JPS6346059B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６−アルコキシテトラロンに関し、
さらに特定的にはこの６−アルコキシテトラロン
の製造方法に関する。 ６−アルコキシテトラロンは、化学薬品中間
体、特に医薬中間体として有用であり、しかも６
−アルコキシテトラロンは、種々の方法で製造で
きることは知られている。Stockによつて、ジヤ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル．ソサ
イテイ、（Journal of the American Chemical
Society）、第69巻、第576頁〜579頁（1947）、
Thomasらによりジヤーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイテイ（Journal of the
American Chemical Society）、第70巻、第331
頁〜334頁（1948）およびBhattらによりテトラ
ヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、
第22巻、第2605頁〜2608頁（1981）に教示されて
いるように、６−アルコキシテトラロンは、６−
アルコキシテトラリンの酸化によつて製造できる
が、これらの既知の酸化技術は、商業的に魅力あ
るものではないと判明した。 本発明の目的は、６−アルコキシテトラロンの
新規な製造方法を提供することである。 他の目的は、６−アルコキシテトラロンを６−
アルコキシテトラリンから製造する、このような
方法を提供することである。 これ以上の目的は、商業的に魅力のあるこのよ
うな方法を提供することである。 これらの目的および他の目的は、６−アルコキ
シテトラリン、２価金属の塩および第三アミンの
混合物を、約100℃より高くない温度に加熱し、
過硫酸塩を反応混合物に徐々に加え、次いで６−
アルコキシテトラリンを６−アルコキシテトラロ
ンに酸化するように、６−アルコキシテトラリン
を過硫酸塩と均質混合に保つことによつて達成さ
れる。 本発明の方法によつて酸化される６−アルコキ
シテトラリンは、任意の６−アルコキシテトラリ
ンであつてもよいが、しかしながら一般にアルコ
キシ基がメトキシ、エトキシ、１−メチルエトキ
シ、ブトキシ、ヘキソキシなどのアルコキシ基が
１個〜20固、好ましくは１個〜６個の炭素を含有
する６−アルコキシテトラリンである。特に好ま
しい６−アルコキシテトラリンは、６−メトキシ
テトラリンである。 Stork、Thomasの文献およびその中の引例に
示されたように、市販されていない場合は、これ
らの化合物は適切な６−アルコキシナフタリンの
接触水素添加、テトラリンのスルホン化、アルカ
リ融解およびアルキル化または適切な７−アルコ
キシテトラロンの接触水素添加によつて製造でき
る。しかしながら、６−アルコキシテトラリンを
合成する必要のある場合、合成は、６−ヒドロキ
シテトラリンを水酸化ナトリウムと反応させ、次
いで適切なハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアル
キルのような適当なアルキル化剤と反応させるこ
とによつて最も適当に行われる。 本発明の方法において用いられる塩は、触媒で
あり、しかも任意の２価の金属、すなわち２個の
原子価状態を有し、しかも硫酸塩において２価の
状態にある金属の塩であり得る。従つて、例えば
チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コ
バルト、ニツケルまたは銅の硫酸塩、硝酸塩また
はハロゲン化物であつてもよいが、硫酸第二銅ま
たは硫酸第二鉄が好ましく、硫酸第二銅が最も好
ましい。使用する塩の量は、一般に６−アルコキ
シテトラリン１モル当たり0.1モル〜1.2モルの範
囲内、好ましくは約１モルである。 本方法において使用される第三アミンは、生成
物の収率を向上させる成分であり、その効力は一
般に塩基性が増加すると増大する。従つて、この
第三アミンは、Geroらにより、ジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー（Journal of
Organic Chemistry）、第16巻、第1835頁〜1838
頁（1951）に教示された方法に一般に従つた方法
によつて求められたpKa値少なくとも約5.23を有
する第三アミンが好ましく、最も好ましくはpKa
値少なくとも約6.62を有する第三アミンである。
このようなアミンの例は、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミンのようなト
リアルキルアミン、ピリジン、２−メチルピリジ
ンおよび４−メチルピリジン、２，４−ジメチル
ピリジンおよび２，６−ジメチルピリジン、２，
４，６−トリメチルピリジンのようなピリジン、
アルキル基がエチル、プロピルなどの相当するア
ルキルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジ
ンなどである。好ましい第三アミンは、ピリジ
ン、特にアルキルピリジン、最特定的にpKa値少
なくとも約6.62を有するアルキルピリジンであ
る。この収率向上剤は、代表的には、６−アルコ
キシテトラリン１モル当たりアミン0.5モル〜６
モル、好ましくは２モル〜５モルを与えるように
用いられる。 前記のように、本方法の酸化剤は、過硫酸塩で
あり、しかも過硫酸塩イオンを発生できる任意の
化合物、例えば過硫酸アンモニウムまたは任意の
過硫酸アルカリ金属であり得る。しかしながら、
実際的方法として、過硫酸ナトリウム、過硫酸カ
リウムまたは過硫酸アンモニウムを用いるのが好
ましく、過硫酸ナトリウムが特に好ましい。過硫
酸塩の使用量は、通常６−アルコキシテトラリン
１モル当たり２モル〜４モルである。 本発明の実施には、６−アルコキシ−テトラリ
ン、塩および第三アミンを、過硫酸塩の添加前に
互に混合し、次いで望まれる反応温度にする。こ
の反応温度は、略室温〜約100℃の任意の温度で
あり得るが、この温度は65℃〜70℃の範囲内が望
ましい。なぜならばこのような反応温度において
一層高い収率が得られるからである。反応温度に
達した後、均質混合を得、しかも例えばBhattら
の文献におけるように反応成分を一層急激に一緒
にする場合に得ることのできるよりも一層大きい
生成物の収率を得ることのできるように、過硫酸
塩を他成分に徐々に加える。均質混合物は、撹拌
を用いて容易に得られ、過硫酸塩の添加前に、反
応成分を適当な媒質に可溶化または分散させるの
も有効である。 反応成分の可溶分または分散が望まれる場合、
可溶化または分散は、一般に６−アルコキシテト
ラリン、塩および第三アミンをアセトニトリル、
プロピオニトリル、アセトン、メタノールまたは
他の低級アルコールのような適当な不活性有機溶
媒に溶解または分散させ、そして（または）過硫
酸塩を水に溶解することによつて得られる。成分
の２組、すなわちテトラリン、塩およびアミンを
１組としてそして過硫酸塩を他の組として溶解ま
たは分散させるのが最も有効である。しかしなが
ら、固体過硫酸塩を他成分の溶液または分散液に
徐々に添加することまたは過硫酸塩の水溶液を６
−アルコキシテトラリン、塩および第三アミンの
みからなる反応混合物に徐々に添加することは、
成分の２組の溶液または分散液の使用と同じ利点
でないとしても純粋な反応にまさる利点を有する
ことが分かつた。 過硫酸塩を加えた後、この過硫酸塩を、好まし
い温度を用いる場合、適当な時間、例えば１時間
〜５時間、６−アルコキシテトラリンと均質混合
に保つて、テトラリンを相当するテトラロンに酸
化する。次いで、６−アルコキシテトラロンを従
来の技術によつて回収できる。 本発明は、６−アルコキシテトラロンを高収率
で生成できる商業的に魅力のある方法を提供する
点で有利である。また、本発明は、６−アルコキ
シテトラリン合成において副生物として形成さ
れ、しかも６−アルコキシテトラリンからの分離
が困難である３−アルコキシテトラリンを含有す
る粗６−アルコキシテトラリンを使用できる利点
も有する。このような粗６−アルコキシテトラリ
ンを本発明の方法において用いる場合、３−アル
コキシテトラリン不純物は、不活性成分であり、
しかも蒸留によつて、６−アルコキシテトラロン
生成物から容易に分離される。 例 １ アセトニトリル150ml中の３−メトキシテトラ
リン15％を有する紙度85％の６−メトキシテトラ
リン30.31ｇ（６−異性体の158.8ミリモル）、硫
酸第二銅22.4ｇ（140.4ミリモル）及び２−メチ
ル−５−エチルピリジン88.2ｇ（728.1ミリモル）
の溶液を窒素下に撹拌しながら60℃にに加熱し
た。水163ml中過硫酸ナトリウム106.8ｇ（448.7
ミリモル）の溶液を、65℃〜69℃において80分に
わたつて滴下して加え、その後反応をこの温度に
おいてさらに１時間続けた。次いで、この反応混
合物を25℃に冷却し、次に固体をろ別し、トルエ
ンをもつて３回洗浄し、その後ろ液を水洗した。
トルエン層のHPLC分析によつて、６−メトキシ
テトラロンの収率が92.2％であることが分かつ
た。 トルエンおよびアセトニトリルを蒸留によつて
除去した。この残留物を、真空中において慎重に
蒸留して、３−メトキシテトラリン、未反応６−
メトキシテトラリンおよび６−メトキシテトラロ
ンの痕跡量を回収した。最終留出物を、ｎ−ヘプ
タンから再結晶化して、６−メトキシテトラロン
の単離された収率73.4％を得た。 例 ２ 第三アミンの塩基性が生成物収率におよぼす影
響を求めるために、過硫酸ナトリウムを、硫酸第
二銅および塩基の存在下に純度85％の６−メトキ
シテトラリンと65℃において1.5時間反応させる
一連の反応を行つた。使用する塩基、そのpKa値
および得られたHPLC生成物収率を、下に示す。 【表】 本発明の精神および範囲から逸脱することな
く、前記の生成物および方法に多くの変形を行い
得ることは明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ６−アルコキシテトラリン、２価金属の塩お
   よび第三アミンの混合物を、約100℃より高くな
   い温度に加熱し、過硫酸塩を反応混合物に徐々に
   加え、次いで６−アルコキシテトラリンを６−ア
   ルコキシテトラロンに酸化するように、６−アル
   コキシテトラリンを過硫酸塩と密接に接触させた
   ままに保つことを特徴とする、６−アルコキシテ
   トラロンの製造方法。 ２ ６−アルコキシテトラリンが、６−メトキシ
   テトラリンである、特許請求の範囲第１項に記載
   の方法。 ３ 塩が、硫酸塩である、特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。 ４ 硫酸塩が、硫酸第二銅である、特許請求の範
   囲第３項に記載の方法。 ５ 第三アミンが、少なくとも約5.23のpKa値を
   有する第三アミンである、特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。 ６ 第三アミンが、少なくとも約6.62のpKa値を
   有する、特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ７ 第三アミンが、ピリジンである、特許請求の
   第１項に記載の方法。 ８ ピリジンが、アルキルピリジンである、特許
   請求の範囲第７項の方法。 ９ アルキルピリジンが、２−メチル−５−エチ
   ルピリジンである、特許請求の範囲第８項に記載
   の方法。 １０ 過硫酸塩が、過硫酸アルカリ金属または過
   硫酸アンモニウムである、特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。