JPS6345224A - 第８因子抵抗性血友病ａ治療剤およびその製法 - Google Patents
第８因子抵抗性血友病ａ治療剤およびその製法Info
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- JPS6345224A JPS6345224A JP62182442A JP18244287A JPS6345224A JP S6345224 A JPS6345224 A JP S6345224A JP 62182442 A JP62182442 A JP 62182442A JP 18244287 A JP18244287 A JP 18244287A JP S6345224 A JPS6345224 A JP S6345224A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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- A61K38/37—Factors VIII
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
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- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、第■因子による通常の治療には応答しない血
友病Ａ患者を治療するための剤、およびその製造方法に
関する。
友病Ａ患者を治療するための剤、およびその製造方法に
関する。
第■因子濃縮物で治療される血友病Ａ患者の約４までが
、いわゆるインヒビター血友病を呈する。これらに特徴
的なことは、凝血活性を潜在的に有する第■因子分子の
サブユニット（ＦＶＩＩＩ：Ｃ）に対する非沈殿性の同
種抗体が患者の血中を循環していることである。血友病
患者の血漿中に極めて高水準、すなわち１００〜数千Ｕ
／ｍｌに達することもある力価で存在するこれらの抗体
は、第■因子を合成しないかまたは合成しても不十分な
量でしかない患者において置換のために注入されると対
応するＦ■の活性を中和してしまう。阻害性抗体の量は
しばしば第■因子を大量に投与してさえ治療が成功しな
い程に高くなる。
、いわゆるインヒビター血友病を呈する。これらに特徴
的なことは、凝血活性を潜在的に有する第■因子分子の
サブユニット（ＦＶＩＩＩ：Ｃ）に対する非沈殿性の同
種抗体が患者の血中を循環していることである。血友病
患者の血漿中に極めて高水準、すなわち１００〜数千Ｕ
／ｍｌに達することもある力価で存在するこれらの抗体
は、第■因子を合成しないかまたは合成しても不十分な
量でしかない患者において置換のために注入されると対
応するＦ■の活性を中和してしまう。阻害性抗体の量は
しばしば第■因子を大量に投与してさえ治療が成功しな
い程に高くなる。
抗体が発現している血友病Ａ患者にしばしば生じる重症
出血の治療には多くの対策が試みられてはいるが、これ
らの対策は部分的に成功しているにすぎない。これらの
対策には、第■、■、■およびＸ因子を含むプロスロン
ピン複合体濃縮物（ＦＣＣ）の注入が含まれる。救急状
態にあっては、異タンノ々り投与の危険を冒して、動物
血漿（主として牛または豚血漿）からの第■因子が用い
られてさえいる。最近では、活性化凝固因子（ａｃｔｉ
ｖａｔｅｄ ｃｏＡｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ
）も用いられ一定の成功をおさめている。このタイプの
剤は、それに含まれる活性化凝固酵素の作用が調節しに
くいため、血栓症の危険を排除できない。
出血の治療には多くの対策が試みられてはいるが、これ
らの対策は部分的に成功しているにすぎない。これらの
対策には、第■、■、■およびＸ因子を含むプロスロン
ピン複合体濃縮物（ＦＣＣ）の注入が含まれる。救急状
態にあっては、異タンノ々り投与の危険を冒して、動物
血漿（主として牛または豚血漿）からの第■因子が用い
られてさえいる。最近では、活性化凝固因子（ａｃｔｉ
ｖａｔｅｄ ｃｏＡｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ
）も用いられ一定の成功をおさめている。このタイプの
剤は、それに含まれる活性化凝固酵素の作用が調節しに
くいため、血栓症の危険を排除できない。
不溶化された第■因子への免疫吸着原理を用いて患者血
漿からこれらの抗体を除去しようという試みもなされて
いる。更に血漿搬出法も抗体の除去に用いられる。最後
に、ＦＶＩＩＩ：Ｃに対する抗体形成を治療的に阻止す
る試みもなされている。
漿からこれらの抗体を除去しようという試みもなされて
いる。更に血漿搬出法も抗体の除去に用いられる。最後
に、ＦＶＩＩＩ：Ｃに対する抗体形成を治療的に阻止す
る試みもなされている。
最近では、Ｆ■と燐脂質との複合体もインヒビター血友
病の治療に考、憲されている（Ｊ、Ｌａｂ。
病の治療に考、憲されている（Ｊ、Ｌａｂ。
Ｃ１１ｎ、 Ｍｅｄ、１０１ 、３４−４３ 、１９８
３ ）。このアプローチは、Ｆ■が燐脂質と結合し、そ
してこれらの結合部位がまさに血友病患者の同種抗体が
標的としているものであるという認識に基づいている。
３ ）。このアプローチは、Ｆ■が燐脂質と結合し、そ
してこれらの結合部位がまさに血友病患者の同種抗体が
標的としているものであるという認識に基づいている。
このことと符合して、Ｆ■燐脂質複合体は、同種−およ
び自己−抗体タイプのインヒビターによる攻撃から守ら
れる。相当する複合体、および活性化酵素も、ＦＥＩＢ
Ａ （第■因子インヒビター・パイＡス活性）の活性主
成分として示唆されている（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ ２１．１８１−１８６ ＋ １９８１
）。
び自己−抗体タイプのインヒビターによる攻撃から守ら
れる。相当する複合体、および活性化酵素も、ＦＥＩＢ
Ａ （第■因子インヒビター・パイＡス活性）の活性主
成分として示唆されている（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ ２１．１８１−１８６ ＋ １９８１
）。
Ｆ■−燐脂質複合体の効果については十分な実験的基礎
がある。すなわち、例えば、Ｊ 、 Ｌａｂ。
がある。すなわち、例えば、Ｊ 、 Ｌａｂ。
Ｃ１１ｎ、Ｍｅｄ、１０１ 、３４−４３（１９８３）
においては、このタイプの複合体をインヒビター血漿に
Ｆ Ｄ（ａと共に添加し、た場合、カルシウムイオンが
添加されるや否やそれによってトロンビン形成、従って
凝血も開始されることが実験的に示されている。この治
療概念は有望のようにみえるが、それでもなお、活性化
因子をその産生過程で調節はできても困難であシ、その
上にそれらの生体内効果を評価できないという欠点があ
る。
においては、このタイプの複合体をインヒビター血漿に
Ｆ Ｄ（ａと共に添加し、た場合、カルシウムイオンが
添加されるや否やそれによってトロンビン形成、従って
凝血も開始されることが実験的に示されている。この治
療概念は有望のようにみえるが、それでもなお、活性化
因子をその産生過程で調節はできても困難であシ、その
上にそれらの生体内効果を評価できないという欠点があ
る。
これらの方法には、すべて欠点があるのである。
それ故、本発明の目的は、第■因子抵抗性血友病治療剤
を提供することにある。
を提供することにある。
本発明は、第■因子、抗トロンビンＩＩＩ、燐脂質およ
びカルシウムイオンの混合物を水性溶液とし−Ｃ１〜４
５℃、好ましくは３７℃の温度に少くとも１分間保ち、
第Ｘ因子を添加し、そしてその溶液をこの溶液の試料の
インヒビター・プラズマへの添加が１５〜３０秒の部分
的トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ ）を与えるまで１
〜４５℃、好まし、くは２０℃の温度に保ち、適切な場
合にはポリオールを添加し、そして適切な場合にはアミ
ノ酸、そして適切な場合にはその溶液を乾燥することに
より得られる、第■因子による治療に抵抗性の血友病Ａ
の治療剤に関する。
びカルシウムイオンの混合物を水性溶液とし−Ｃ１〜４
５℃、好ましくは３７℃の温度に少くとも１分間保ち、
第Ｘ因子を添加し、そしてその溶液をこの溶液の試料の
インヒビター・プラズマへの添加が１５〜３０秒の部分
的トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ ）を与えるまで１
〜４５℃、好まし、くは２０℃の温度に保ち、適切な場
合にはポリオールを添加し、そして適切な場合にはアミ
ノ酸、そして適切な場合にはその溶液を乾燥することに
より得られる、第■因子による治療に抵抗性の血友病Ａ
の治療剤に関する。
本発明はまた、この剤の製造方法にも関する。
前述の諸因子と燐脂質およびＣａイオ／との相互作用を
介してインキュベーション中に活性複合体が生じるが、
これはＦ■に対する同種抗体の存在下にあっても内生凝
固径路を活性化できる。このための前提条件は、前記諸
因子が活性混合物中に、特定の割合で、好ましくは、４
ＵのＦ■に対し０．５〜２ＵのＦＩＸおよび０．５〜１
ＵのＡＴ ＩＩＩの割合で、少くとも２５μｇの燐質お
よびα７５ミリモル／！ に相当する濃度のＣａＣｌ２
と共に存在することである。
介してインキュベーション中に活性複合体が生じるが、
これはＦ■に対する同種抗体の存在下にあっても内生凝
固径路を活性化できる。このための前提条件は、前記諸
因子が活性混合物中に、特定の割合で、好ましくは、４
ＵのＦ■に対し０．５〜２ＵのＦＩＸおよび０．５〜１
ＵのＡＴ ＩＩＩの割合で、少くとも２５μｇの燐質お
よびα７５ミリモル／！ に相当する濃度のＣａＣｌ２
と共に存在することである。
本発明の方法により、アミＰ分解またはタン・ぞり分解
活性をもたず（このことはＫａｂｉ社から入手したクロ
モデン性基’Ｊｔ Ｓ−２２３８オ！ ヒＳ −２２２
２を用いた試験により認められる）、しかもフィブリノ
ダンをフィブリンに変えない剤が得られることは驚くべ
きことであった。それ故、この剤は、活性化酵素を全く
含有し得ない。このことは、それが活性混合物中でＡＴ
Ｉ［［の存在下に形成されること、および後者によシそ
の作用が悪影響を受けないことと符合する（このことは
インヒビターにより病理的に増大した部分的トロンボプ
ラスチン時間（ＰＴＴ）が減少することから明らかであ
る）。
活性をもたず（このことはＫａｂｉ社から入手したクロ
モデン性基’Ｊｔ Ｓ−２２３８オ！ ヒＳ −２２２
２を用いた試験により認められる）、しかもフィブリノ
ダンをフィブリンに変えない剤が得られることは驚くべ
きことであった。それ故、この剤は、活性化酵素を全く
含有し得ない。このことは、それが活性混合物中でＡＴ
Ｉ［［の存在下に形成されること、および後者によシそ
の作用が悪影響を受けないことと符合する（このことは
インヒビターにより病理的に増大した部分的トロンボプ
ラスチン時間（ＰＴＴ）が減少することから明らかであ
る）。
この方法により製造される剤は、４℃で数日間安定であ
る。このことは驚くべきことである。
る。このことは驚くべきことである。
何故ならば、第Ｘ因子またはプロトロンビンのアクチベ
ータの形で生体内形成されるような活性複合体は不安定
であることが知られているからである。
ータの形で生体内形成されるような活性複合体は不安定
であることが知られているからである。
この方法により得られる剤が、水性溶液として凍結され
そして再び解凍されまたは凍結乾燥された場合に失効す
るということも驚くべきことであった。しかじかから、
この剤は解凍後好ましくは３０〜５７℃に加熱するとそ
の活性を取り戻す。その再活性化は図に示された活性化
に相当するものである。凍結または凍結乾燥による失活
に鑑み、炭水化物、好ましくは、三糖類のスクロースを
添加することにより失活を防止できるということは驚く
べきことであった。
そして再び解凍されまたは凍結乾燥された場合に失効す
るということも驚くべきことであった。しかじかから、
この剤は解凍後好ましくは３０〜５７℃に加熱するとそ
の活性を取り戻す。その再活性化は図に示された活性化
に相当するものである。凍結または凍結乾燥による失活
に鑑み、炭水化物、好ましくは、三糖類のスクロースを
添加することにより失活を防止できるということは驚く
べきことであった。
最後に、本発明による剤のインヒビター中和活性が５ｅ
ｐｈａｒｏｓｅ ＣＬ ６Ｂで分離後排出ピークに現れ
ることも驚くべきことであった。活性を含む画分は添加
されたすべての燐脂質を含んでいることも見出された。
ｐｈａｒｏｓｅ ＣＬ ６Ｂで分離後排出ピークに現れ
ることも驚くべきことであった。活性を含む画分は添加
されたすべての燐脂質を含んでいることも見出された。
免疫プロッティング法ヲ（ＳＤＳポリアクリルアミドデ
ル電気泳動により分離後）用いることによシ、これらの
両分中に、ＡＴｌｌ、Ｆ（１：、Ｆ■の誘導体、および
１００ｋＤの分子量を有しかつ添加された因子濃縮物に
は全く存在しなかった成分を検出することができた。こ
れらの知見は、本発明による剤が、ＡＴ ＩＨによる保
護下に燐脂質およびＣａイオンと共に形成される修飾Ｆ
■およびＦ’■の複合体であることを示唆している。
ル電気泳動により分離後）用いることによシ、これらの
両分中に、ＡＴｌｌ、Ｆ（１：、Ｆ■の誘導体、および
１００ｋＤの分子量を有しかつ添加された因子濃縮物に
は全く存在しなかった成分を検出することができた。こ
れらの知見は、本発明による剤が、ＡＴ ＩＨによる保
護下に燐脂質およびＣａイオンと共に形成される修飾Ｆ
■およびＦ’■の複合体であることを示唆している。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
以下の実施例において、本発明による剤の製造および特
徴付けに用いられる材料： 第■因子：ＦＸｇ調製物を含む、すべて商業的に入手し
得る第■因子濃縮物（バイオテクノロージーにより得ら
れるものであってもよい）、特に低温殺菌製品；好まし
くはＢｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ ＡＧ社（ドイツ連邦共
和国、）Ｊａｒｂｕｒｇ ）の■Ｈａｅｍａｔｅ Ｐと
称される第■［く子濃縮物５０ ＩＵ／ｄを、０．０６
モル／ｌのＮａＣＬおよび１チグリシンを含有する酢酸
ナトリウム緩衝液（０，０２モル／１．…７．０ ）に
対し、て透析し、たもの； 第Ｘ因子：前記酢酸す） ＩＪウム緩衝液によりヘパリ
ンおよびクエン酸イオンを含まない第Ｘ因子濃縮物Ｈ８
Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ （１２０ＩＵ／ｒＪ Ｆ
ＩＸ ） ；燐脂質溶液；血液不含に洗浄し乾燥した胎
盤からのテトラヒドロフラン抽出物２５０〜を！５０＊
１の蒸留水に乳化し、濾過により滅菌しそして０℃の水
浴で２０分間５０，０００Ｈｚで音波処理し、次いで１
００，０ＯＯＸ？で４℃で１時間遠心分離したもの。透
明上清を用いた。それは次の燐脂質の混合物を含有した
：ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ） 、ホスフ
ァチジルセリン（ＰＳ） 、ホスファチジルコリン（Ｐ
Ｃ） 、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）％スフィ
ンゴミエリン（Ｓｐｈ）おヨヒリソホスホグリセリド類
（Ｌ）； ０．１モル／ｌの水性塩化カルシウム溶液；抗トロンビ
ｙｌｌ溶液：■Ｋｙｂｅｒｎｉｎ Ｈ８５００（Ｂｅｈ
ｒｉｎｇｖｒｅｒｋｅ ＡＧ）。１ノセツクは５００
Ｕ （ヘノリン補助因子として測定）を１０ｘｔの蒸留
水中に溶存含有。
徴付けに用いられる材料： 第■因子：ＦＸｇ調製物を含む、すべて商業的に入手し
得る第■因子濃縮物（バイオテクノロージーにより得ら
れるものであってもよい）、特に低温殺菌製品；好まし
くはＢｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ ＡＧ社（ドイツ連邦共
和国、）Ｊａｒｂｕｒｇ ）の■Ｈａｅｍａｔｅ Ｐと
称される第■［く子濃縮物５０ ＩＵ／ｄを、０．０６
モル／ｌのＮａＣＬおよび１チグリシンを含有する酢酸
ナトリウム緩衝液（０，０２モル／１．…７．０ ）に
対し、て透析し、たもの； 第Ｘ因子：前記酢酸す） ＩＪウム緩衝液によりヘパリ
ンおよびクエン酸イオンを含まない第Ｘ因子濃縮物Ｈ８
Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ （１２０ＩＵ／ｒＪ Ｆ
ＩＸ ） ；燐脂質溶液；血液不含に洗浄し乾燥した胎
盤からのテトラヒドロフラン抽出物２５０〜を！５０＊
１の蒸留水に乳化し、濾過により滅菌しそして０℃の水
浴で２０分間５０，０００Ｈｚで音波処理し、次いで１
００，０ＯＯＸ？で４℃で１時間遠心分離したもの。透
明上清を用いた。それは次の燐脂質の混合物を含有した
：ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ） 、ホスフ
ァチジルセリン（ＰＳ） 、ホスファチジルコリン（Ｐ
Ｃ） 、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）％スフィ
ンゴミエリン（Ｓｐｈ）おヨヒリソホスホグリセリド類
（Ｌ）； ０．１モル／ｌの水性塩化カルシウム溶液；抗トロンビ
ｙｌｌ溶液：■Ｋｙｂｅｒｎｉｎ Ｈ８５００（Ｂｅｈ
ｒｉｎｇｖｒｅｒｋｅ ＡＧ）。１ノセツクは５００
Ｕ （ヘノリン補助因子として測定）を１０ｘｔの蒸留
水中に溶存含有。
スクロース：特級品（ｅｘｔｒａ ｐｕｒθ）（ドイツ
連邦共和国Ｄａｒｍｓｔａａｔ 、 Ｍｅｒｃｋ社製）
；緩衝液： ａ） ２０ミリモル／ｌ酢酸ナトリウム、２０ミリモル
／ ｌ ＮａＣ２，ｐＨ７，５（伝導率３．８ ｍｓ／
ｐ ２５℃）ｂ） ５０ミリモル／ｌイミダゾール、２
０ミリモル／ ｌ ＮａＣ１，ｐＨ７，５（伝導率３．
７ ｍｓ／ｍ 、２５℃）実施例 １ １、本発明による剤の製造 １４１１１の第■因子濃縮物を１４．５−の緩衝液ａで
希釈し、そして１７５１ｔ／の抗トロンビン■溶液、８
０μＩの燐脂質溶液、１２０１１１の塩化カルシウム溶
液および０．３２ｒのスクロースを添加し、そしてその
混合物を６７℃に３０分間推持した。次に７０μｌの第
■因子溶液をピペットで採取添加した。その混合物を２
０℃に３時間維持し、そして規定された時間間隔（図参
照）をおいて、アリフォートを採取し「インヒビター・
プラズマ」すなわち、第■因子に対する抗体を含む血漿
における部分的トロンボプラスチン時間（Ｐ’ｌ’Ｔ）
の測定によシ試験した。燐脂質または塩化カルシウムを
含まない混合物を対照例として用いた。
連邦共和国Ｄａｒｍｓｔａａｔ 、 Ｍｅｒｃｋ社製）
；緩衝液： ａ） ２０ミリモル／ｌ酢酸ナトリウム、２０ミリモル
／ ｌ ＮａＣ２，ｐＨ７，５（伝導率３．８ ｍｓ／
ｐ ２５℃）ｂ） ５０ミリモル／ｌイミダゾール、２
０ミリモル／ ｌ ＮａＣ１，ｐＨ７，５（伝導率３．
７ ｍｓ／ｍ 、２５℃）実施例 １ １、本発明による剤の製造 １４１１１の第■因子濃縮物を１４．５−の緩衝液ａで
希釈し、そして１７５１ｔ／の抗トロンビン■溶液、８
０μＩの燐脂質溶液、１２０１１１の塩化カルシウム溶
液および０．３２ｒのスクロースを添加し、そしてその
混合物を６７℃に３０分間推持した。次に７０μｌの第
■因子溶液をピペットで採取添加した。その混合物を２
０℃に３時間維持し、そして規定された時間間隔（図参
照）をおいて、アリフォートを採取し「インヒビター・
プラズマ」すなわち、第■因子に対する抗体を含む血漿
における部分的トロンボプラスチン時間（Ｐ’ｌ’Ｔ）
の測定によシ試験した。燐脂質または塩化カルシウムを
含まない混合物を対照例として用いた。
試験手順としては、６７℃で、０．１罰の前述の如く製
造された混合物、０．１ｄのｐＴＴ試薬例えば■Ｐａｔ
ｈｒｏｍｔｉｎそして６分後に０．１ ｍｌの０．０２
５モル／ｌ塩化カルシウム溶液を０．１ ｒａｔの８０
Ｂｕ％ｘ／ （Ｂｕ ＝ベセスダ（Ｂｅ ｔｈｅｓｄａ
）単位）のインヒビター・プラズマに添加した。
造された混合物、０．１ｄのｐＴＴ試薬例えば■Ｐａｔ
ｈｒｏｍｔｉｎそして６分後に０．１ ｍｌの０．０２
５モル／ｌ塩化カルシウム溶液を０．１ ｒａｔの８０
Ｂｕ％ｘ／ （Ｂｕ ＝ベセスダ（Ｂｅ ｔｈｅｓｄａ
）単位）のインヒビター・プラズマに添加した。
図はその結果を含んでいる：
× 本発明による剤；
＋ この剤からカルシウムイオンを除いたもの；○ こ
の剤から燐脂質を除いたもの。
の剤から燐脂質を除いたもの。
２ＦＶＩＩＩ：Ｃのインヒビターを含有する血友病Ａ血
漿を用いた本発明による剤の特徴付け１、で製造した剤
を各種力価の抗体を有するインヒビター・プラズマで試
験した。
漿を用いた本発明による剤の特徴付け１、で製造した剤
を各種力価の抗体を有するインヒビター・プラズマで試
験した。
その結果を次表に示す。
第 １ 表
インヒビター力価 ８０ Ｂｕ １３０ Ｂ
ｕ ５２０ Ｂｕ ６４０ ＢｕＰＴＴ
（秒”） ２９．３ ５０．５ ３１
．３ ３５．８２９．６ ３０．５ ３１．６ ３
５゜０これらの結果は、８０〜６４０ Ｂｕ、／ｒｌ！
に相当する抗体力価を有するインヒビター・プラズマの
病理的Ｋｍ大したＰＴＴが本発明による剤によって正常
化することを示している。このタイプの剤を添加しない
と、８０Ｂｕのインヒビター・プラズマも６４０ Ｂｕ
のものも約１２０秒のＰＴＴを与え、またこれらは第■
因子を添加しても短縮され々かった。従って、第１表の
実験結果は（第■因子とは対照的に）本発明による剤が
インヒビターにより捕獲、中和されないことをはっきり
と示している。従ってこの剤は、例えば同種抗体タイプ
の第■因子のインヒビターをもつ血友病患者の治療に極
めて適している。
ｕ ５２０ Ｂｕ ６４０ ＢｕＰＴＴ
（秒”） ２９．３ ５０．５ ３１
．３ ３５．８２９．６ ３０．５ ３１．６ ３
５゜０これらの結果は、８０〜６４０ Ｂｕ、／ｒｌ！
に相当する抗体力価を有するインヒビター・プラズマの
病理的Ｋｍ大したＰＴＴが本発明による剤によって正常
化することを示している。このタイプの剤を添加しない
と、８０Ｂｕのインヒビター・プラズマも６４０ Ｂｕ
のものも約１２０秒のＰＴＴを与え、またこれらは第■
因子を添加しても短縮され々かった。従って、第１表の
実験結果は（第■因子とは対照的に）本発明による剤が
インヒビターにより捕獲、中和されないことをはっきり
と示している。従ってこの剤は、例えば同種抗体タイプ
の第■因子のインヒビターをもつ血友病患者の治療に極
めて適している。
本発明による剤の効果はクエン酸塩加ヒト全血を用いた
トロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）によって実証する
こともできる。
トロンボエラストグラフィ（ＴＥＧ）によって実証する
こともできる。
クエン酸塩加全血（２３０μｌ）をインヒビター・プラ
ズマ（２０ＡＩ 、 １，４００Ｂｕ／ｘｊ含有）と混
合しておいたところ、予期されたとおシトロンボエラス
トダラムのｒおよびに時間は増加した。その増加したｒ
およびに値は、実施例１よりの本発明による剤（１０μ
ｌ）の添加によシ正常化した。
ズマ（２０ＡＩ 、 １，４００Ｂｕ／ｘｊ含有）と混
合しておいたところ、予期されたとおシトロンボエラス
トダラムのｒおよびに時間は増加した。その増加したｒ
およびに値は、実施例１よりの本発明による剤（１０μ
ｌ）の添加によシ正常化した。
３、クエン酸塩加血漿における本発明による剤の安定性
クエン酸塩加ヒト血漿における本発明による剤の安定性
を試験するため罠、それを１＋１またａ１＋７の割合で
クエン酸塩加ヒト血漿とインキュベートした。規定され
た時間’Ｉｃ、０．２ｘｌのアリフォートを混合物から
取り、 ０．１ ｍｌのＰＴＴ試薬とインキュベートシ
、そして３７℃で６分後にα１−のα０２５モル／ ｌ
ＣａＣ２２溶液を添加した。規定されたインキュベー
ション時間後に得られたＰＴＴを次の第２表に記録する
。
を試験するため罠、それを１＋１またａ１＋７の割合で
クエン酸塩加ヒト血漿とインキュベートした。規定され
た時間’Ｉｃ、０．２ｘｌのアリフォートを混合物から
取り、 ０．１ ｍｌのＰＴＴ試薬とインキュベートシ
、そして３７℃で６分後にα１−のα０２５モル／ ｌ
ＣａＣ２２溶液を添加した。規定されたインキュベー
ション時間後に得られたＰＴＴを次の第２表に記録する
。
第２表
インキュベーション時間、分単位
対照例”０ ７ １５ ３０ １５０これ
らの結果から、本発明による剤がクエン酸塩加血漿中で
少くとも１時間、そして更に２Ａ時間後でもなお有効で
あることが明らかである。緩衝剤を用いた対照例に比べ
てＰＴＴが減少していることは、本発明による剤がクエ
ン酸塩加血漿に対して強力な凝血促進効果を有している
ことを示している。クエン酸塩加血漿とのインキュベー
ション中でさえ失効することがないことから、この効果
を凝血酵素に連関させることはできない。これは、クエ
ン酸塩加血漿はすべての凝血酵素を中和する抗トロンビ
ンＩＩＩを含んでいるからである。
らの結果から、本発明による剤がクエン酸塩加血漿中で
少くとも１時間、そして更に２Ａ時間後でもなお有効で
あることが明らかである。緩衝剤を用いた対照例に比べ
てＰＴＴが減少していることは、本発明による剤がクエ
ン酸塩加血漿に対して強力な凝血促進効果を有している
ことを示している。クエン酸塩加血漿とのインキュベー
ション中でさえ失効することがないことから、この効果
を凝血酵素に連関させることはできない。これは、クエ
ン酸塩加血漿はすべての凝血酵素を中和する抗トロンビ
ンＩＩＩを含んでいるからである。
実施例 ２
本発明による剤を製造するために、８０ｔｎｌのＦ■濃
縮物を９２０−の緩衝液すと混合した。これによって得
られる４ Ｕ／ａｄを含有する１０００ｘｊのＦ■浴溶
液次の物質を混合した： ５０ Ｕ／ｌｘｌを含有する
１０．ＩＭＩＯＡＴＩＩＩ濃縮物、５ｄの０．５係強度
（ｆ／１００＋ｄ）燐脂質、７．６ｍｌの［１１モル／
１ＣａＣ２２溶液および２０ｆのスクロース。
縮物を９２０−の緩衝液すと混合した。これによって得
られる４ Ｕ／ａｄを含有する１０００ｘｊのＦ■浴溶
液次の物質を混合した： ５０ Ｕ／ｌｘｌを含有する
１０．ＩＭＩＯＡＴＩＩＩ濃縮物、５ｄの０．５係強度
（ｆ／１００＋ｄ）燐脂質、７．６ｍｌの［１１モル／
１ＣａＣ２２溶液および２０ｆのスクロース。
この混合物を３７℃で３０分間インキュベート後、４．
２ ａｄのＦ ■ｃｌ縮物（１２０ＵのＦＩＸ々ｌ）を
添加し、そしてその混合物を２０℃で３時間インキュベ
ートした。この時間中に、それを用いて測定されたイン
ヒビター・プラズマにおけるＰＴＴは２５秒に低下して
いた。その溶液を濾過により滅菌し、１０ｍｊずつノゼ
ツクしそして凍結乾燥した。この凍結乾燥物をもとの容
量に溶解し、そして４ Ｍｌ／に９体重に相当する量を
ウサギに静注した。それら動物に与えたブラセボは前記
溶液と同様Ｋ ：ｉｌ ＦＪされるが塩化カルシウムは
含まない溶液とした。２つの動物群（各３匹のウサギよ
り成る）から５．１０，１５および３０分後に採血し、
そしてそれより得られる血漿中のＰＴＴを、血友病Ａ、
＠者からのインヒビター・プラズマを１回は添加せずに
、油力では添加して測定した。それらの結果を表にした
が、それらの結果から、プラセポを与えたウサギのＰＴ
Ｔは５分後にやつとわずかに減少したにすぎないが、本
発明による剤を注射した動物のＰＴＴは更に一段と減少
したことがわかる（第３ａ表）。
２ ａｄのＦ ■ｃｌ縮物（１２０ＵのＦＩＸ々ｌ）を
添加し、そしてその混合物を２０℃で３時間インキュベ
ートした。この時間中に、それを用いて測定されたイン
ヒビター・プラズマにおけるＰＴＴは２５秒に低下して
いた。その溶液を濾過により滅菌し、１０ｍｊずつノゼ
ツクしそして凍結乾燥した。この凍結乾燥物をもとの容
量に溶解し、そして４ Ｍｌ／に９体重に相当する量を
ウサギに静注した。それら動物に与えたブラセボは前記
溶液と同様Ｋ ：ｉｌ ＦＪされるが塩化カルシウムは
含まない溶液とした。２つの動物群（各３匹のウサギよ
り成る）から５．１０，１５および３０分後に採血し、
そしてそれより得られる血漿中のＰＴＴを、血友病Ａ、
＠者からのインヒビター・プラズマを１回は添加せずに
、油力では添加して測定した。それらの結果を表にした
が、それらの結果から、プラセポを与えたウサギのＰＴ
Ｔは５分後にやつとわずかに減少したにすぎないが、本
発明による剤を注射した動物のＰＴＴは更に一段と減少
したことがわかる（第３ａ表）。
後者の動物群の血漿はまた、インヒビターの添加によ）
人為的に増加させ九ＰＴＴを減少させた（第３ｂ表）。
人為的に増加させ九ＰＴＴを減少させた（第３ｂ表）。
このことは、本発明による剤が動物中で活性な形で循環
することを実証している。
することを実証している。
第３ａ
投与前 投 与 後
５分 １５分 ３０分
本発明による剤 ４１．７ ３４．７ ３７．
９ ４２．２（ウサギ３匹） プラセボ ４２．４ ３８．５ ４６．６
４２．０（ウサギ３匹） ＰＴＴ測定：０．１ａｕのウサギ血漿 ０、１ ｍｌのジエチルパルピッレート／アセテート緩
衝剤、ｐＨ７，６ ０，１−の■Ｐａｔｈｒｏｍｔｉｎ １２０秒、３７
℃０．１−の０．０２５モル／ ｌ ＣａＣ１２第３ｂ 投与前 投与後 ５分 １５分 ３０分 本発明による剤 ５０．２ ４５，１ ４５．
２ ４７．２（ウサギ３匹） プラセポ ＋Ｓ１．０ ３０．２ ６ｔ５ ６
１．０（ウサギ６匹） ＰＴＴ測定：０．１ｇ＃のウサギ血漿 α１１１１１のインヒビター・プラズマ、０Ｂｗｉ ０、１ ｍｇの＠Ｐｑ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ５６ＣＪ
秒、６７℃０．１ｄの０．０２５モル／ｌ ＣａＣｔ２
本発明による剤が５ｅｐｈａｒｏｓｅ ＣＬ ６Ｂでの
分離に付したところすべてのインヒビター中和活性は排
除容ｆｊ（（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ）中に
見出された。燐脂質も同じ画分中に確認され、同様に、
Ｆ■、ＦＮおよび抗トロンビン■に対する抗血清を用い
た免疫プロッティング法を用いて試料を分析したところ
以下の成分が確認された： ｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎ
ｄ因子のほかに、７０〜７５ｋＤの分子量を有するダブ
レットとしてのＦＶＩＩＩ：Ｃの修飾されたＬ鎖、ＦＮ
、抗トロンビンＩＩＩ、および１００ｋＤの分子量を有
する成分。
９ ４２．２（ウサギ３匹） プラセボ ４２．４ ３８．５ ４６．６
４２．０（ウサギ３匹） ＰＴＴ測定：０．１ａｕのウサギ血漿 ０、１ ｍｌのジエチルパルピッレート／アセテート緩
衝剤、ｐＨ７，６ ０，１−の■Ｐａｔｈｒｏｍｔｉｎ １２０秒、３７
℃０．１−の０．０２５モル／ ｌ ＣａＣ１２第３ｂ 投与前 投与後 ５分 １５分 ３０分 本発明による剤 ５０．２ ４５，１ ４５．
２ ４７．２（ウサギ３匹） プラセポ ＋Ｓ１．０ ３０．２ ６ｔ５ ６
１．０（ウサギ６匹） ＰＴＴ測定：０．１ｇ＃のウサギ血漿 α１１１１１のインヒビター・プラズマ、０Ｂｗｉ ０、１ ｍｇの＠Ｐｑ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ５６ＣＪ
秒、６７℃０．１ｄの０．０２５モル／ｌ ＣａＣｔ２
本発明による剤が５ｅｐｈａｒｏｓｅ ＣＬ ６Ｂでの
分離に付したところすべてのインヒビター中和活性は排
除容ｆｊ（（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ）中に
見出された。燐脂質も同じ画分中に確認され、同様に、
Ｆ■、ＦＮおよび抗トロンビン■に対する抗血清を用い
た免疫プロッティング法を用いて試料を分析したところ
以下の成分が確認された： ｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎ
ｄ因子のほかに、７０〜７５ｋＤの分子量を有するダブ
レットとしてのＦＶＩＩＩ：Ｃの修飾されたＬ鎖、ＦＮ
、抗トロンビンＩＩＩ、および１００ｋＤの分子量を有
する成分。
図は、本発明による剤の効果を示す試験例の結果を示す
ものである。
ものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）第VIII因子、抗トロンビンIII、燐脂質およびカル
シウムイオンの混合物を水性溶液として１〜４５℃の温
度に少くとも１分間保ち、第IX因子を添加し、そしてそ
の溶液を、この溶液の試料のインヒビター・プラズマへ
の添加が１５〜３０秒の部分的トロンボプラスチン時間
（ＰＴＴ）を与えるまで１〜４５℃の温度に保ち、適切
な場合にはポリオールを添加し、そして適切な場合には
アミノ酸を添加し、そして適切な場合にはその溶液を乾
燥することにより得られる、第VIII因子による治療に抵
抗性の血友病Ａの治療剤。 ２）混合物が４Ｕの第VIII因子あたり０．５〜２Ｕの第
IX因子、０．５〜１Ｕの抗トロンビンIII、少くとも２
５μｇの燐脂質および０．６〜０．９ミリモル／ｌのカ
ルシウムイオンを含む特許請求の範囲第１項記載の剤。 ３）ポリオールを含有する特許請求の範囲第１項記載の
剤。 ４）アミノ酸を含有する特許請求の範囲第１項記載の剤
。 ５）乾燥形態にある特許請求の範囲第１項記載の剤。 ６）特許請求の範囲第１項における如く製造され、かつ
次の諸特徴、すなわち、 強力な凝血促進作用を有するが活性化凝血 酵素は含まない（ＦIIａおよびＸａに対するクロモゲン
性基質を用いた試験により示され る）； クエン酸塩加ヒト血漿中で安定である； 正常クエン酸塩加ヒト血漿のＰＴＴおよびＦVIII：Ｃの
インヒビターを含有する血漿の ＰＴＴを減少させる； ＦIXに対する抗体によつて効果が損われない；Ｓｅｐｈ
ａｒｏｓｅＣＬ６Ｂでのゲル濾過において活性は排除容
量に移行し、そして阻止活性を有 する画分は燐脂質、ｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ抗原、
ＦVIII：Ｃの修飾されたＬ鎖（分子量７５− ７５，０００ｋＤ）、ＦIX、１００ｋＤの分子量を有す
る成分および抗トロンビンIIIを含有する という特徴を有する治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863625090 DE3625090A1 (de) | 1986-07-24 | 1986-07-24 | Mittel zur therapie faktor viii-resistenter haemophilie a und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3625090.2 | 1986-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6345224A true JPS6345224A (ja) | 1988-02-26 |
| JP2535547B2 JP2535547B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=6305910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62182442A Expired - Fee Related JP2535547B2 (ja) | 1986-07-24 | 1987-07-23 | 第▲ｖｉｉｉ▼因子抵抗性血友病ａ治療剤およびその製法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091363A (ja) |
| EP (1) | EP0255651B1 (ja) |
| JP (1) | JP2535547B2 (ja) |
| AT (1) | ATE73673T1 (ja) |
| AU (1) | AU607924B2 (ja) |
| CA (1) | CA1321139C (ja) |
| DE (2) | DE3625090A1 (ja) |
| DK (1) | DK166652B1 (ja) |
| ES (1) | ES2037035T3 (ja) |
| FI (1) | FI87044C (ja) |
| GR (1) | GR3004868T3 (ja) |
| PT (1) | PT85386B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3939346A1 (de) * | 1989-11-29 | 1991-06-06 | Behringwerke Ag | Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide |
| DE4001451A1 (de) * | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
| AT395597B (de) * | 1991-01-25 | 1993-01-25 | Immuno Ag | Reagens zur bestimmung von faktor viii-aktivitaet |
| CA2090738C (en) * | 1993-02-24 | 1996-05-21 | Hema-Quebec | Use of paf |
| US7582712B1 (en) | 2008-05-09 | 2009-09-01 | Formosa Plastics Corporation, U.S.A. | Alpha-olefins polymerization catalyst |
| CN108226540B (zh) * | 2018-02-08 | 2020-07-03 | 武汉市长立生物技术有限责任公司 | 一种鞣花酸试剂及其配制方法与活化部分凝血活酶时间测定试剂、aptt试剂盒 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2550011C2 (de) * | 1975-11-07 | 1982-11-25 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur Herstellung eines antihämophilen Mittels |
| AT350726B (de) * | 1976-08-30 | 1979-06-11 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer blut- gerinnungsfoerdernden praeperation aus menschlichem blutplasma |
| JPS597693B2 (ja) * | 1978-01-07 | 1984-02-20 | 株式会社ミドリ十字 | 抗トロンビン製剤及びその製法 |
| DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2472390A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1981-07-03 | Merieux Inst | Procede de preparation de concentres de complexe prothrombinique hautement purifies, et concentres obtenus |
| JPS56127308A (en) * | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Green Cross Corp:The | Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical |
| US4404132A (en) * | 1980-05-27 | 1983-09-13 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood coagulation promoting product |
| US4364861A (en) * | 1980-05-27 | 1982-12-21 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood-coagulation-promoting products and methods of preparing them |
| JPS5770814A (en) * | 1980-10-17 | 1982-05-01 | Isamu Horikoshi | Oral preparation of blood clotting eighth factor |
| JPS5874617A (ja) * | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法 |
| DE3237512A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat |
| US4650858A (en) * | 1983-03-21 | 1987-03-17 | Nordisk Gentofte A/S | Concentrate of the antihemophilic factor VIII and a process for producing it |
| AT379510B (de) * | 1983-05-20 | 1986-01-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation |
| US4610880A (en) * | 1983-06-27 | 1986-09-09 | Queen's University At Kingston | Composition for controlling hemophilia in mammals |
| US4536392A (en) * | 1983-06-27 | 1985-08-20 | Queen's University At Kingston | Method for controlling hemophilia in mammals |
| US4710381A (en) * | 1984-05-22 | 1987-12-01 | The Blood Center Of Southeastern Wisconsin | Method for maintaining intact, non-degraded factor VIII/von-Willebrand factor during blood processing |
-
1986
- 1986-07-24 DE DE19863625090 patent/DE3625090A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-21 ES ES198787110539T patent/ES2037035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 EP EP87110539A patent/EP0255651B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 AT AT87110539T patent/ATE73673T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 DE DE8787110539T patent/DE3777482D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-22 FI FI873222A patent/FI87044C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 CA CA000542881A patent/CA1321139C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-23 DK DK384687A patent/DK166652B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 JP JP62182442A patent/JP2535547B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-23 AU AU76049/87A patent/AU607924B2/en not_active Ceased
- 1987-07-23 PT PT85386A patent/PT85386B/pt not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-08-10 US US07/230,717 patent/US5091363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-11 GR GR920401114T patent/GR3004868T3/el unknown
Also Published As
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| AU607924B2 (en) | 1991-03-21 |
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| FI87044C (fi) | 1992-11-25 |
| CA1321139C (en) | 1993-08-10 |
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| US5091363A (en) | 1992-02-25 |
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| DE3777482D1 (de) | 1992-04-23 |
| FI873222L (fi) | 1988-01-25 |
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| DK384687D0 (da) | 1987-07-23 |
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