JPS6348861B2

JPS6348861B2 -

Info

Publication number: JPS6348861B2
Application number: JP6592980A
Authority: JP
Inventors: Iwao Oshima; Takamasa Fuchigami
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1980-05-20
Filing date: 1980-05-20
Publication date: 1988-09-30
Also published as: JPS56164151A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中、Rfはペルフルオロアルキル基であ
る。）で表わされる４―トリフルオロアルキルノルバリ
ンの製造方法に関する。本発明により得られる前記一般式（）で表わ
される４―トリフルオロアルキルノルバリンのう
ち、４―トリフルオロメチルノルバリンは抗菌剤
として有用であることが知られている。現在、４
―トリフルオロノルバリンを筆頭に含フツ素アミ
ノ酸には、特異な生物活性を示すものが、いくつ
も知られて来ており、それに伴つて含フツ素アミ
ノ酸の合成法の開発が行われている。中でも、ペ
ルフルオロアルキル基を有するα―アミノ酸の合
成研究は盛んである。本来生体はアミノ酸の活性
化段階とtRNAへのアミノアシル基の転移の両段
階で正しいアミノ酸を識別する機構を持つにもか
かわらず、“mimic効果”のために正常なアミノ
酸と、ペルフルオロアルキル基を持つアミノ酸と
を区別できず、酵素タンパクの構成アミノ酸とし
て誤まつてペルフルオロアルキル基を持つアミノ
酸を取り込み、“false酵素”を生成してしまう。
その結果生命の維持が困難になつて死ぬというこ
とになる。即ち、ペルフルオロアルキル基を持つ
アミノ酸は新しい型の抗菌剤として用いることが
出来る訳である。そのような意味で多くの研究開
発がなされて来ているが、それらの中で、例えば
トリフルオロロイシンは細菌への取り込みが非常
に優れており、薬理学、医学、生化学の分野で抗
菌剤としての作用が確立された化合物のひとつで
ある。従来、トリフルオロロイシンは）トリフ
ルオロアセトンとマロン酸とをピリジン中ピペリ
ジンの存在下反応させて３―ヒドロキシ―３―ト
リフルオロメチル酪酸とし、）この３―ヒドロ
キシ酸をリン酸の存在下で脱水して３―トリフル
オロメチルクロトン酸とし、）この不飽和酸を
Adams触媒の存在下で水素化して３―トリフル
オロメチル酪酸としたのち、エタノールと硫酸の
存在下で縮合させて、３―トリフルオロメチル酪
酸エチルとし、）このエステルをエーテル中シ
ユウ酸ジエチル、水素化ナトリウムと反応させ、
生成物を更にギ酸一塩酸と反応させて４―トリフ
ルオロメチル―２―ケト吉草酸とし、）このα
―ケト酸とヒドロキシルアミンとを反応させて、
２―オキシイミノ―４―トリフルオロメチル吉草
酸とし、）このオキシムをAdams触媒の存在
下加水素化分解することにより合成されていた
〔参考文献：O.M.Rennert and H.S.Anker.
Biochemistry.２．471（1963）；H.M.Walborsky.
M.Baum and D.F.Loncrini.J.Am.Chem.Soc..
77．3637（1955）〕。しかしながら、この合成法は反応経路が非常に
長く、また各段階の収率も余り良くないため全収
率は、17％程度でしかなかつた。本発明者等は、従来法のそのような欠点を克服
し、さらに一般的に４―位にペルフルオロアルキ
ル基を有するノルバリン類を工業的に製造する方
法について鋭意検討を重ねた結果、容易に入手可
能な原料から繁雑な工程を経ることのない本発明
を見出し、完成するに至つた。本発明は次式により表わすことができる。（式中、Rfはペルフルオロアルキル基、Ｒは
水素原子、アルキル基又は芳香族基であり、R¹
は置換又は無置換のアルキル基又は芳香族基であ
る。）〔第一工程〕本工程は塩基の存在下、前記一般式（）で表
わされるアズラクトン誘導体を加水分解又は加ア
ルコール分解することにより前記一般式（）で
表わされるＮ―アシルデヒドロアミノ酸又はその
エステルを製造するものである。本工程の原料である前記一般式（）で表わさ
れるアズラクトン誘導体は、１―ペルフルオロア
ルキルエチレンのオキソ反応によつて得られる２
―ペルフルオロアルキルプロパナールとＮ―アシ
ルグリシンとを反応させることにより容易に得ら
れる化合物である（下記参考例参照）。本工程は塩基の存在下に行うことを必須の要件
とする。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の水酸化アルカリ、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ―ブト
キシド等のアルカリアルコキシドを好適に用いる
ことが出来る。塩基の使用量は加水分解の時には
アズラクトンに対して当量又はやや過剰用い、加
アルコール分解の時には触媒量用いれば充分であ
る。反応は室温〜100℃で行うことができるが、
反応が円滑に進行する点で加熱還流下に行うこと
が好ましい。〔第二工程〕本工程は金属錯体触媒の存在下、第一工程で得
られたＮ―アシルデヒドロアミノ酸又はそのエス
テルを水素化し、前記一般式（）で表わされる
Ｎ―アシルアミノ酸を製造するものである。本工
程は、第族金属又は第族金属錯体触媒の存在
下に行うことを必須の要件とする。第族金属触
媒としては、例えばPt，Pd，Rh，Ru，Co，Ni
及びそれらの担体担持触媒例えばPd―Ｃ，Pt―
Ｃ，Rh―SiO₂，Ru―Al₂O₃，更にそれら金属の
水酸化物、酸化物、ハロゲン化物を広範に用いる
ことが出来る。第族金属錯体触媒としては例え
ば、（Ph₃P）₃RhCl，RuCl₂（PPh₃）₃，Pd（ジエン）
Cl₂，Pt（PPh₃）₄，HCo（CO）₄，（光学活性ジホス
フイン）Rh（ジエン）Cl及び〔（光学活性ジホス
フイン）Rh（ジエン）〕⁺×^-（×はClO₄，BF₄又は
PF₆）を広範に用いることが出来る。本工程を実施するにあたつては溶媒の使用が好
ましい。溶媒としては例えば、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭素、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド等の極性溶媒及びそれらの混合溶
媒を広範に用いることが出来る。反応は前記触媒の存在下、常圧、室温において
速やかに進行するが、反応時間を短縮する目的で
加圧あるいは、加温することも差しつかえない。〔第三工程〕本工程は酸の存在下、前記第二工程で得られた
前記一般式（）で表わされるＮ―アシルアミノ
酸又はそのエステルを加水分解し、４―ペルフル
オロアルキルノルバリンを製造するものである。本工程は酸の存在下に行うことを必須の要件と
するものである。酸としては、塩酸、塩酸一酢酸
混合物等の無機酸及び無機酸一有機カルボン酸混
合物を用いることが出来る。反応は室温から150
℃で進行するが通常加熱還流下で行うことが好ま
しい。尚、４―ペルフルオロアルキルノルバリンを単
離する際は反応混合物を通常アンモニア水等で中
和することにより生成物を得るものである。以下、参考例及び実施例により更に詳細に本発
明を説明する。参考例１クロロトリス（トリフエニルホスフイン）ロジ
ウム92.5mg（0.10ミリモル）、３，３，３―トリ
フルオロ―１―プロペン1.12（ガス容積、50ミ
リモル）及び溶媒のトルエン10mlを200mlのオー
トクレーブに入れ、50気圧の一酸化炭素圧及び50
気圧の水素圧下、100℃で44時間撹拌したところ
反応は完結した。反応混合物を蒸留することによ
り２―トリフルオロメチルプロパナール5.67ｇ
（収率90％）を得た。参考例２酢酸鉛・三水和物2.19ｇ（5.77ミリモル）、馬
尿酸2.06ｇ（11.5ミリモル）、無水酢酸3.52ｇ
（34.5ミリモル）及び２―トリフルオロメチルプ
ロパナール1.74ｇ（13.8ミリモル）を26mlのテト
ラヒドロフラン中で、４時間加熱還流した。冷却
後、減圧で溶媒を留去し残留物を水100mlに注ぎ
込み一晩放置した。析出した固体を濾別してα―
ベンゾイルアミノ―β―（１―トリフルオロメチ
ル）エチルアクリル酸のアズラクトン3.10ｇ（収
率100％）（Ｅ／Ｚ＝13／87）を得た。このものは
Ａ法、Ｂ法に基づく工程を引き続き実施する際に
はこのまま使用して良い。更にこのアズラクトンをエーテルに溶解し、水
で数回洗滌後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶媒留去の後、少量のｎ―ヘキサンから再結
晶させることにより純粋な（Ｚ）―アズラクトン
2.06ｇ（収率67％）を得た。融点：74〜75℃． ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ1.18（二重線，Ｊ
＝9.0Hz，3H），3.90（多重線，1H），6.46
（二重線，Ｊ＝10Hz，1H），7.3―8.2（多重
線，5H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）： δ―72.20（二重線，Ｊ＝8.5Hz）． IR（KBr）：1815cm^-1（ν_C=O）． 1685cm^-1（ν_C=N）．質量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）M⁺269
（15），105（100），77（43），51（14）．元素分析：実測値(%) 計算値(%) Ｃ 57.83 58.00 Ｈ 3.77 3.74 Ｎ 5.16 5.20 実施例１参考例２で合成したアズラクトン698mg（2.59
ミリモル）の50ml水溶液に２mlの水酸化ナトリウ
ム水溶液（120mg／２ml）を加え、３時間加熱還
流した。反応溶液を熱時濾過し、塩酸酸性にし10
mlになるまで濃縮し、放冷した。析出した固体を
濾別してα―ベンゾイルアミノ―β―（１―トリ
フルオロメチル）エチルアクリル酸561mg（収率
76％）を得た。融点：170〜172℃． ¹H NMR（CD₃OD：TMS）： δ1.28（二重線，Ｊ＝７Hz，3H），3.40（多重
線，1H），6.64（二重線，Ｊ＝10Hz，1H），
7.3―8.0（多重線，5H）． ¹⁹F NMR（CD₃OD：CFCl₃）：δ―72.04（二重線，Ｊ＝９Hz）． IR（KBr）：3250cm^-1（ν_N=H）， 1715，1645cm^-1（ν_C=O）， 1670cm^-1（Ｃ＝Ｃ）．質量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）M⁺287(1)，
190(9)，106(8)，105（100），77（40），51(10)．元素分析：実測値(%) 計算値(%) Ｃ 54.09 54.36 Ｈ 4.16 4.21 Ｎ 4.79 4.88 実施例２参考例２で得られたアズラクトン734mg（2.73
ミリモル）とナトリウムエチラート５mgの30mlエ
タノール溶液を６時間加熱還流したのち、エタノ
ールを減圧で留去し、水を加えて酢酸エチルで抽
出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶媒を留去しα―ベンゾイルアミノ―β―
（１―トリフルオロメチル）エチルアクリル酸エ
チル860mg（収率100％）を得た。クロロホルム―
ｎ―ヘキサンで再結晶することにより純粋のα―
ベンゾイルアミノ―β―（１―トリフルオロメチ
ル）エチルアクリル酸エチル602mg（収率70％）
を得た。融点：97〜98℃． ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ1.34（三重線，Ｊ
＝７Hz，3H），1.37（二重線，Ｊ＝７Hz，
3H），3.50（多重線，1H），4.31（四重線，
Ｊ＝７Hz，2H），6.56（二重線，Ｊ＝10Hz，
1H），7.3―8.0（多重線，6H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）： δ―72.40（二重線，Ｊ＝8.5Hz）． IR（KBr）：3250cm^-1（ν_N=H）， 1735，1645cm^-1（ν_C=O）， 1682cm^-1（Ｃ＝Ｃ）．質量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）M⁺315(2)，
218(12)，100（105），77（33），51(7)．元素分析：実測値(%) 計算値(%) Ｃ 56.96 57.14 Ｈ 5.04 5.12 Ｎ 4.39 4.44 実施例３通常の常圧水素化装置に実施例１で得られたα
―ベンゾイルアミノ―β―（１―トリフルオロメ
チル）エチルアクリル酸134mg（0.467ミリモル）、
10％Pd―C100mg及び溶媒としてエタノール10ml
を入れ、水素圧１気圧、20℃で14時間撹拌したと
ころ反応は完結した。触媒を濾別し、濾液を濃縮
してＮ―ベンゾイル―４―トリフルオロメチルノ
ルバリン135mg（収率100％）を得た。融点：173〜178℃． ¹H NMR（CD₃OD：TMS）：δ1.23（二重線，Ｊ＝6.5Hz，3H），1.8―2.7（多重
線，3H）．4.80（多重線，1H），7.3―8.1
（多重線，5H）． ¹⁹F NMR（CD₃OD：CFCl₃）： δ―73.15（二重線，Ｊ＝９Hz），―73.38
（二重線，Ｊ＝９Hz）． IR（KBr）：3300cm^-1（ν_N=H）， 1730，1625cm^-1（ν_C=O）．質量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）M⁺289(1)，
244(5)，179(8)，105（100），77（33），51(10)．元素分析：実測値(%) 計算値(%) Ｃ 53.82 53.98 Ｈ 4.86 4.88 Ｎ 4.81 4.84 実施例４通常の常圧水素化装置に実施例２で得られたα
―ベンゾイルアミノ―β―（１―トリフルオロメ
チル）エチルアクリル酸エチル315mg（1.00ミリ
モル）、10％Pd―C297mg及びエタノール15mlを入
れ、水素圧１気圧、25℃で31時間撹拌したところ
反応は完結した。触媒を濾別した後エタノールを
留去し、Ｎ―ベンゾイル―４―トリフルオロメチ
ルノルバリンエチルエステル317mg（収率100％）
を得た。融点：54〜57℃． ¹H NMR（CDCl₃：TMS）： δ1.28（二重線，Ｊ＝７Hz，3H）1.31（三重
線，Ｊ＝７Hz，3H），2.00（多重線，2H），
2.30（多重線，1H），4.26（四重線，2H），
4.95（多重線，1H），6.79（幅広，二重線，
1H），7.3―8.0（多重線，5H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）： δ―74.10（二重線，Ｊ＝９Hz），―74.20
（二重線，Ｊ＝９Hz）． IR（KBr）：3310cm^-1（ν_N=H）， 1735，1635cm^-1（ν_C=O）．質量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）M⁺317
（0.5），244(12)，105（100），77（41），51
（13）．元素分析：実測値(%) 計算値(%) Ｃ 56.65 56.78 Ｈ 5.66 5.72 Ｎ 4.36 4.41 実施例５実施例４で得られたＮ―ベンゾイル―４―トリ
フルオロメチルノルバリン100mg（0.346ミリモ
ル）に6N塩酸５mlを加え100℃で24時間加熱した
後、反応溶液をエーテルで数回洗滌後、水層を減
圧乾固させた。少量の沸騰水で固体を溶解させ、
コンゴーレツド指示薬を用いてアンモニア水で注
意深く中和し、アルコールを加えて冷却した。析
出した白色固体を濾別し、さらに濾液を減圧乾固
して得られた固体を冷却水で数回洗滌した後アル
コールで洗滌することにより４―トリフルオロメ
チルノルバリンが得られた。全収量は51.2mg（収
率80％）であつた。 ¹H NMR（D₂O：TSP）：δ1.22（二重線，Ｊ＝
6.8Hz，3H），1.6―2.9（多重線，3H），3.84
（幅広三重線，Ｊ＝７Hz，2H）． ¹⁹F NMR（D₂O：CF₃COOH）： δ5.53（二重線，Ｊ＝９Hz），5.65（二重線，
Ｊ＝９Hz）． IR（KBr）：1600cm^-1，1420cm^-1（ν_COO ^-）．質量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）M⁺185
（０），140（100），120（16），100（25），74
（26），43（23）．実施例６実施例５で得られたＮ―ベンゾイル―４―トリ
フルオロメチルノルバリンエチルエステル127mg
（0.40ミリモル）を用いて実施例６と同様に反応
を行い、４―トリフルオロメチルノルバリン55.5
mg（収率75％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１第族金属又は第族金属錯体触媒の存在
下、一般式で表わされるＮ―アシルデヒドロアミノ酸又はそ
のエステルを水素化し、一般式で表わされるＮ―アシルアミノ酸又はそのエステ
ルを得、次いで、加水分解することから成る、一
般式で表わされる４―ペルフルオロアルキルノルバリ
ンの製造方法（式中、Rfはペルフルオロアルキ
ル基、Ｒは水素原子、アルキル基又は芳香族基で
あり、R¹は置換又は無置換のアルキル基又は芳
香族基である。）。２塩基の存在下、一般式で表わされるアズラクトン誘導体を加アルコール
又は加水分解し、一般式で表わされるＮ―アシルデヒドロアミノ酸又はそ
のエステルを得、次いで第族金属又は第族金
属錯体触媒の存在下、水素化し、一般式で表わされるＮ―アシルアミノ酸又はそのエステ
ルを得、更に、加水分解することから成る、一般
式で表わされる４―ペルフルオロアルキルノルバリ
ンの製造方法（式中、Rfはペルフルオロアルキ
ル基、Ｒは水素原子、アルキル基又は芳香族基で
あり、R¹は置換又は無置換のアルキル基又は芳
香族基である。）。