−1′，3′，5′，
7′，9′−ペンタエニル）−シクロヘキサ−１−エ
ンの新規な製法に関する。 更に詳しくは、本発明は下記式(1) 但し式中、Ｒは水素原子又はCOH₃基を示すで
表わされるレチノール又はレチニルアセテート
を、有機溶媒中、トリフエニルホスフインとハロ
ゲン化水素水又はトリフエニルホスホニウム塩
〔Ｐ（C₆H₅）₃HX〕と接触反応せしめて、上記式(1)
化合物のホスホニウム塩を形成させ、次いで該ホ
スホニウム塩をアルカリの存在下にグリオキシル
酸（OHCCOOH）と接触反応せしめることを特
徴とする上記式(A)化合物の新規な製法に関する。 本発明の上記式(A)に包含される公知物質である
２，６，６−トリメチル−（10′−カルボキシ−
3′，7′−ジメチルデカ−1′，3′，5′，7′，9′−
ペン
タエニル）−シクロヘキサ−１−エンは、カロチ
ノイド類の重要な合成中間体であり、又、上記式
(A)に包含される下記式(A)−１ の２，６，６−トリメチル−（10′−カルボキシ−
3′，7′−ジメチルデカ−Ｅ−1′，3′，5′，7′−Ｚ
−
9′−ペンタエニル）シクロヘキサ−１−エンは、
従来文献未記載の新規化合物であり、カロチノイ
ド類の重要な合成中間体であると同時に、医薬用
として例えば制ガン作用が期待される有用な化合
物である。 従来、本発明の上記式(A)に包含される公知物質
である２，６，６−トリメチル−（10′−カルボキ
シ−3′，7′−ジメチルデカ−1′，3′，5′，7′，9
′−
ペンタエニル）シクロヘキサ−１−エンの合成法
としては、例えば、下記工程図に示す如く、出発
原料のレチニルアセテートをアルカリで加水分解
してレチノールを合成し、該化合物を二酸化マン
ガンにより酸化してレチノールを形成せしめ、次
いでレナチールをジメトキシカルボニルメチレン
ホスフインオキサイド

【式】と接触反応させ て、２，６，６−トリメチル−（10′−メトキシカ
ルボキシ−3′，7′−ジメチルデカ−1′，3′，5′，
7′，9′−ペンタエニル）シクロヘキサ−１−エン
を合成し、更に該化合物をアルカリで加水分解し
た後、酸性にすることにより合成する方法が提案
されている〔Journal of Pharmaceutical
Sciences，62（６）859〜898（1973）〕。 しかしながら、この方法は、工程が長く反応操
作が煩雑であり、又、高価な試薬（ジメトキシメ
トキシカルボニルメチレンホスフインオキサイ
ド）が必要で工業的に適さないなど多くの欠点を
有する。 本発明者らは、上記従来法を克服し、上記式(A)
化合物を工業的に容易に且つ効率良く合成できる
方法を開発すべく鋭意研究を行つてきた。その結
果、上記式(A)化合物が市場で入手容易なレチニル
アセテートから２工程で高収率をもつて合成でき
ることを発見した。 更に、上記式(A)に包含される化合物の構造式に
おいて、側鎖の９位にある二重結合がシス−結合
を有する２，６，６−トリメチル−（10′−カルボ
キシ−3′，7′−ジメチルデカ−Ｅ−1′，3′，5′，
7′−Ｚ−9′−ペンタエニル）シクロヘキサ−１−
エンが同時に生成され且つ容易に分離できること
を発見した。 又更に、式(A)に包含されるシス−体の形の式(A)
−１化合物は、従来文献未記載の新規化合物であ
つてカロチノイド類の合成中間体であると同時
に、医薬用として例えば制ガン作用が期待される
有用な化合物であることがわかつた。 従つて本発明の目的は、式(A)−１新規化合物を
包含して上記式(A)化合物を工業的に容易な操作で
安価に且つ好収率で製造できる新しい合成法なら
びにカロチノイド類の合成中間体として又、医薬
用として有用な上記式(A)−１の新規化合物を提供
するにある。 本発明の上記目的及び更に多くの他の目的なら
びに利点は、以下の記載から一層明らかとなるで
あろう。 本発明方法によれば、入手容易な上記式(1)のレ
チノール又はレチニルアセテートから２工程で上
記式(A)化合物を工業的に容易な操作で安価に合成
することができる。本発明方法を図式的に示す例
えば、以下のように表わすことができる。 上記態様に於いて、使用するトリフエニルホス
ホニウム塩〔Ｐ（C₆H₅）₃HX〕（式中、Ｘはハロゲ
ン原子を示す）は、例えばトリフエニルホスフイ
ン〔Ｐ（C₆H₅）₃〕とHX（式中、Ｘはハロゲン原子
を示す）から常法により容易に合成することがで
きる。 上記トリフエニルホニウム塩と上記式(1)で表わ
されるレチノール又はレチニルアセテートの反応
は、有機溶媒の存在下で行うことができる。この
ような有機溶媒の例としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、１，２−シクロルエタン、テトラヒドロフラ
ン、DME、DMF、DMSO等を例示することが
できる。 これら有機溶媒は、単独でも複数種併用してで
も利用することができる。また、その使用量には
特別の制約はないが、例えば式(1)のレチノール又
はレチニルアセテートに対して、例えば約１〜約
50重量倍程度、好ましくは、約２〜約10重量部程
度の使用量を例示することができる。 上記式(1)のホスホニウム塩形成反応は、例え
ば、約−20°〜約100℃程度の広い温度範囲で適宜
に選択して行うことができる。反応時間も適宜に
選択して行うことができるが、例えば、約１〜約
24時間程度が好ましく例示できる。又、反応は、
例えば、窒素、アルゴンその他の不活性ガス雰囲
気下で実施することが好ましい。上記のホスホニ
ウム塩形成反応は、トリフエニルホスホニウム塩
の代りに、トリフエニルホスフインとハロゲン化
水素HX（式中Ｘはハロゲン原子を示す）を反応
系中に存在させて上記と同様にして行うことがで
きる。上記トリフエニルホスホニウム塩の使用量
としては、例えば、上記式(A)に対して約１〜約10
モル倍程度の範囲を好ましく例示することができ
る。 本発明の上記式(A)化合物は、例えば上述のよう
にして合成できる上記式(2)で表わされるレチノー
ル又はレチニルアセテートのホスホニウム塩溶液
を、アルカリの存在下にグリオキシル酸と反応せ
しめることにより容易に合成することができる。
上記反応は、例えば、約−20°〜約100℃程度の範
囲の温度で適宜に選択して行うことができる。
又、反応時間としては、例えば、約10分〜約６時
間の範囲を例示でき、適宜に選択して行うことが
できる。 上記反応で使用するアルカリの例としては例え
ば、カ性ソーダ、カ性カリ、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブト
キシド、ナトリウムヒドリドなどを好ましく挙げ
ることができる。 又、上記反応で使用するグリオキシル酸の使用
量としては、上記式(2)に対して、例えば約0.5〜
約５モル程度、一層好ましくは約0.9〜約５モル
倍程度の使用量を例示することができる。この
際、グリオキシ酸を例えば炭酸カリウムの如きア
ルカリで中和して使用することができる。反応終
了後は、使用した有機溶媒を留去して、残渣を例
えば石油エーテルの如き有機触媒で抽出し、中性
部を除去後、塩酸酸性にして、例えば石油エーテ
ルの如き有機溶媒で抽出し、抽出液を例えばアル
コール含有水溶液、水で洗浄後、乾燥して有機溶
媒を留去することにより赤かつ色結晶の上記式(A)
化合物を得ることができる。 本発明の上記式(A)に包含される上記式(A)−の
２，６，６−トリメチル−（10′−カルボキシ−
3′，7′−ジメチルデカ−Ｅ−1′，3′，5′，7′−Ｚ
−
9′−ペンタエニル）シクルヘキサ−１−エンを上
記で得られた式(A)化合物から分離するには、例え
ば上記式(A)化合物をシリカゲルカラクロマトグラ
フイー処理することにより容易に上記式(A)−１化
合物を得ることができる。 以下、実施例により本発明方法実施例の数態様
について更に詳しく説明する。 実施例 １ レチノール0.87ｇ、トリフエニルホスフイン
0.8ｇとメタノール20mlに濃塩酸0.3ml又は濃臭化
水素酸0.34mlを加え、アルゴン又は窒素雰囲気
下、室温にて一夜反応する。次にグリオキシル酸
１水塩0.5ｇを加え、10分撹拌後カ性カリ水溶液
（カ性カリ1.4ｇ、水2.5ｇ）を加え、0.5時間室温
下反応し、反応液は石油エーテにて抽出し（25ml
×３）、中性部を除去する。メタノール層は希塩
酸にて酸性とした後石油エーテルにて抽出する
（25ml×３）、有機層は90％メタノール水溶液及び
水で洗浄後MgSO₄にて乾燥する。次に溶媒を回
収し目的物の式(A)化合物0.68ｇ（68％）を得た。
融点145〜148℃。この結晶はTLC（ジクロルメタ
ン：酢酸エチル＝４：１）にてＣ−9′位のＺ体
（式(A)−１）とＥ一体の混合物（２：１）と判明
した。 実施例 ２ レチニルアセテート１ｇ、トリフエニルホスフ
インハイドロブロミド１ｇとメタノール20mlを用
い、カ性カリの代りにカ性ソーダを使用し、実施
例１と同様に反応して式(A)化合物0.7ｇ（収率70
％）を得た。 実施例 ３ レチノールの代わりにレチニルアセテート１ｇ
を用い、実施例１と同様に反応して式(A)化合物
0.72ｇ（収率72％）を得た。この式(A)化合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフを用い、ジクロル
メタンを展開溶媒として精製することにより、シ
ス−体である式(A)−１化合物を0.32ｇ、トランス
−体を0.16ｇを得た。 更に、それぞれをアセトニトリルにより再結晶
し、純粋な化合物とした。トランス−体は前記文
献値と同一の物性（融点179〜180℃）を与えた。
又、シス−体の式(A)−１化合物は下記の物性値を
示した。 m.p 155.5〜157.0℃ UVλエタノール maxnm（ε）＝379（80900） IRν^KBr _naxcm^-1＝3425（ω）、2920（ｓ）、1680（ｓ）
、
1655（ｓ）、1605（ｍ）、1580（ｓ）、1570（ｓ）、
1545（ｓ）、1430（ｓ）、1380（ｍ）、1920（ｍ）、
1935（ｓ）、1210（ｓ）、1160（ｓ）、960（ｓ）、950
（ｓ）、820（ｓ）、745（ｍ）、700（ｍ）、625（ｍ）
。 PMRδ^CDCl _3ppn＝1.04（6H、ｓ、Ｃ−6DiMe）、1.72
（3H、ｓ、Ｃ−2Me）、1.98（3H、ｓ、Ｃ−
3′Me）、203（3H、ｓ、Ｃ−7′Me）、5.65（1H、
ｄ、Ｊ＝10Hz、Ｃ−10′H）、6.88（1H、ｄ−ｄ、
Ｊ＝11Hz、15Hz、Ｃ−5′H）、7.05（1H、ｄ−
ｄ、Ｊ＝10Hz、12Hz、Ｃ−9′H）、7.43（1H、
ｄ、Ｊ＝12Hz、Ｃ−8′H）。 MSｍ／ｚ：328（M⁺、23％）、327（93）、312
（16）、145（38）、133（38）、119（52）、105（68）
、
91（55）、69（60）、55（58）、43（100）、41（84）
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式(1) 式中、Ｒは水素原子又はCOCH₃基を示す、で
   表わされるレチノール又はレチニルアセテート
   を、有機溶媒中、トリフエニルホスフインとハロ
   ゲン化水素水又はトリフエニルホスホニウム塩
   ［Ｐ（C₆H₅）₃・HX］の存在下に接触反応せしめ、
   次いでアルカリの存在下にグリオキシル酸
   （OHCCOOH）と接触せしめることを特徴とする
   下記式(A) 式中、波線はシス又はトランスを示す、 で表わされる２，６，６−トリメチル−（10′−カ
   ルボキシ−3′，7′−ジメチルデカ−Ｅ−1′，3′，
   5′，7′，Ｚ−9′−ペンタエニル）シクロヘキサ−
   １−エン又は２，６，６−トリメチル（10′−カ
   ルボキシ−3′，7′−ジメチルデカ−Ｅ−1′，3′，
   5′，7′−ペンタエニル）−シクロヘキサ−１−エ
   ンの製法。