JPS634523B2 - - Google Patents
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- JPS634523B2 JPS634523B2 JP55004161A JP416180A JPS634523B2 JP S634523 B2 JPS634523 B2 JP S634523B2 JP 55004161 A JP55004161 A JP 55004161A JP 416180 A JP416180 A JP 416180A JP S634523 B2 JPS634523 B2 JP S634523B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- present
- arthritis
- administered
- day
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は９―クロロ―５―オキソ―７―（1H
―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１〕ベン
ゾピラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン、その塩（ナト
リウム塩、カリウム塩、アンモニウム等）およ
び／またはその水和物を有効成分とする抗リウマ
チ剤に関するものである。 本出願人は、本発明化合物が抗アレルギー剤、
抗ぜんそく剤として有用であることを特開昭51―
113899で開示した。本発明化合物は現在抗アレル
ギー剤、抗ぜんそく剤として臨床実験中であり、
本発明者等は、本発明の化合物の他の用途につい
て更に研究を重ねた結果、本発明の化合物が著し
い抗リウマチ作用を有することを見い出して本発
明を完成した。 本発明の化合物は、たとえば２―〔２―クロロ
―４―（1H―テトラゾール―５―イル）フエノ
キシ〕ニコチン酸を硫酸で閉環反応に付すること
によつて得られ、そのナトリウム塩またはその５
水和物の融点は夫々300℃以上である。 本発明に係る化合物は以下に示す通り、顕著な
抗リウマチ作用を有し、かつ毒性面においても極
めて安全性が高いものである。 本発明の有効成分化合物は、それ自体または治
療上許容されうる適宜の担体、賦形剤、希釈剤な
どと混合し、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、
シロツプ剤、注射剤、座薬などの形態で経口的ま
たは非経口的に投与することができる。投与量
は、症状、化合物、薬物に対する反応などによつ
て変動しうるが、通常成人１日あたり10〜1000mg
程度で、１回または数回にわたつて投与される。 以下、実験例にしたがつて、本発明の有効成分
化合物が抗リウマチ剤として有用であることを説
明する。なお、実験には次の化合物を用いた（以
下、化合物（）とする）。 ◎ ９―クロロ―５―オキソ―７―（1H―テト
ラゾール―５―イル）―5H―〔１〕ベンゾピ
ラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン・ナトリウム塩・
５水和物 実験例１ 急性毒性実験 体重200ｇ前後の雄性ウイスター系ラツト（１
群８匹）に化合物（）を経口または腹腔内投与
後、１週間観察してプロビツト法により急性毒性
値（LD50値）を求めた。
―テトラゾール―５―イル）―5H―〔１〕ベン
ゾピラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン、その塩（ナト
リウム塩、カリウム塩、アンモニウム等）およ
び／またはその水和物を有効成分とする抗リウマ
チ剤に関するものである。 本出願人は、本発明化合物が抗アレルギー剤、
抗ぜんそく剤として有用であることを特開昭51―
113899で開示した。本発明化合物は現在抗アレル
ギー剤、抗ぜんそく剤として臨床実験中であり、
本発明者等は、本発明の化合物の他の用途につい
て更に研究を重ねた結果、本発明の化合物が著し
い抗リウマチ作用を有することを見い出して本発
明を完成した。 本発明の化合物は、たとえば２―〔２―クロロ
―４―（1H―テトラゾール―５―イル）フエノ
キシ〕ニコチン酸を硫酸で閉環反応に付すること
によつて得られ、そのナトリウム塩またはその５
水和物の融点は夫々300℃以上である。 本発明に係る化合物は以下に示す通り、顕著な
抗リウマチ作用を有し、かつ毒性面においても極
めて安全性が高いものである。 本発明の有効成分化合物は、それ自体または治
療上許容されうる適宜の担体、賦形剤、希釈剤な
どと混合し、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、
シロツプ剤、注射剤、座薬などの形態で経口的ま
たは非経口的に投与することができる。投与量
は、症状、化合物、薬物に対する反応などによつ
て変動しうるが、通常成人１日あたり10〜1000mg
程度で、１回または数回にわたつて投与される。 以下、実験例にしたがつて、本発明の有効成分
化合物が抗リウマチ剤として有用であることを説
明する。なお、実験には次の化合物を用いた（以
下、化合物（）とする）。 ◎ ９―クロロ―５―オキソ―７―（1H―テト
ラゾール―５―イル）―5H―〔１〕ベンゾピ
ラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン・ナトリウム塩・
５水和物 実験例１ 急性毒性実験 体重200ｇ前後の雄性ウイスター系ラツト（１
群８匹）に化合物（）を経口または腹腔内投与
後、１週間観察してプロビツト法により急性毒性
値（LD50値）を求めた。
【表】
同様にして、体重20〜25ｇの雄性dd系マウス
（１群10匹）に対しても求めた。
（１群10匹）に対しても求めた。
【表】
なお、いずれの場合においても、性差は認めら
れなかつた。 実験例２ ラツトの抗アジユバント関節炎活性―
関節リウマチ疾患のモデル 雄性ウイスターラツト（８〜９週令）を用い
た。アジユバンド関節炎はB.B.Newbouldの方法
〔Brit.j.Pharmacol・，21，127（1963）〕により引
起した。結核死菌のフロインド補助薬懸濁液をラ
ツトの左後肢足蹠皮内に投与後17日目に、関節炎
の程度を後肢容量および関節炎スコアで評価し
た。化合物（）は次表に示す投与量および期間
経口投与した。結果を次表に示す。
れなかつた。 実験例２ ラツトの抗アジユバント関節炎活性―
関節リウマチ疾患のモデル 雄性ウイスターラツト（８〜９週令）を用い
た。アジユバンド関節炎はB.B.Newbouldの方法
〔Brit.j.Pharmacol・，21，127（1963）〕により引
起した。結核死菌のフロインド補助薬懸濁液をラ
ツトの左後肢足蹠皮内に投与後17日目に、関節炎
の程度を後肢容量および関節炎スコアで評価し
た。化合物（）は次表に示す投与量および期間
経口投与した。結果を次表に示す。
【表】
１） アジユバント投与後の日
２） 肢および尾の症状はそれぞれ0〜3に等級化した
。注射した肢の症状は含まない。
＊ P＜0.05（対照に対して）
実験例３ 抗体産生に対する作用 ６週令の雌性BALB／Ｃマウスに５×108個の
ヒツジ赤血球を腹腔内投与して感作した。化合物
（）は感作日およびその翌日に経口投与した。
抗原感作後４日目に頚動脈から採血し、血清を得
た。血清凝集素価の測定はWaltzらの方法（J.
PharmacoI.Exp.Ther.178，223（1971）により行
ない19Sおよび7S抗体値を求めた。 表に示す様に化合物（）は19S抗体の産生を
抑制し、7S抗体の産生を亢進させる。
２） 肢および尾の症状はそれぞれ0〜3に等級化した
。注射した肢の症状は含まない。
＊ P＜0.05（対照に対して）
実験例３ 抗体産生に対する作用 ６週令の雌性BALB／Ｃマウスに５×108個の
ヒツジ赤血球を腹腔内投与して感作した。化合物
（）は感作日およびその翌日に経口投与した。
抗原感作後４日目に頚動脈から採血し、血清を得
た。血清凝集素価の測定はWaltzらの方法（J.
PharmacoI.Exp.Ther.178，223（1971）により行
ない19Sおよび7S抗体値を求めた。 表に示す様に化合物（）は19S抗体の産生を
抑制し、7S抗体の産生を亢進させる。
【表】
次に抗原二回投与による二次免疫に対する作用
を調べた。６週令の雌性BALB／Ｃマウスに５
×108個のヒツジ赤血球を腹腔内投与で感作し、
さらに21日後に同様に感作した。その４日後に採
血して前記の方法で血清中の7Sおよび19S抗体値
を測定した。なお、化合物（）は初回感作日と
その翌日に経口投与した。この場合にも表に示す
ように19S抗体の産生を抑制し、7S抗体の産生を
亢進させることがわかつた。
を調べた。６週令の雌性BALB／Ｃマウスに５
×108個のヒツジ赤血球を腹腔内投与で感作し、
さらに21日後に同様に感作した。その４日後に採
血して前記の方法で血清中の7Sおよび19S抗体値
を測定した。なお、化合物（）は初回感作日と
その翌日に経口投与した。この場合にも表に示す
ように19S抗体の産生を抑制し、7S抗体の産生を
亢進させることがわかつた。
【表】
慢性関節リウマチ患者に見出されるリウマチ因
子は免疫グロブリンに属し、IgM（19S）が主で
ある。そして関節炎の発生は主としてIgMリウマ
チ因子が関与しているとされている。したがつ
て、19S抗体の産生を抑制する化合物（）は慢
性関節リウマチ患者のIgMリウマチ因子の産生を
抑制し、抗リウマチ作用を示すことが推定され
る。 実験例４ 網内系機能に対する作用 リウマチ患者では網内系機能が低下している例
が多い（B.D.WiIIiams他、Lancet Ｉ：1311
（1979））。そこで実験的に網内系機能を低下させ
たマウスに対する化合物（）の作用について調
べた。 雄性ICR／JCLマウスを用いHaIPernらの
carbon clearance法（Brit.J.Exp.Patho1.34，
426（1953））により網内系機能を測定した。結果
は常法に従つてphagocytic index（Ｋ）で示し
た。 表に示すようにcarrageenanを24時間前に投与
するとPhagocytic indexは有意に低下した。こ
の低下は化合物（）のcarrageenanとの同時投
与で有意に回復した。従つて、化合物（）は慢
性関節リウマチ患者で低下したいる網内系機能を
回復させ得るものと考えられる。
子は免疫グロブリンに属し、IgM（19S）が主で
ある。そして関節炎の発生は主としてIgMリウマ
チ因子が関与しているとされている。したがつ
て、19S抗体の産生を抑制する化合物（）は慢
性関節リウマチ患者のIgMリウマチ因子の産生を
抑制し、抗リウマチ作用を示すことが推定され
る。 実験例４ 網内系機能に対する作用 リウマチ患者では網内系機能が低下している例
が多い（B.D.WiIIiams他、Lancet Ｉ：1311
（1979））。そこで実験的に網内系機能を低下させ
たマウスに対する化合物（）の作用について調
べた。 雄性ICR／JCLマウスを用いHaIPernらの
carbon clearance法（Brit.J.Exp.Patho1.34，
426（1953））により網内系機能を測定した。結果
は常法に従つてphagocytic index（Ｋ）で示し
た。 表に示すようにcarrageenanを24時間前に投与
するとPhagocytic indexは有意に低下した。こ
の低下は化合物（）のcarrageenanとの同時投
与で有意に回復した。従つて、化合物（）は慢
性関節リウマチ患者で低下したいる網内系機能を
回復させ得るものと考えられる。
【表】
前記実験例２の表から明らかな通り、化合物
（）はラツトのアジユバント関節炎を有意に抑
制することが認められた。なお、アジユバントを
注射した肢容量を３日および17日後には有意に抑
制しなかつた。従つて、化合物（）は抗炎症作
用を有せず、抗関節炎作用を有することがわか
る。 更に次の臨床例からも明らかな通り、本発明に
係る化合物が抗リウマチ剤として極めて優れたも
のであることが裏付される。 臨床例 53才 女性 右下顎関節リウマチ患者
は、昭和53年１月27日右下顎関節の疼痛および疼
痛による開口機能不全を訴えた。 化合物（）投与前、血清RAテスト陽性
（）、IgGFCR+Tcell比率の軽度上昇が認められ
たが、血圧、心電図、一般臨床検査などにはとく
に異変は認められなかつた。 患者に化合物（）を１日約240mg約４ケ月間
連続投与を行つたところ（ジクロフエナツクナト
リウム25mg錠３錠併用）、投与１ケ月後のRAの
検査では→＋と改善され、同時に関節の疼痛、
開口機能不全も改善された。さらに、６ケ月後の
RAテストは陰性化した。また、化合物（）の
投与により、IgGの増加傾向、リンパ球比率の増
加、IgGFcR+Tcell比率の低下を示した。その他
肝機能検査など特に異変はなく、副作用も認めら
れなかつた。 以上のように、化合物（）は慢性関節リウマ
チの臨床症状を改善し、諸種免疫学的パラメータ
も改善される方向にあることから、慢性関節リウ
マチの治療に有効である。 製剤例１ 錠剤 粉砕された化合物（）40ｇに、カルシウムカ
ルボキシメチルセルロース95.5ｇ、乳糖20ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース２ｇ、タルク２ｇお
よびステアリン酸マグネシウム0.5ｇを加えてよ
く混合し、打錠機にて直径7.5mm、重量160mgの錠
剤に打錠する。 製剤例２ 腸溶性顆粒剤 化合物（）25ｇ、乳糖29.2ｇ、カルシウムカ
ルボキシセルロース13.6ｇ、ポリビニルピロリド
ン1.4ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース0.6
ｇを常法により押出し造粒（１mmスクリーン）に
て顆粒とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス・フタレート14.5ｇ、メチルアクリレート・メ
タクリル酸共重合体８ｇおよびヒマシ油2.5ｇの
混液にて腸溶性の皮膜を作る。 製剤例３ 座薬 化合物（）40mg、ウイテプソールE75588mgお
よびウイテプソールE15400mgをゆく練合し、座薬
コンテナーに充填する。（但し、ウイテプソール
は登録商標である。）
（）はラツトのアジユバント関節炎を有意に抑
制することが認められた。なお、アジユバントを
注射した肢容量を３日および17日後には有意に抑
制しなかつた。従つて、化合物（）は抗炎症作
用を有せず、抗関節炎作用を有することがわか
る。 更に次の臨床例からも明らかな通り、本発明に
係る化合物が抗リウマチ剤として極めて優れたも
のであることが裏付される。 臨床例 53才 女性 右下顎関節リウマチ患者
は、昭和53年１月27日右下顎関節の疼痛および疼
痛による開口機能不全を訴えた。 化合物（）投与前、血清RAテスト陽性
（）、IgGFCR+Tcell比率の軽度上昇が認められ
たが、血圧、心電図、一般臨床検査などにはとく
に異変は認められなかつた。 患者に化合物（）を１日約240mg約４ケ月間
連続投与を行つたところ（ジクロフエナツクナト
リウム25mg錠３錠併用）、投与１ケ月後のRAの
検査では→＋と改善され、同時に関節の疼痛、
開口機能不全も改善された。さらに、６ケ月後の
RAテストは陰性化した。また、化合物（）の
投与により、IgGの増加傾向、リンパ球比率の増
加、IgGFcR+Tcell比率の低下を示した。その他
肝機能検査など特に異変はなく、副作用も認めら
れなかつた。 以上のように、化合物（）は慢性関節リウマ
チの臨床症状を改善し、諸種免疫学的パラメータ
も改善される方向にあることから、慢性関節リウ
マチの治療に有効である。 製剤例１ 錠剤 粉砕された化合物（）40ｇに、カルシウムカ
ルボキシメチルセルロース95.5ｇ、乳糖20ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース２ｇ、タルク２ｇお
よびステアリン酸マグネシウム0.5ｇを加えてよ
く混合し、打錠機にて直径7.5mm、重量160mgの錠
剤に打錠する。 製剤例２ 腸溶性顆粒剤 化合物（）25ｇ、乳糖29.2ｇ、カルシウムカ
ルボキシセルロース13.6ｇ、ポリビニルピロリド
ン1.4ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース0.6
ｇを常法により押出し造粒（１mmスクリーン）に
て顆粒とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス・フタレート14.5ｇ、メチルアクリレート・メ
タクリル酸共重合体８ｇおよびヒマシ油2.5ｇの
混液にて腸溶性の皮膜を作る。 製剤例３ 座薬 化合物（）40mg、ウイテプソールE75588mgお
よびウイテプソールE15400mgをゆく練合し、座薬
コンテナーに充填する。（但し、ウイテプソール
は登録商標である。）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ９―クロロ―５―オキソ―７―（1H―テト
ラゾール―５―イル）―5H―〔１〕ベンゾピラ
ノ〔２，３―ｂ〕ピリジン、その塩および／また
はその水和物を有効成分とする抗リウマチ剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP416180A JPS56100719A (en) | 1980-01-17 | 1980-01-17 | Antirheumatic agent |
| IT20678/80A IT1130970B (it) | 1980-01-17 | 1980-03-14 | Agente terapeutico per il trattamento del reumatismo |
| DE19803010751 DE3010751A1 (de) | 1980-01-17 | 1980-03-20 | Verwendung von 9-chlor-7-(1h-tetrazol-5-yl)-5-oxo-5h(1h) benzopyrano(2,3-b) pyridin und seinen salzen und hydraten bei der behandlung von rheumatischen beschwerden |
| US06/139,624 US4281001A (en) | 1980-01-17 | 1980-04-14 | Method for treatment of rheumatism |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP416180A JPS56100719A (en) | 1980-01-17 | 1980-01-17 | Antirheumatic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56100719A JPS56100719A (en) | 1981-08-12 |
| JPS634523B2 true JPS634523B2 (ja) | 1988-01-29 |
Family
ID=11577010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP416180A Granted JPS56100719A (en) | 1980-01-17 | 1980-01-17 | Antirheumatic agent |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4281001A (ja) |
| JP (1) | JPS56100719A (ja) |
| DE (1) | DE3010751A1 (ja) |
| IT (1) | IT1130970B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0217715U (ja) * | 1988-07-18 | 1990-02-06 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4555510A (en) * | 1982-10-30 | 1985-11-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Therapeutic agent for hypertension |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5516432B2 (ja) * | 1974-05-28 | 1980-05-01 |
-
1980
- 1980-01-17 JP JP416180A patent/JPS56100719A/ja active Granted
- 1980-03-14 IT IT20678/80A patent/IT1130970B/it active
- 1980-03-20 DE DE19803010751 patent/DE3010751A1/de active Granted
- 1980-04-14 US US06/139,624 patent/US4281001A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0217715U (ja) * | 1988-07-18 | 1990-02-06 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3010751A1 (de) | 1981-08-06 |
| JPS56100719A (en) | 1981-08-12 |
| DE3010751C2 (ja) | 1989-05-11 |
| US4281001A (en) | 1981-07-28 |
| IT8020678A0 (it) | 1980-03-14 |
| IT1130970B (it) | 1986-06-18 |
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