JPS6348244A - 置換フエニルピルビン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は、コバルトカルボニル化合物触媒の存在下、置
換ベンジルクロライドと一酸化炭素及びアルカリ土類金
属塩基とを反応させる際に、溶媒として水と水に難溶性
の溶媒を存在させ反応させることを特徴とする置換フェ
ニルビルピン酸の製造法に関するものである。

置換フェニルビルピン酸は、例えば置換フェニルアラニ
ンとして医薬品等として利用される物質である。

（ロ）従来の技術 置換ベンジルクロライドと一酸化炭素との反応による置
換フェニルビルピン酸４の製造法は公知であり、例えば
特公昭５６−．１８５８７号公報等が挙げられる。

特公昭５６−１８５８７号公報では、触媒として金属カ
ルボニル化合物、特にコバルトカルボニル化合物を使用
して、アルカリ土類金属塩基の存在下、置換ベンジルク
ロライドと一酸化炭素とを水／アルコール混合溶媒中で
反応させ置換フェニルビルピン酸を製造する方法が提案
されている。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 しかし、上述の特公昭５６−１８５８７号公報をはじめ
とする既存の置換フェニルビルピン酸の製造法では、置
換フェニルビルピン酸は反応中に固体として析出する置
換フェニルビルピン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土
類金属塩を濾過後酸処理することにより簡単に得ること
ができるが、副生置換フェニノに酢酸のアルカリ金属塩
又はアルカリ土類金属塩とコバルトカルボニル触媒が反
応濾液中に、溶解しており、これら副生置換フェニル酢
酸アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩とコバルトカ
ルボニル触媒の相互分離並びにコバルトカルボニル触媒
の再生には煩雑な工程を必要とする。

又、コバルトカルボニル触媒の再生は、反応濾液より水
／アルコール溶媒等を除去し、鉱酸で処理して副生置換
フェニル酢酸を回収後、生成したコバルトの鉱酸塩を、
例えば水酸化アルカリ等で処理して水酸化コバルトとし
た後、更に水酸化コバルトを高温、高圧の水性ガスと反
応させてコバルトカルボニル化合物とするモ（７）であ
る。

又、特公昭５６−１８５８７号公報の方法は、５〜２０
０バールの圧力下で反応が行われ、置換フェニルビルピ
ン酸を実用的な収率で得るためには４０バ一ル以上の圧
力が必要で常圧下では好ましい収率で置換フェニルビル
ピン酸を得ることができない。

本発明者らは、これらの欠点を改良すべく鋭意努力検討
した結果本発明を完成したものである。

（ニ）問題点を解決するための手段 本発明は、コバルトカルボニル化合物触媒の存在下、置
換ベンジルクコライドと一酸化炭素及びアルカリ土類金
属塩基とを反応させる際に、溶媒として水と水に難溶性
の溶媒を存在させ反応させることを特徴とする置換フェ
ニルビルピン酸の製造法に関するものである。

本発明の置換ベンジルクロライドとしては、〇−弗化ペ
ンジルクロライド、ｍ−弗化ペンジルクロライド、ｐ−
弗化ペンジルクロライド、０−メチルベンジルクロライ
ド、ｍ−メチルベンジルクロライド、ｐ−メチルベンジ
ルクロライド、ｏ　−イソプロピルベンジルクロライド
、ｍ−イソプロピルベンジルクロライド、ｐ−イソプロ
ピルベンシルクロライド、〇−塩化ペンジルクロライド
、ｍ−塩化ペンジルクロライド、ｐ−塩化ペンジルクロ
ライド、２．４−ジメチルベンジルクロライド、３．４
−ジメチルベンジルクロライド、３゜５−ジメチルベン
ジルクロライド、０−メトキシヘシルクロライド、ｍ−
メトキシへジルクロライド、ｐ−メトキシベンジルクロ
ライド、０−ペンジロキシベジルクロライド、ｍ−ペン
ジロキシベジルクロライド、ｐ−ベンジロキシベンジル
クロライド、ｍ、ｐ−メチレンジオキシジベンジルクロ
ライド、ｐ−フェニルベンジルクロライド、ｐ−１−ブ
チルベンジルクロライド等が挙げられる。

本発明における水に難溶性の溶媒としては、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等
の脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ジフェニルエーテル等の脂肪族及び芳香族
エーテル類、メチルイソブチルケトン、アセトフェノン
、ジイソプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、
ジブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロペンタノ
ン等の脂肪族及び芳香族ケトン類が選ばれ、特にメチル
イソブチルケトン、アセトフェノン等のケトン類が好ま
しい。

反応溶媒中の置換ベンジルクロライドの濃度は特に制限
はないが、水に難溶性の溶媒に対して一般に１〜５０重
景％重量される。

水の量は、一般に水に難溶性の溶媒に対し１０〜２００
重景％使用重量る。

本発明で使用されるアルカリ土類金属塩基は、一般にア
ルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属酸化物及び
アルカリ土類金属炭酸塩から選ばれるが、特にアルカリ
土類金属水酸化物が使用され、なかでも水酸化カルシウ
ムが好ましい。

アルカリ土類金属塩基の使用量は、一般に置換ベンジル
クロライド１モル当たり少なくとも１モル使用するする
必要があり、置換ベンジルクロライド１モル当たり少な
（とも１．０〜２．５モルの使用が好ましい。

触媒としては、コバルトカルボニル化合物、特にジコバ
ルトオクタカルボニルが好ましい。

触媒は、コバルトカルボニル化合物／塩化ベンジル（モ
ル比）として一般に１／１〜１／１０００の範囲で使用
されるが、１／３０〜ｊ／２００の範囲が特に好ましい
。

一酸化炭素は、高純度である必要はなく水性ガス等も使
用できる。一酸化炭素圧力は、一般に常圧〜２００に＋
ｒ／ｃａの範囲が採用される。

反応温度は、２０〜１５０℃が好ましくは４０〜１００
°Ｃが良い。

一般に、反応は一酸化炭素の吸収が停止するまで行い、
反応溶液は目的物である置換フェニルビルピン酸、副生
物である置換フェニル酢酸及びコバルトカルボニル触媒
を回収する為に次のように処理される。

即ち、反応溶液を濾過することにより、反応中に固体と
して析出した置換フェニルビルピン酸のアルカリ土類金
属塩よりなる固体部分、置換フェニル酢酸のアルカリ土
類金属塩を含有する水層部分及びコバルトカルボニル触
媒を含有する水に難溶性の溶媒層部分に分離することが
できる。

続いて、濾過操作により分取された置換フェニルビルピ
ン酸のアルカリ土類金属塩は、鉱酸水溶液、例えば希塩
酸水溶液で酸性とし、得られた水溶液を適当な有機溶媒
、例えばジエチルエーテル等で抽出後、有機溶媒を除去
することにより置換フェニルビルピン酸を得ることがで
きる。　同様に、置換フェニル酢酸のアルカリ土類金属
塩を含有する水層部分は、鉱酸水溶液、例えば希塩酸水
溶液で酸性とし、得られた水溶液を適当な有機溶媒、例
えばジエチルエーテル等で抽出後、有機溶媒を除去する
ことにより副生置換フェニル酢酸を回収することができ
る。

又、コバルトカルボニル触媒を含有する水に難溶性の溶
媒層部分は何等処理を行うことなくそのまま反応系にリ
サイクルし、再使用することができる。

（ホ）発明の効果 本発明によれば、置換フェニルビルピン酸牧率が高（、
副生置換フェニル酢酸のアルカリ土類金属塩とコバルト
カルボニル触媒の相互分離が容易で且つコバルトカルボ
ニル触媒はそのまま反応系にリサイクルして再使用する
ことかできる。

従って、経済的に置換フェニルビルピン酸を製造するこ
とが可能となった。

以下に本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

（へ）実施例 実施例１ ５００ｍ＃のステンレス製オートクレーブに、メチルイ
ソブチルケトン１００ｍＡ、水５０ｍ１、水酸化カルシ
ウム９．３　ｇ　（０，１２６モル）、ｐ−弗化ペンジ
ルクロライド８．８　ｇ　（０，ＯＥｉ　１モル）、及
びジコバルトオクタカルボニル１．２ｇ（０，００３５
モル）を仕込んだ。

オートクレーブ内を一酸化炭素で洗浄し、一酸化炭素加
圧下で攪拌しなから昇温後、一酸化炭素圧力１ｋｇ／ｃ
れ温度５０℃で一酸化炭素の吸収が停止するまで１０時
間反応を行った。

反応後、反応混合物は一酸化炭素圧力を利用してオート
クレーブから加圧濾過器を介して固体と有機層及び水層
に分離した。

得られた固体を５００ｍｆのフラスコに移し、１０％塩
酸水溶液２７０ｍｊ！とジエチルエーテル１５０ｍｊ！
を加え固体が完全に溶解するまで攪拌した。ジエチルエ
ーテル層を分離後、水層を更にジエチルエーテル１００
ｍｊ２で２回抽出した。これらジエチルエーテル層を併
せ、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後ジエチル
エーテルを留去するとｐ−弗化フェニルビルピン酸８゜
１ｇが得られ、収率は７３．０％であった。

反応濾液の水層は、１０％塩酸水溶液７０ｍｊ！で酸性
としジエチルエーテル１００ｍ７！で３回抽出した。こ
れらジエチルエーテル層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥
後、ジエチルエーテルを留去するとｐ−弗化フェニル酢
酸が１．０ｇ得られ、収率は１０．７％であった。

反応濾液の有機層には、コバルトカルボニル触媒が存在
した。

実施例２ 水に難溶性の溶媒としてアセトフェノンを使用した他は
、実施例１と同様に反応及び処理を行った。ｐ−弗化フ
ェニルビルピン酸の収率は７２．０％、ｐ−弗化フェニ
ル酢酸の収率は１０．５％であった。

実施例３ 常圧下一酸化炭素を吹込みながら、反応温度を５０℃、
反応時間を２０時間とした他は、実施例１と同様に反応
及び処理を行った。ｐ−弗化フェニルビルピン酸の収率
は７１．５％、ｐ−弗化フェニル酢酸の収率は９．２％
であった。

実施例４ メチルイソブチルケトン１００ｍ＃、水５０ｍ１１水酸
化カルシウム９．３　ｇ　（０，１２６モル）、〇−弗
化ペンジルクロライド８．８　ｇ　（０，０６１モル）
、及びジコバルトオクタカルボニル１．２ｇ（０，００
３５モル）を仕込み、実施例１と同様に反応及び処理を
行った。〇−弗化フェニルビルピン酸の収率は６８．０
％、〇−弗化フェニル酢酸の収率は５．９％であった。

実施例５ メチルイソブチルケトン１００ｍ４．水５０ｍ１、水酸
化カルシウム９．３ｇ（０，１２６モル）、ｍ−弗化ペ
ンジルクロライド８．８　ｇ　（０，０６１モル）、及
びジコバルトオクタカルボニル１．２ｇ（０，００３５
モル）を仕込み、実施例１と同様に反応及び処理を行っ
た。ｍ−弗化フェニルビルピン酸の収率は７１．４％、
ｍ−弗化フェニル酢酸の収率は３．５％であった。

実施例６ メチルイソブチルケトン１００ｎｌ、水５０ｍ１、水酸
化力）Ｌｉ’、ｉ”）Ｌ９．３　ｇ　（０，１２６モル
）、ｐ−塩化ペンジルクロライド９．８　ｇ　（０，０
６１モル）、及びジコバルトオクタカルボニル１．２ｇ
（０，ＯＯ３５モル）を仕込み、実施例１と同様に反応
及び処理を行った。ｐ−塩化フェニルビルピン酸の収率
は７７．４％、ｐ−塩化フェニル酢酸の牧酸の収率は２
．４％であった。

実施例７ メチルイソブチルケトン１００ｍＩ！、水５０ｍｐ１水
酸化カルシウム９’、３　ｇ　（０，１２６モル）、ｐ
−塩化ペンジルクロライド９．８　ｇ　（０’、０６１
モル）、及びジコバルトオクタカルボニル１．２ｇ（０
，００３５モル）を仕込み、実施例１と同様に反応及び
処理を行った。ｐ−塩化フェニルビルピン酸の収率は７
７．４％、ｐ−塩化フェニル酢酸の収率は１０．３％で
あった。

実施例８ メチルイソブチルケトン１００ｍｊｉ！、水５０ｍ１１
水酸化カルシウム９．３ｇ（０，１２６モル）、２．４
−ジメチルベンジルクロライ）’９．４　ｇ　（０゜０
６１モル）、及びジコバルトオクタカルボニル１．２　
ｇ　（０，００３５モル）を仕込み、実施例１と同様に
反応及び処理を行った。２，４−ジメチルフェニルビル
ピン酸の収率は８１．０％、２．４−ジメチルフェニル
酢酸の収率は１．７％であった。

実施例９ メチルイソブチルケトン１００ｍβ、水５０ｍ１、水酸
化カルシウム９．３ｇ（０，１２６モル）、３．４−ジ
メチルベンジルクロライド９．４ｇ（０゜０６１モル）
、及びジコバルトオクタカルボニル１．２　ｇ　（０，
００３５モル）を仕込み、実施例１と同様に反応及び処
理を行った。３，４−ジメチルフェニルビルピン酸の収
率は７３．５％、３，４−ジメチルフェニル酢酸の収率
は２．０％であった。

実施例１０ メチルイソブチルケトン１００ｍ＃、水５０川ｌ、水酸
化カルシウム９．３ｇ（０，１２６モル）、ｐ−イソプ
ロピルベンジルクロライド１０．３ｇ（０，０６１モル
）、及びジコバルトオクタカルボニル１．２　ｇ　（０
，００３５モル）を仕込み、実施例１と同様に反応及び
処理を行った。ｐ−イソプロピルフェニルビルピン酸の
収率は７２．１％、ｐ−イソプロビルフェニル酢酸の収
率は６．８％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、コバルトカルボニル化合物触媒の存在下、置換ベン
   ジルクロライドと一酸化炭素及びアルカリ土類金属塩基
   とを反応させる際に、溶媒として水と水に難溶性の溶媒
   を存在させ反応させることを特徴とする置換フェニルビ
   ルピン酸の製造法。 ２、水に難溶性の溶媒がケトンであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項の製造法。 ３、ケトンがメチルイソブチルケトン又はアセトフェノ
   ンであることを特徴とする特許請求の範囲第１項の製造
   法。 ４、アルカリ土類金属塩基が水酸化カルシウムであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項の製造法。 ５、コバルトカルボニル化合物がジコバルトオクタカル
   ボニルであることを特徴とする特許請求の範囲第１項の
   製造法。 ６、一酸化炭素圧力が常圧〜１００ｋｇ／ｃｍ＾２であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項の製造法。