JPS6348230A - β−フルオロ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、各種含フツ素生理活性物質の中間体として有
用なβ−フルオロ−α、β−不飽和カルボン酸誘導体の
製造法に関するものである。

α、β−不飽和カルボン酸誘導体は、生理活性物質の重
要な構成単位であるが、特にα、β−不飽和カルボン酸
誘導体のβ位にフッ素を有する化合物は、フッ素原子の
生理活性効果が期待されるものの合成例はあまり多くな
い。

β−フルオロ−α、β〜不飽和カルボン酸誘導体の合成
法としては、例えば、β−ケトカルボン酸エステルに四
フッ化イオウを反応させ、β、β−ジフルオロエステル
とした後、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０１−７
−ウンデセン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）などの塩基と反応させフッ
化水素を脱離させてβ−フルオロ−α、β−不飽和エス
テルとする方法が知られている。また、塩化アルミニウ
ム存在下、カルボン酸塩化物とフルオロエチレンと反応
させ、次いで脱ＨＣＩによりフルオロビニルケトンとす
る方法が知られているが、この方法は複雑な化合物の合
成には不向きである（日本化学会編、化学総説　歯、２
７新しいフッ素化学＜ｌ！３８０〉１３５−１ｆｔ４　
ｐｐ）　。

本発明は、従来合成が困難であった、β−フルオロ−α
、β−不飽和カルボン酸誘導体をβ−ケトカルボン酸酸
誘導導体ら１段階で製造する方法を提供することを目的
とするものである。

即ち、本発明は、 β−ケトカルボン酸誘導体をアミノサルファーフルオリ
ド系フッ素化剤でフッ素化し、１段でβ−フルオロ−α
、β−不飽和カルボン酸誘導体に変換せしめることを特
徴とするβ−フルオロ−α、β−不飽和カルボン酸誘導
体の製造法 である。

本発明におけるフッ素化剤としては、アミノサルファー
トリフルオリド系フッ素化剤を使用する必要がある。ア
ミノサルファートリフルオリド系フッ素化剤は、下記式
　［Ｉ］あるいは［１１］で表わされるような（ンＮ−
ＳＦ）なる基を有する化合物である。

ただし、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒう　Ｒ６はそれ
ぞれ同一あるいは異り、１価 の有機基であるか、Ｒ１とＲ２，Ｒ３ とＲ４，あるいはＲ５とＲ６は窒素原 子と共同して複素環基を表わ す。

上記式［Ｉ］、［ｎｌ　において、Ｒ１ないしＲ６はそ
れぞれ、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、
あるいはアルアルキル基であることが好ましく、特に炭
素数１〜６のアルキル基が好ましい。または、１１７１
とＲ２，Ｒ３と）７４．あるいはＲ５とＲ６は窒素原子
と共同して５〜７員の窒素原子含有複素環基を表わすこ
とが好ましく、特に１個の窒素あるいは１個の窒素原子
と１個の酸素原子を有する５〜６員の非芳香族の複素環
基が好ましい。具体的化合物としては、　ＩＩＩ　とし
てたとえば、ジメチルアミノサルファートリフルオリド
、ジエチルアミノサルファートリフルオリド、ジイソブ
ロピルアミノサルファートリフルオリド、ピペリジノサ
ルフテートリフルオリド、モルホリノサルファートリフ
ルオリドなどがある。　［１１］　としては、たとえば
ビス（ジメチルアミノ）サルファージフルオリド、ビス
（ジエチルアミノ）サルファージフルオリド、ジメチル
アミノージエチルアミノサルファージフルオリド、ジエ
チルアミノービペリジノサルファージフルオリドなどが
ある。特に好ましいフッ素化剤はジエチルアミノサルフ
ァートリフルオリドやピペリジノサルファートリフルオ
リドなどの上記式　［Ｉ］　で表わされるフッ素化剤で
ある。

フッ素化反応は通常不活性溶媒中で行なわれる。この溶
媒としては、ヘキサン、ペンタンなどの脂肪族炭化水素
系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶
媒、１，１．２−）リクロロ−１，２，２−）　１）フ
ルオロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲ
ン化炭化水素系溶媒などが適当であるが、これらに限ら
れるものではない。好ましく極性の低いヘキサンや四塩
化炭素が用いられる。溶）媒に対する基質（即ち、β−
ケトカルボン酸誘導体）の濃度は特に限定されるもので
はないが、副反応を抑制し収率を向上させるためには低
濃度であることが好ましい。好ましくは、約１０−２モ
ル／リットル以下、特に１０−３〜１０−５モル／リッ
トル程度の濃度が採用される。基質に対するフッ素化剤
の量は、特に限定されるものではないが、５〜１０倍当
量用いることにより高い収率が達成される。

反応温度は、約−７８℃から溶媒還流温度の範囲から採
用することができ、通常的Ｏ℃〜室温の範囲から採用さ
れる。

本発明における基質であるβ−ケトカルボン酸誘導体と
しては種々の化合物を採用することができる。この誘導
体は通常下記式［ｍｌで表わされ、またそれより生成す
るβ−フルオロ−α、β−不飽和カルボン酸誘導体は下
記式％式％ Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ水素原子あるいは１価の有
機基を表わすか、またはＲ８とＲ９が共同して２価の有
機基を表わしＲ７が水素原子あるいは１価の有機基を表
わす。Ｒ７としては、アルキル基、アルケニル基、シク
ロアルキル基、アルアルキル基などの１価の炭化水素基
、あるいは不活性な置換基を有するそれら炭化水素基、
または水素原子が適当であり、特に炭素数６以下のアル
キル基、炭素数５〜８のシクロアルキル基、ベンジル基
などが好ましい。Ｒ８とＲ９は、両者が１価の有機基、
一方が１価の有機基で他方が水素原子、または両者が共
同して２価の有機基を表わす組み合せが好ましい。この
１価の有機基としてはアルキル基、アルケニル基、シク
ロアルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルキル
置換基を有するシクロアルキル基、アリール基、アルア
ルキル基、あるいはシクロアルキル基、アリール基など
の置換基を有するアルキル基やアリール基、または−Ｘ
Ｒ，ｌｏ（Ｘは酸素原子、イオウ原子、セレン原子など
のへテロ原子、Ｒ１０は１価の有機基）が好ましい。Ｒ
１０としては、上記Ｒ７として説明したような１価の有
機基が好ましい。Ｒ８とＲ９が共同して２価の有機基を
表わす場合、それらはアルキレン基、アルケニレン基、
シクロアルキレン基、アリーレン基、中間に２価以上の
へテロ原子を有するアルキレン基などが好ましい。特に
、Ｒ８とＲ９の中間の２個の炭素原子を加えて４〜８の
炭化水素環あるいは複素環を形成するような２価の有機
が好ましい。また、Ｒ７，Ｒ８，１ｌｉ９はさらにフッ
素化に対して不活性なハロゲン原子、保護された水酸基
、ケト基、その他の置換基を有していてもよい。勿論、
本発明におけるβ−ケトカルボン酸誘導体は上記で説明
したＲ７．Ｒ８，Ｒ９を有する化合物に限られるもので
はない。なお、式　［ｍｌで表わされる化合物は、ケト
−エノール互変異性によりβ−ヒドロキシ−α、β−不
飽和カルボン酸誘導体となっている場合もある。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

実施例　１ ２−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル０．３
２ｇ（２，０ｍｍｏ＋）をヘキサン（１００ｍ１２）に
溶解する。ピペリジノサルファートリフルオリド０．８
０ｍ（２を室温で加え２４時間攪拌した。反応混合物を
ヘキサンで薄め、飽和炭素水素カリウム水溶液を加え、
過剰のピペリジノサルファートリフルオリドを分解した
。水層をヘキサンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、２−フ
ルオロシクロヘキセンカルボン酸エチルエステルを０．
１０ｇ得た。

１９　Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＧｈＦ基準）−１４０，４
（ｄｄ、Ｊ＝２２．５゜１３．７Ｈｚ）。

上記と同様にして、基質（２−シクロヘキサノン）の濃
度を変えて反応を行った（基質に対するフッ素化剤の量
は同一）。濃度と目的物の収率は関係を下記に示す。

実施例　２ ３−オキソ−９，１１，１５−トリアセチル−ＰＧＦｌ
α（１０ｍ’ｇ）をヘキサン（５＋ａＱ）に溶解し、ピ
ペリジノサルファートリフルオリド（０，０２５ｍＱ）
を加え、室温で１８時間攪拌した。実施例１と同様にし
て後処理し、標記化合物３ｍｇえた。

１９　Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＣｈＦ基準）−１４５，８
（ｔ、Ｊ＝１９Ｈｚ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、β−ケトカルボン酸誘導体をアミノサルファートリ
   フルオリド系フッ素化剤でフッ素化し、１段でβ−フル
   オロ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体に変換せしめる
   ことを特徴とするβ−フルオロ−α，β−不飽和カルボ
   ン酸誘導体の製造法。 ２、溶媒を使用し、かつ溶媒中のβ−ケトカルボン酸誘
   導体の濃度を１０−２モル／リットル以下としてフッ素
   化を行う、特許請求の範囲第１項の製造法。