JPH0613498B2 - 置換−４−クロマノン類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は中間体の製造方法に関する。更に詳しくは医
薬、農薬、光増感剤の原料として有用なクロマノン誘導
体の製造方法に関する。

従来の技術 本発明で目的とする置換−４−クロマノンは医薬、農
薬、光増感剤等の原料として有用な化合物である。特
に、６−フルオロ−４−クロマノンは、アルドースレダ
クターゼ阻害剤として糖尿病の治療に用いられる「ソル
ビニル」として知られる医薬品の中間体として重要であ
る。

４−クロマノン類の製造方法についての従来の技術とし
て例えば、特開昭53-53653・特開昭60-13774等に記載さ
れている様に３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオ
ン酸にポリリン酸を作用させる事により、粗６−フルオ
ロ−４−クロマノンとなしこれを再結晶（精製）して目
的物をえる方法が知られている。また、J.Am.Chem.Soc.
76.5065(1954)においては、３−（４−クロロフェノキ
シ）プロピオン酸又は、３−（４−ニトロフェノキシ）
プロピオン酸を、濃硫酸で脱水閉環し、６６％の収率で
６−クロロ−４−クロマノンを、又１７％の収率で６−
ニトロ−４−クロマノンを得ている。

また、３−フェノキシプロピオン酸類を、五塩化りん、
や塩化チオニル等で、相当する酸クロライドとし、塩化
アルミニウムや塩化第二鉄等のルイス酸触媒で、フリー
デルクラフツ型の反応を行いクロマノン類を製造する方
法等も容易に考えられる方法である。ベンゼン系の溶媒
中五酸化リンで脱水閉環する事もよく知られている。
（例えば、J.Indian.Chem.Soc.16,639(1939)) 発明が解決しようとする問題点 従来の技術においては、いづれも試薬が高価であると
か、反応の収率が悪いとか、得られる目的物の純度が悪
いとか、反応中や、反応後の操作がやっかいであると
か、又廃棄物処理の問題があったりして工業的有利さで
置換−４−クロマノン類を製造する方法が確立されてい
るとはいいがたい。例えば、ポリリン酸を用いる方法で
は、収率は約９０％とかなり高いが、ポリリン酸は、高
価であり、廃棄物の処理に大きな問題がある。

また、この方法で得られる目的物の純度が悪いので、再
結晶又は昇華等による精製が必要であると特開昭53-536
53及び特開昭60-13774に記載されている。

濃硫酸を用いる閉環法では収率が低く、また、多量の廃
硫酸の処理に問題もある。

酸クロライドを経由し、フリーデルクラフツ型の反応を
おこさせる場合は、高価な試薬を必要とし、また操作が
繁雑であり、酸クロライドの様な活性の高い状態を経由
するために、分子間の反応や溶媒との反応が起きるとい
った欠点が考えられる。ベンゼン系の溶媒中で五酸化リ
ンを使用する方法も、やはり試薬が高価であるとか、廃
棄物の問題、溶媒との反応が起きるといった様な問題が
ある。

問題点を解決するための手段 本発明は、上記の問題を解決すべく鋭意研究を重ねた結
果、ハロゲノスルホン酸又は、SO₃を使用して３−フェ
ノキシプロピオン酸誘導体を脱水閉環せしめ目的物をえ
るという方法により前記したような問題点を解決できる
ことを見出し、本発明を完成させた。

即ち本発明は式(2) （式(2)においてX,Y及びＺはそれぞれ独立にH,F,Cl,Br,
NO₂,Ｃ_１〜４のアルキル又はＣ_１〜４のアルコキシを表
す。但しX,Y,Zが共にＨを表すことはない） で示される３−フェノキシプロピオン酸誘導体をWSO₃H
（ＷはＦ又はClを表す）又はSO₃の存在下に脱水閉環す
ることを特徴とする式(1) （式(1)においてX,Y及びＺは前記と同じ意味を表す） で示される置換−４−クロマノン類の製造方法を提供す
る。

本発明の方法は安価な試薬を使用し、簡単な操作により
高収率で目的物をえることができるので工業的メリット
が極めて大きい。なお廃棄物処理の問題も脱水閉環剤(W
SO₃H)としてクロルスルホン酸(ClSO₃H)又はSO₃を用いた
場合には工業的に大きな支障になることはない。

本発明の方法を実施するに当り、脱水閉環剤として用い
るハロゲノスルホン酸(WSO₃H)はクロロスルホン酸又は
フルオロスルホン酸であり、クロロスルホン酸が特に優
れている。これらの使用量は、原料である前記式(2)で
示される３−フェノキシプロピオン酸誘導体の0.8倍モ
ルから１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルである。ハ
ロゲノスルホン酸はできるだけ純粋なものがよいが、ハ
ロゲン化水素、硫酸等を若干含むものであっても差しつ
かえないが、これらの不純物が多量に存在すると収率低
下を招くおそれがある。又SO₃としては無水硫酸、又は
発煙硫酸の形で用いる事ができるが、発煙硫酸の場合
は、できるだけ高濃度のものが望ましい。３０％程度以
上の発煙硫酸を用いた時、良い結果が得られる。この使
用量はSO₃として３−フェノキシ−プロピオン酸誘導体
の１〜６倍モル特に1.5〜４倍モルが最適である。

式(1)で示される本発明の目的とする化合物の例として
は例えば６−フルオロ−４−クロマノン、６−クロロ−
４−クロマノン、６−ブロモ−４−クロマノン、８−フ
ルオロ−４−クロマノン、８−クロロ−４−クロマノ
ン、８−ブロモ−４−クロマノン等のハロゲノ−４−ク
ロマノン類、６−メチル−４−クロマノン、６−イソプ
ロピル−４−クロマノン等のアルキル−４−クロマノン
類、６−メトキシ−４−クロマノン等のアルコキシクロ
マノン類、６−ニトロ−４−クロマノン等のニトロ−４
−クロマノン類、6,8−ジフルオロ−４−クロマノン、
８−クロロ−６−フルオロ−４−クロマノン、5,8−ジ
クロロ−４−クロマノン、6,7−ジフルオロ−４−クロ
マノン、5,8−ジフルオロ−４−クロマノン等のジハロ
ゲノ−４−クロマノン類、6,8−ジメチル−４−クロマ
ノン、6,7−ジメチル−４−クロマノン、６−イソプロ
ピル−８−メチル−４−クロマノン等のジアルキル−４
−クロマノン類、6,7−ジメトキシ−４−クロマノン等
のジメトキシ−４−クロマノン類、８−フルオロ−６−
メトキシ−４−クロマノン等のアルコキシ−ハロゲノ−
４−クロマノン類、5,8−ジクロロ−６−メトキシ−４
−クロマノン、5,8−ジフルオロ−６−メトキシ−４−
クロマノン等のアルコキシ−ジハロゲノ−４−クロマノ
ン類、８−クロロ−６−メチル−４−クロマノン、６−
フルオロ−８−メチル−４−クロマノン等のアルキル−
ハロゲノ−４−クロマノン類等をあげることができる。

又式(2)で示される本発明で原料として用いる３−フェ
ノキシプロピオン酸誘導体の具体例としては次のような
ものが挙げられる。

反応は、式(2)の３−フェノキシプロピオン酸誘導体を
溶媒の存在下、又は非存在下でハロゲノスルホン酸又は
SO₃と−３０〜＋１００℃好ましくは、−１０℃〜＋７
０℃の温度で接触させることにより実施される。この際
の溶媒としては、本反応条件下でハロゲノスルホン酸又
はSO₃と反応しないものを使用するのがよくその例をあ
げると、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩
化エチレン、パークレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素
類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素
類、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン等のニトロ又はハロゲン化芳香族炭化水素類、アセト
ニトリル、プロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、ニ
トロメタン、ニトロエタン等の脂肪族ニトロ化合物類、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類等をあげる
ことができるが、特に、これらに限定されるものではな
い。

溶媒の使用量は、原料である３−フェノキシプロピン酸
誘導体に対し１〜１０重量倍程度使用するのが適当であ
る。

場合によっては、溶媒を用いず、ハロゲノスルホン酸又
は発煙硫酸の中に３−フェノキシプロピオン酸類を徐々
に添加して反応させることも出来る。

溶媒を用いる場合には、溶媒中に式(2)で示される３−
フェノキシプロピオン酸誘導体を溶解又は懸濁させてお
き、ハロゲノスルホン酸又は発煙硫酸を滴下する方法が
好ましい。

反応時間は原料の種類、反応温度、ハロゲノスルホン酸
又はSO₃の使用量により変わるが通常の条件下では0.5時
間から８時間程度で完結させるのが好ましい。

反応終了後は、反応液を氷水中に注ぎ、溶媒抽出により
目的物を採取するか、目的物が結晶として析出する場合
には過により取り出す。

本発明の方法によってえられる置換−４−クロマノン類
は十分な純度を有するのでこのまま医薬、農薬、光増感
剤の原料として用いられるが必要に応じて再結晶などに
よって精製してもよい。

本発明の方法は、高価な原料を用いることもなく高純
度、高収率で置換−４−クロマノン類をえることができ
るので工業的価値が極めてたかい。

実施例 本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例1. ５０mlのフラスコ中にクロロスルホン酸を１０ｇ仕込
み、氷浴で３〜５℃に冷却しつつ、３−（４−フルオロ
フェノキシ）プロピオン酸５ｇを１時間を要して徐々に
添加した。仕込終了後、0.5時間攪拌し、２０ｇの氷と
２０ｇの水を攪拌している中に徐々に反応混合物を注ぎ
沈殿を生成させた。この沈殿を別し水洗した。デシケ
ータで乾燥後、白色の６−フルオロ−４−クロマノンが
3.71ｇ得られた。融点は、１１５〜117.5℃、収率は82.
3％、ＧＣ純度は99.9％（ＧＣ測定条件後記）であっ
た。

実施例2. ５０mlのフラスコに塩化メチレン２０ｇ及び３−（４−
フルオロフェノキシ）−プロピオン酸５ｇを仕込み攪拌
しつつ３〜５℃に冷却した。ここに、6.3ｇのクロロス
ルホン酸を0.5時間を要して滴下し、滴下終了後５℃に
て３時間攪拌した。これを氷水中にあけ、塩化メチレン
を５０ｇ追加して抽出した。

塩化メチレン層を薄いカ性ソーダ水溶液１０mlで洗浄し
た。ロータリーエバポレータで塩化メチレンを留去する
と白色の６−フルオロ−４−クロマノンが得られた。６
０℃で乾燥した後、収量は、4.07ｇであり、収率は90.2
％であった。融点は１１６〜１１８℃を示した。ガスク
ロマトグラフによる純度は99.9％であった。

実施例3. 溶媒として、２０ｇの塩化エチレンを用いた他は、実施
例２と同様に反応させた。反応終了後氷水アケして塩化
メチレンで同様に処理して4.1ｇの６−フルオロ−４−
クロマノンを得た。収率は９１％であり、融点は１１６
〜１１８℃を示した。ＧＣ純度は99.9％であった。

実施例４〜11. 実施例２に準じて、種々の４−クロマノン類を得た。

結果を表にして示す。生成物はいづれもMassスペクトル
で最大ピークが分子量と一致した。

実施例12. ５０mlのフラスコに塩化メチレン２５ｇ及び３−（４−
フルオロフェノキシ）−プロピオン酸５ｇを仕込み攪拌
した。これを０℃に冷却しここに６０％発煙硫酸7.25ｇ
を４０分で滴下した。温度は５℃以下に保持した。滴下
終了後２℃で３０分攪拌し反応を終了した。これを4.3
ｇのカ性ソーダを溶解している水１２ｇ中に１５℃以下
で滴下した。温度が上昇しない様に氷４０ｇを途中で添
加した。この後pHを８とし、加熱して塩化メチレンを留
去した。析出している結晶を冷却後、別し、水洗、乾
燥して3.96ｇの６−フルオロ−４−クロマノンを得た。
収率は８８％であった。

実施例13. 実施例１２において６０％発煙硫酸7.25ｇのかわりに３
０％発煙硫酸14.5ｇを用い、また反応終了後のクエンチ
はカ性ソーダ12.6ｇを含む２８％の水溶液を用い、氷は
７５ｇ使用する他は、実施例１２と同様にして処理して
６−フルオロ−４−クロマノンをえた。収量は3.70ｇで
あり、収率は８２％であった。融点は１１５〜１１７℃
でありガスクロマトグラフでの純度は99.8％であった。

実施例14. ５０mlフラスコに３−（４−ブロモフェノキシ）プロピ
オン酸５ｇ、塩化メチレン３５ｇを仕込み、２℃におい
て６０％発煙硫酸5.7ｇを３０分で滴下し、３℃にて３
０分間攪拌した。その後、多量の氷水中に注ぎ、塩化メ
チレン５０ｇを追加して抽出した。塩化メチレン層を薄
いカ性ソーダ水溶液で洗浄し、エバポレータで塩化メチ
レンを留去した。乾燥後６−ブロモ−４−クロマノン3.
56ｇが得られ、収率は７７％であった。融点は７８〜７
９℃であり、ガスクロマトグラフによる純度は97.1％で
あった。

実施例15. 実施例１４と同様に５ｇの３−（2,4−ジメチルフェノ
キシ）プロピオン酸を3.4ｇの６０％発煙硫酸を用いて
閉環した。3.2ｇの6,8−ジメチル−４−クロマノンが得
られ、収率は７１％であった。冷却してもオイル状であ
り、ガスクロマトグラフによる純度は９７％であった。
（ガスクロマトグラフ条件は前記した条件による） 発明の効果 置換−４−クロマノン類が、安価なハロゲンスルホン酸
又はSO₃を用いる事により工業的に有利に製造できる様
になった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式(2) （式(2)においてX,Y及びＺはそれぞれ独立にH,F,Cl,Br,
   NO₂,Ｃ_１〜４のアルキル又はＣ_１〜４のアルコキシを表
   す。但しX,Y,Zが共にＨを表すことはない） で示される３−フェノキシプロピオン酸誘導体をWSO₃H
   （ＷはＦ又はClを表す）又はSO₃の存在下に脱水閉環す
   ることを特徴とする式(1) （式(1)においてX,Y及びＺは前記と同じ意味を表す） で示される置換−４−クロマノン類の製造方法