JPS6348212A - フェノフィブレ−ト含有顆粒状医薬品及びその製法 - Google Patents
フェノフィブレ−ト含有顆粒状医薬品及びその製法Info
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- JPS6348212A JPS6348212A JP62196510A JP19651087A JPS6348212A JP S6348212 A JPS6348212 A JP S6348212A JP 62196510 A JP62196510 A JP 62196510A JP 19651087 A JP19651087 A JP 19651087A JP S6348212 A JPS6348212 A JP S6348212A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
を有効成分とする医薬品及びその製法に係る。
フェノフィブレートはイソプロビルｐ−（４〜クロロベ
ンゾイル）フキノギシイソブチレートである。この明細
書では、 「フェノフィブレート及びその誘導体」は、
下記一般式■で表される化合物を意味する。
ンゾイル）フキノギシイソブチレートである。この明細
書では、 「フェノフィブレート及びその誘導体」は、
下記一般式■で表される化合物を意味する。
二重ｋ
〔式中、Ｒ，はフェノール基又は１又はそれ以」二の一
ＣＨ３， −ＣＦ３又はハロゲン（特に、フッ素、塩素
又は臭素）によって置換されたフェノール基であり； Ｒ，及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はハ〔
７ゲン原子（好ましくはフッ素、塩基又は臭素）、炭素
数１ないし５のアルキル基又はアルコキシ基、又は−Ｃ
Ｉ’３， −ＳＣＩ（３， −ＳＯＣＨ３， −ＳＯ２
ＣＨ３。
ＣＨ３， −ＣＦ３又はハロゲン（特に、フッ素、塩素
又は臭素）によって置換されたフェノール基であり； Ｒ，及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はハ〔
７ゲン原子（好ましくはフッ素、塩基又は臭素）、炭素
数１ないし５のアルキル基又はアルコキシ基、又は−Ｃ
Ｉ’３， −ＳＣＩ（３， −ＳＯＣＨ３， −ＳＯ２
ＣＨ３。
又は一〇ｉ＋のいずれかであり；
Ｙは、−０）１．低級アルコキシ基（好ましくはＣ １
−４） ； ＮＲ４Ｒ５； ＮＨＣＨ−ＣＨｐＮＲ
−Ｒ５；又は−０−は同一又は異なるものであって、水
素原子又はＣ Ｉ − Ｇアルキル基、Ｃ，ｌ−７（好
ましくはＣ５−ｌｌ）シクロアルキル基、アリール基又
はｌ又はそれ以」二のハロゲン、メヂル基、又は一ＣＦ
３で置換されたアリール基であるか、又はＲ４及びＲ５
は、これらが結合する窒素と共に５ないし７員のＮ−複
素環基（Ｎ，Ｏ，及びＳから選ばれる第２のへテロ原子
を含有していてもよく、置換されていてもよい）を形成
する）、又はリジン又はソステインからのアミト残基で
ある。〕 ４一 当然、「フェノフィブレート及びその誘導体」なる表現
は、医薬」二許容される酸を添加することにより一般式
■の化合物から得られる塩を包含するものである。
−４） ； ＮＲ４Ｒ５； ＮＨＣＨ−ＣＨｐＮＲ
−Ｒ５；又は−０−は同一又は異なるものであって、水
素原子又はＣ Ｉ − Ｇアルキル基、Ｃ，ｌ−７（好
ましくはＣ５−ｌｌ）シクロアルキル基、アリール基又
はｌ又はそれ以」二のハロゲン、メヂル基、又は一ＣＦ
３で置換されたアリール基であるか、又はＲ４及びＲ５
は、これらが結合する窒素と共に５ないし７員のＮ−複
素環基（Ｎ，Ｏ，及びＳから選ばれる第２のへテロ原子
を含有していてもよく、置換されていてもよい）を形成
する）、又はリジン又はソステインからのアミト残基で
ある。〕 ４一 当然、「フェノフィブレート及びその誘導体」なる表現
は、医薬」二許容される酸を添加することにより一般式
■の化合物から得られる塩を包含するものである。
フェノフィブレートは、成人の内因性高脂血症、高コレ
ステロール血症及び高トリグリセリド血症の治療に使用
される。このように、治療にあたり、成人にフェノフィ
ブレート３００ないし４ａｏｍｉ／日を投与する場合、
コレステロール血症では２０％ないし２５％の低下及び
トリグリセリド血症では４０％ないし５０％の低下が観
察される。
ステロール血症及び高トリグリセリド血症の治療に使用
される。このように、治療にあたり、成人にフェノフィ
ブレート３００ないし４ａｏｍｉ／日を投与する場合、
コレステロール血症では２０％ないし２５％の低下及び
トリグリセリド血症では４０％ないし５０％の低下が観
察される。
血漿中では未変化の物質は見られない。大部分の血漿代
謝物はフェノフィブリツク酸である。
謝物はフェノフィブリツク酸である。
平均すれば、投与後５時間で、血漿中における最大濃度
に達する。血漿中における平均濃度は、１日当りの容量
３００Ｂの場合、約５０μｇ／ｍρである。
に達する。血漿中における平均濃度は、１日当りの容量
３００Ｂの場合、約５０μｇ／ｍρである。
連続治療の間、このレベルは一定して維持される。
フェノフィブリツク酸は血漿アルブミンに強く結合し、
タンパク質固着部位から抗ヒタミンＫを置換しその抗凝
固効果を潜在化させる。
タンパク質固着部位から抗ヒタミンＫを置換しその抗凝
固効果を潜在化させる。
フェノフィブリツク酸の血漿からの除去半減時間は約２
０時間である。
０時間である。
これら条件下では、１日当り１同辺」二投与する必要が
ないことが理解される。
ないことが理解される。
本発明によれば、フェノフィブレートは水性液における
溶解性に乏しく、従って消化管において均一な吸収が行
なわれないことが観察されており、消化管による吸収を
かなり改善するガレヌス製剤が工夫されている。
溶解性に乏しく、従って消化管において均一な吸収が行
なわれないことが観察されており、消化管による吸収を
かなり改善するガレヌス製剤が工夫されている。
本発明は、フェノフィブレートを有効成分として含有し
、各々が不活性コア、フェノフィブレート含有層及び保
護層を包含してなる顆粒状の医薬品を提供する。フェノ
フィブレート含有層では、フェノフィブレートは、３０
ミクロン以下、好ましくは１０ミクロンより小の結晶性
ミクロ粒子として存在する。
、各々が不活性コア、フェノフィブレート含有層及び保
護層を包含してなる顆粒状の医薬品を提供する。フェノ
フィブレート含有層では、フェノフィブレートは、３０
ミクロン以下、好ましくは１０ミクロンより小の結晶性
ミクロ粒子として存在する。
本発明によれば、この構造は、コア上に湿潤した粘着性
の外層を付着させ、前記湿潤した層の水分がフェノフィ
ブレートミクロ粒子を溶解させるのを防止すると共に、
該フェノフィブレートミクロ粒子を前記コアに固着させ
るために水分を急速に蒸発させなから、前記湿潤した層
にフェノフィブレートミクロ粒子を付着させ、ついで、
これら２つの操作を繰返して行ない、充分な量のフェノ
フィブレートを前記コアに固着させるこ七により得られ
る。
の外層を付着させ、前記湿潤した層の水分がフェノフィ
ブレートミクロ粒子を溶解させるのを防止すると共に、
該フェノフィブレートミクロ粒子を前記コアに固着させ
るために水分を急速に蒸発させなから、前記湿潤した層
にフェノフィブレートミクロ粒子を付着させ、ついで、
これら２つの操作を繰返して行ない、充分な量のフェノ
フィブレートを前記コアに固着させるこ七により得られ
る。
湿潤した粘着性の外層は、有利には、重合体のアルコー
ル溶液又は重合体懸濁液で構成され、かかるアルコール
溶液は、医薬」−一般的に使用されるアルコールを使用
して調製される。
ル溶液又は重合体懸濁液で構成され、かかるアルコール
溶液は、医薬」−一般的に使用されるアルコールを使用
して調製される。
次に、本発明による医薬品の一興体例の製造に関して述
べるが、本発明はこれに限定されない。
べるが、本発明はこれに限定されない。
不活性コアを形成する不活性粒子を常法により調製する
。たとえば、各粒子は直径０．３ｍ７１＋のスクロース
結晶でなる。とうもろこしデンプンの懸濁液をこの結晶
上に噴霧する。この懸濁液は、熱い砂糖溶液（たとえば
、水３２ｋｇに砂糖７３に９を溶解して調製したもの）
中に、とうもろこしデンプン２７％を含有する （デン
プン２７に９、砂糖７３に９、水３２ｋｇ）。砂糖溶液
をタービン（これ自体５０℃に加熱される）に５０℃で
放出する。放出量は、各粒子の直径が０．３ππから０
．６ｍｍに増大するように調節され、砂糖溶液から水が
除去された後、粒子はデンプン２５重量％及びスクロー
ス約７５重量％を含有する。
。たとえば、各粒子は直径０．３ｍ７１＋のスクロース
結晶でなる。とうもろこしデンプンの懸濁液をこの結晶
上に噴霧する。この懸濁液は、熱い砂糖溶液（たとえば
、水３２ｋｇに砂糖７３に９を溶解して調製したもの）
中に、とうもろこしデンプン２７％を含有する （デン
プン２７に９、砂糖７３に９、水３２ｋｇ）。砂糖溶液
をタービン（これ自体５０℃に加熱される）に５０℃で
放出する。放出量は、各粒子の直径が０．３ππから０
．６ｍｍに増大するように調節され、砂糖溶液から水が
除去された後、粒子はデンプン２５重量％及びスクロー
ス約７５重量％を含有する。
その後、不活性コアをタービン内で回転させ、メタクリ
ル系重合体１２．５重量％を含有するアルコール（９５
°アルコール）溶液で湿潤させる。これにより、粒子は
湿潤し、粘着性となる。ついで、これら粒子の」二に、
フェノフィブレート粉末（フェノフィブレート結晶をミ
クロ粒子が得られるまで粉砕することににり得られたも
の）を放出する。
ル系重合体１２．５重量％を含有するアルコール（９５
°アルコール）溶液で湿潤させる。これにより、粒子は
湿潤し、粘着性となる。ついで、これら粒子の」二に、
フェノフィブレート粉末（フェノフィブレート結晶をミ
クロ粒子が得られるまで粉砕することににり得られたも
の）を放出する。
なお、代表的な粉末は次の粒径分布を有する。
１００ ％〈３０ ミクロン
９９．５％〈２０ ミクロン
９８ ％〈１０ミクロン
８８ ％〈 ５ミクロン
ついで、粒子を直ちに非常に迅速に乾燥させて、アルコ
ールがフェノフィブレートを溶解する時間を与えないよ
うにする （タービン内で空気流を通過させる）。これ
により、吸収を促進させるため＝８− の面積を提供するミクロ粒子構造の破壊を防止する。こ
のようにして、粘着性の粒子上に一定厚さでミクロ粒子
が付着する。湿潤−放出−乾燥の操作は約１分または２
分で行なわれる。これらコアの湿潤及びミクロ粒子の放
出の操作を、粉末のすべてが結合されるまで繰返し行な
う。
ールがフェノフィブレートを溶解する時間を与えないよ
うにする （タービン内で空気流を通過させる）。これ
により、吸収を促進させるため＝８− の面積を提供するミクロ粒子構造の破壊を防止する。こ
のようにして、粘着性の粒子上に一定厚さでミクロ粒子
が付着する。湿潤−放出−乾燥の操作は約１分または２
分で行なわれる。これらコアの湿潤及びミクロ粒子の放
出の操作を、粉末のすべてが結合されるまで繰返し行な
う。
最後に、保護層（たとえばメタクリル系重合体の薄層）
を形成させる（各顆粒の約１重量％）。
を形成させる（各顆粒の約１重量％）。
このようにして得られた顆粒を、■カプセル当りフェノ
フィブレート２５０ｚｇの用量でカプセルに充填する。
フィブレート２５０ｚｇの用量でカプセルに充填する。
フェノフィブレート層の構造はスポンジ状構造に類似し
、番孔はフェノフィブレートのミクロ粒子を含有してい
る。スポンジ状構造は、水性液に溶解する結合剤（メタ
クリレート又はポリビニルピロリドン）によって構成さ
れる。結合剤が溶解すると、フェノフィブレートのミク
ロ粒子が放出され、その全面積を腸管水性液中での吸収
過程に提供する。
、番孔はフェノフィブレートのミクロ粒子を含有してい
る。スポンジ状構造は、水性液に溶解する結合剤（メタ
クリレート又はポリビニルピロリドン）によって構成さ
れる。結合剤が溶解すると、フェノフィブレートのミク
ロ粒子が放出され、その全面積を腸管水性液中での吸収
過程に提供する。
組成の１例をあげれば次の如くである。
フェノフィブレート ４００に９
不活性粒子 １１０＆９（砂糖及び／又はデ
ンプン） ポリビニルピロリドン及び ／又はメタクリレート ２０に９ このポリビニルピロリドン及び／又はメタクリレート２
０ｋｇのうち５ｋｇを、保護層（総重量の約１％）の形
成に使用し、残りをフェノフィブレートミクロ粒子の結
合に使用する （溶媒として、−時的にアルコールを使
用する）。
ンプン） ポリビニルピロリドン及び ／又はメタクリレート ２０に９ このポリビニルピロリドン及び／又はメタクリレート２
０ｋｇのうち５ｋｇを、保護層（総重量の約１％）の形
成に使用し、残りをフェノフィブレートミクロ粒子の結
合に使用する （溶媒として、−時的にアルコールを使
用する）。
結合剤の量は、フェノフィブレートの少なくとも６５％
が、水性液中に１時間で放出されるように調節される。
が、水性液中に１時間で放出されるように調節される。
これは次のようにして測定される。すなわち、カプセル
の内容物を、ｐＨ１，５の水性液３５ｍＱを収容するフ
ラスコに入れる。フラスコを３Ｏｒｐｍ、 ３７℃で撹
拌する。１時間撹拌した後、本発明によるガレヌス製剤
から放出されたフェノフィブレートの割合が６５％以上
となる。この水性液の組成は次のとおりである。
の内容物を、ｐＨ１，５の水性液３５ｍＱを収容するフ
ラスコに入れる。フラスコを３Ｏｒｐｍ、 ３７℃で撹
拌する。１時間撹拌した後、本発明によるガレヌス製剤
から放出されたフェノフィブレートの割合が６５％以上
となる。この水性液の組成は次のとおりである。
塩酸 １１８次ぐ
水酸化ナトリウム溶液 ８４ｍＱ
蒸留水 溶媒１０００．０好とする量
水性液のｐＨは１．４５ないし１．５５である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ フェノフィブレートを有効成分として含有し、かつ
顆粒状であって、各顆粒が不活性コア、フェノフィブレ
ート含有層及び保護層を包含してなる医薬品において、
前記フェノフィブレート含有層におけるフェノフィブレ
ートが３０ミクロン以下の結晶性ミクロ、粒子として存
在することを特徴とする、フェノフィブレート含有顆粒
状医薬品。 ２ 特許請求の範囲第１項記載のものにおいて、フェノ
フィブレートのミクロ粒子が、メタクリル系重合体、ポ
リビニルピロリドン、これらの混合物；セルロース誘導
体；及びポリエチレングリコールでなる群から選ばれる
結合剤によって保持される、フェノフィブレート含有顆
粒状医薬品。 ３ 特許請求の範囲第１項又は第２項に記載のものにお
いて、前記不活性コアが、直径約０．３ないし約０．６
ｍｍを有し、かつグルコース、スクロース、ラクトース
等、及びデンプン、特にとうもろこしデンプン、及びこ
れらの混合物でなる群から選ばれる物質で構成されるも
のである、フェノフィブレート含有顆粒状医薬品。 ４ 特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項
に記載のものにおいて、前記保護層が、各顆粒の約１重
量％を占めると共に、メタクリル系重合体、ポリビニル
ピロリドン、これらの混合物；セルロース誘導体；及び
ポリエチレングリコールでなる群から選ばれる物質で構
成されてなる、フェノフィブレート含有顆粒状医薬品。 ５ 特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項
に記載のものにおいて、前記結合剤の量が、水性液にお
いて１時間で遊離されるフェノフィブレートの量が６５
％以上となる量である、フェノフィブレート含有顆粒状
医薬品。 ６ フェノフィブレートを有効成分として含有し、かつ
顆粒状であって、各顆粒が不活性コア、フェノフィブレ
ート含有層及び保護層を包含しになり、前記フェノフィ
ブレー ト含有層におけるフェノフィブレートが３０ミクロン以
下の結晶性ミクロ粒子として存在するフェノフィブレー
ト含有顆粒状医薬品の製法において、コア上に湿潤した
粘着性の外層を付着させ、前記湿潤した層の水分がフェ
ノフィブレートミクロ粒子を溶解させるのを防止すると
共に、該フェノフィブレートミクロ粒子を前記コアに固
着させるために水分を急速に蒸発させながら、前記湿潤
した層にフェノフィブレートミクロ粒子を付着させ、つ
いで、これら２つの操作を繰返して行ない、充分な量の
フェノフィブレートを前記コアに固着させることを特徴
とする、フェノフィブレート含有顆粒状医薬品の製法。 ７ 特許請求の範囲第６項記載の製法において、前記湿
潤した層が、医薬上許容されるアルコール中に重合体を
含有する溶液又は重合体の水性懸濁液で構成される、フ
ェノフィブレート含有顆粒状医薬品の製法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR8611540A FR2602423B1 (fr) | 1986-08-08 | 1986-08-08 | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
| FR8611540 | 1986-08-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6348212A true JPS6348212A (ja) | 1988-02-29 |
| JP2571693B2 JP2571693B2 (ja) | 1997-01-16 |
Family
ID=9338169
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP62196510A Expired - Lifetime JP2571693B2 (ja) | 1986-08-08 | 1987-08-07 | フェノフィブレ−ト含有顆粒状医薬品及びその製法 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2571693B2 (ja) |
| AT (1) | ATE75940T1 (ja) |
| AU (1) | AU601462B2 (ja) |
| CA (1) | CA1293194C (ja) |
| DE (1) | DE3779009D1 (ja) |
| DK (1) | DK175867B1 (ja) |
| ES (1) | ES2041699T3 (ja) |
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| ZA (1) | ZA875758B (ja) |
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