JPS6348277A - ８−ピペラジニル−１，７−ナフチリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 −本発明は新規な８−ピペラジニル−１，７−ナフチリ
ジン誘導体に関し、更に詳細には医薬として有用な８−
ピペラジニル−１，７−ナフチリジン誘導体に関する。

〔従来の技術及びその問題点〕

従来、多くの１，７−ナフチリジン誘導体が知られてい
るが、薬理作用を有する誘導体としては、降圧作用を有
する誘導体（米国特許第４，１７６．１８３号）及び殺
虫作用を有する誘導体（西独特許出願公開筒２，３６１
，４３８号）が知られているにすぎず、それ以外の薬理
作用を有する１、７−カッチリジン誘導体については報
告をみない。

斯かる実状において、本発明者らは種々の１゜７−ナフ
チリジン誘導体を合成し、その薬理作用を探索していた
ところ、特定の１，７−ナフチリジン誘導体が優れた薬
理作用を有することを見出し先に特許出願した（％願昭
６１−６７８７５号）。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、更に種々の１．７−ナフチリジン誘導体
の合成を行い、その薬理作用の検討を続けていたところ
、次の式（Ｉ） Ｒ （式中、Ｒは水素原子、ホルミル基、アシル基、アロイ
ル基、ヘテロアロイル基、置換フェニル基、ピリジル基
、アラルキル基、又は置換基を有するコトのあるフェニ
ルスルホニル基を示ス）で表わされる８−ピペラジニル
−１，７−ナフチリジン誘導体が強い抗不整脈作用、強
心作用、抗炎症作用及び鎮痛作用等を有し、心疾患、関
節炎、腰痛、歯痛等の諸疾患に対し有用なものであるこ
とを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、前記式（Ｉ）で表わされる８−ピペ
ラジニル−１，７−ナフチリジン誘導体及びその酸付加
塩を提供するものである。

本発明の８−ピペラジニル−１，７−ナフチリジン誘導
体（Ｉ）は、例えば次の方法によシ製造される。

方法１： 次の式に従い、８−ハロゲノ−１，７−ナフチリジン誘
導体（ＩＩ）にピペラジン誘導体（１）を反応させ、本
発明化合物（１）ｆ、得る。

（ＩＩ）　　　　　　　　　（１） （Ｉ） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前記と同じもの
を示す） 本反応は、室温ないし使用する溶媒の還流温度にて数時
間〜数日間攪拌することによって実施される。使用する
溶媒としてはメタノール、エタノール、含水アルコール
、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、エト
キシエタノール等が挙げられる。

また、本反応は、必要に応じ水素化ナトリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下行うこ
ともできる。

本反応の出発原料のうち、８−ハロゲノ−１゜７−す７
チリジン誘導体（ＩＩ＞は、公知の方法に従い製造する
ことができる。例えばロシタ　タンの方法〔テトラヘド
ロ’／　　レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ
ｅｒｓ　）　１２３３〜１２３７　（１９６６））にｊ
ｆｉ得られた６−アミノ−８−ブロモ−１，７−１−７
Ｆ−！ＪレジンＩＶ）に、次式の如く、酢酸もしくはそ
の反応性誘導体を塩基の存在下反応させることにより調
製される。

（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　　　（ｎ’）方法２
： 次の式に従い、（Ｉ）式中Ｒが水素原子である化金物〔
化合物ＣＩ＆））に式（Ｖ）で表わされる化合物を反応
させ、化合物（Ｉｂ）ｆＩ：得る。

■ （Ｉａ） Ｒ／ （Ｉｂ） （式中、Ｙは脱離基を示し、Ｒ／はホルミル基、アシル
基、アロイル基、ヘテロアロイル基、置換フェニル基、
ピリジル基、アラルキル基、置換基を有することのある
フェニルスルホニル基ヲ示ス）本反応は塩基の存在下、
室温ないし、使用する溶媒の還流温度にて数時間〜数日
間攪拌することによシ実施される。

使用する塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の無機塩基が挙げられ、また溶媒としては、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等が挙げられる。

斯くして得られた本発明の８−ピペラジニル−１，７−
ナフチリジン誘導体（Ｄは、更に必要に応じて常法にょ
シ塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などの無機塩又はマレ
イン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩などの有機酸塩とすることができる。

〔作用〕

次に叙上の如くして得られた本発明化合物の薬理作用に
ついて試験した結果を示す。

＋１）抗炎症作用 ６週令のウィスター系ラットを一群５匹とし、１８時間
絶食した後、被検化合物を０．５％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）溶液に溶解又は懸
濁し、経口投与した。被検化合物投与６０分後に１チ力
ラゲニン生理食塩水溶液０．１　ｒｎｌを右足前皮下に
注入し、３時間別に１チ力ラゲニン生理食塩水溶液０．
１１ｎｌを右足鍍皮下に注入した対照群の浮腫率も同様
に求め、それぞれの検体の浮腫抑制率を次式により算出
した。

この結果を第１表に示す。なお、化合物番号は後記実施
例に示したものと同一である。

以下余白 第　　１　　表 以上の結果から明らかな如く本発明化合物（Ｉ）は強い
抗炎症作用を有し、抗炎症薬として有用なものである。

（２）抗不整脈作用 ５週令のマウス（体重２５１前後）を−群６匹とし、０
．０ＩＮ〜０．ＩＮ塩酸に溶解した被検化合物を投与し
た（　ｉｐ）。１０分後、マウスをクロロホルム蒸気を
満した密封容器に入れ呼吸停止を確認した後、直ちに開
胸し、心拍数を測定した。心拍数が１〜２００回／ｍｉ
ｎのものを抗不整脈作用が陽性と判定した。この結果を
第２表に示す。

第２表 （３）強心作用 体重５００〜８００１ハ一トレー系雄性モルモットの心
臓を取シ出し、クレブス−炭酸水素塩液中で心房筋を摘
出し、標本とした。自発拍動を有する左右心房筋の両端
をセルフインで固定し、９５％０２＋　５　’１６　Ｃ
Ｏ□を通気した３２℃クレブス′−炭酸水素塩液２Ｑｒ
ｎｌを含む浴槽中に上下を固定し懸垂した。次いで等尺
性に自発拍動の収縮力を測定した。標本が安定した後、
被検化合物を少量の１規定塩酸で溶解し、生理食塩液で
１Ｏ−５ｐ／ｒＩＬｌに希釈し、上記浴槽中に注入した
。注入前値に対する被検化合物注入後の最大変化率（％
）を求め、これを収縮力増大作用として強心作用の指標
にした。

この結果を第３表に示す。

第　　３　　表 ７−す７チリジン誘導体（［）は優れた抗炎症作用、抗
不整脈作用、強心作用を有し、抗炎症剤及び循環器系用
剤として有用なものである。

〔実施例〕

次に実施例を挙げ、本発明を説明する。

実施例１ ６−アセタミノー８−（１−ピペラジニル）−１，７−
ナフチリジンニ ６−アセタミノー８−ブロム−１，７−ナフチリジン０
．６％及び無水ピペラジンｚＯｆにエトキシエタノール
２５　ｍｌを加え、１時間還流攪拌した。

反応後、エトキシエタノールを減圧留去し、残渣にクロ
ロホルムを加え、よく水洗後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム
−エーテル混液よシ再結晶して淡黄色結晶の６−アセタ
ミノー８−（１−ビベラジニル）−１、７−ナフチリジ
ン（化合物番号１）０．５１ｉ’（収率８１．８％）を
得た。

実施例２ ６−アセタミノー８−［４−（ｐ−ニトロベンゾイル）
−１−ピペラジニル：］−１，７−ナフチリシンニ ６−アセタミノー８−（１−ピペラジニル）−１，７−
ナフチリジン（化合物番号１）０．２４５’及びトリエ
チルアミン０，１ｙ−に無水塩化メチレン１５ｄを加え
、水冷下ｐ−ニトロベンゾイルクロライド０．１９９−
を加えた。室温で３時間攪拌し、水洗後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。塩化メチレンを減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロ
ロポルム−エーテル混液で再結晶して黄色結晶の６−ア
セタミノー８−（４−（ｐ−ニトロベンゾイル）−１−
ピペラジニル）−１、７−ナフチリジン（化合物番号８
）０．３６７（収率９６，８チ）を得た。

実施例３ 実施例１又は２と同様にして第４表に示す化合物を得た
。なお表中には、実施例１及び２で得た化合物も併せて
示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子、ホルミル基、アシル基、アロイ
   ル基、ヘテロアロイル基、置換フェニル基、ピリジル基
   、アラルキル基、又は置換基を有することのあるフェニ
   ルスルホニル基を示す）で表わされる８−ピペラジニル
   −１，７−ナフチリジン誘導体又はその酸付加塩。