JPH023788B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Rfはペルフルオロアルキル基であり、
Ｒは置換又は無置換のアルキル基又は芳香族基で
ある。）で表わされるアズラクトン誘導体に関す
る。

本発明の前記一般式（）で表わされるアズラ
クトン誘導体は新規化合物であるが、このものは
還元加水分解を行うことにより、４−ペルフルオ
ロアルキルノルバリンに導くことができる（下記
参考例参照）。４−ペルフルオロアルキルノルバ
リンのうち、４−トリフルオロメチルノルバリン
は抗菌剤として有用であることが知られている。
現在、４−トリフルオロメチルノルバリンを筆頭
に含フツ素アミノ酸には特異な生物活性を示すも
のがいくつも見出されており、それに伴つて含フ
ツ素アミノ酸の合成法の開発が行われている。中
でも、ペルフルオロアルキル基を有するα−アミ
ノ酸の合成研究は盛んである。本来生体はアミノ
酸の活性化段階とtRNAへのアミノアシル基の転
移の両段階で、正しいアミノ酸を識別する機構を
持つにもかかわらず、〃mimic効果〃のために正
常なアミノ酸とペルフルオロアルキル基を持つア
ミノ酸とを区別できず、酸素タンパクの構成アミ
ノ酸として誤まつてペルフルオロアルキル基を持
つアミノ酸を取り込み、〃False酸素〃を生成し
てしまう。その結果、生命の維持が困難になつて
死ぬということになる。即ち、ペルフルオロアル
キル基を持つアミノ酸は新しい型の抗菌剤として
用いることが出来る訳である。そのような意味で
多くの研究開発がなされて来ているが、それらの
中で、例えば４−トリフルオロメチルノルバリン
は、細菌への取り込みが非常に優れており、薬理
学、医学、生物学の分野で抗菌剤としての作用が
確立された化合物のひとつである。従来、４−ト
リフルオロノルバリンは）トリフルオロアセト
ンとマロン酸とをビリジン中ピペリジンの存在下
反応させて３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメ
チル酩酸とし、）この３−ヒドロキシ酸をリン
酸の存在下で脱水して３−トリフルオロメチルク
ロトン酸とし、）この不飽和酸をAdams触媒
の存在下で水素化して３−トリフルオロメチル酪
酸としたのち、エタノールと硫酸の存在下で縮合
させて、３−トリフルオロメチル酪酸エチルと
し、（）このエステルをエーテル中シユウ酸ジ
エチル及び水素化ナトリウムと反応させ、生成物
を更に蟻酸−塩酸と反応させて４−トリフルオロ
メチル−２−ケト吉草酸とし、）このα−ケト
酸とヒドロキシルアミンとを反応させて、２−オ
キシイミノ−４−トリフルオロメチル吉草酸と
し、）このオキシムをAdams触媒の存在下加
水素化分解することにより、合成されていた〔参
考文献：O.M.Rennert and H.S.Anker，
Biochemistry，２，471（1963）：H.M.
Walborsky，M.Baum and D.F.Loncrini，J.
Am.Chem.Soc.，77，3637（1955）〕。しかしなが
ら、この合成法は反応経路が非常に長く、また各
段階の収率も余り良くないため全収率は17％程度
でしかなかつた。

本発明者等は、従来法のそのような欠点を克服
するため鋭意検討を重ねた結果、容易に入手可能
な原料から繁雑な工程を経ることなく、４−位に
ペルフルオロアルキル基を有するノルバリン類へ
容易に転化可能な本発明の化合物を見出し、完成
するに至つた。

本発明の前記一般式（）で表わされるアズラ
クトン誘導体は塩基及び無水酢酸の存在下、一般
式 （式中、Rfはペルフルオロアルキル基であ
る。）で表わされる２−ペルフルオロアルキルブ
ロパナールと一般式 RCONHCH₂COOH−（） （式中、Ｒは置換又は無置換のアルキル基又は
芳香族基である。）で表わされるＮ−アシルグリ
シンとを反応させ、製造するものである。

前記一般式（）で表わされる２−ペルフルオ
ロアルキルプロパナールは、１−ペルフルオロア
ルキルエチレンをオキゾ反応に附することにより
高収率で得られる化合物である（下記参考例参
照）。この２−ペルフルオロアルキルプロパナー
ルとしては２−トリフルオロメチルプロパナール
をはじめ、あらゆるペルフルオロアルキルをもつ
プロパナールを使用することが出来る。

前記一般式（）で表わされるＮ−アシルグリ
シンは工業原料として容易に入手可能な化合物で
ある。Ｎ−アシルグリシンとしては、Ｎ−ベンゾ
イルグリシン、Ｎ−４−クロロベンゾイルグリシ
ン、Ｎ−３，４−ジメトキシベンゾイルグリシ
ン、Ｎ−テノイルグリシン等のＮ−芳香族アシル
グリシン、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−プロピオ
ニルグリシン、Ｎ−チエニルアセチルグリシン、
ｔ−トリフルオロアセチルグリシン、Ｎ−モノブ
ロモアセチルグリシン、Ｎ−ジクロロアセチルグ
リシン等のＮ−アセチル又は置換アセチルグリシ
ンを例示することが出来る。

本方法は塩基及び無水酢酸の存在下に行うこと
を必須の要件とする。塩基としては酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、ブチルリチウム、酢酸バリウ
ム、酢酸マグネシウム、酢酸鉛等を例示できる。
これらのうち、酢酸を使用することが好ましく、
更に取扱いの容易さ及び収率の点で酢酸鉛がより
好ましい。

塩基の使用量はその塩基の反応性に関係する
が、原料に対して0.5〜1.5当量である。又、無水
酢酸の使用量は原料に対して当量及至過剰量であ
る。

本方法を行うに当つては溶媒の使用が好まし
く、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライ
ム等のエーテル系溶媒を好適に用いることができ
る。

反応温度は溶媒中50〜150℃で円滑に進行する。

以下、参考例及び実施例により更に本発明を詳
細に説明する。

参考例 １ クロロトリス（トリフェニルホスフイン）ロジ
ウム92.5mg（0.10ミリモル）、３，３，３−トリフ
ルオロ−１−プロペン1.12（ガス容積50ミリモ
ル）及び溶媒のトルエン10mlを200mlのオートク
レープに入れ、50気圧の一酸化炭素圧及び50気圧
の水素圧下、100℃で44時間攬拌したところ反応
は完結した。反応混合物を蒸留することにより２
−トリフルオロメチルプロパナール5.67g（収率90
％）を得た。

実施例 １ 酢酸鉛・三水和物2.19g（5.77ミリモル）、馬尿
酸2.06g（11.5ミリモル）、無水酢酸3.52g（34.5ミリ
モル）及び２−トリフルオロメチルプロパナール
1.74g（13.8ミリモル）を26mlのテトラヒドロフラ
ン中で４時間加熱還流した。冷却後、減圧で溶媒
を留去し残留物を水100mlに注ぎ込み一晩放置し
た。析出した固体を濾別して、α−ベンゾイルア
ミノ−β−（１−トリフルオロメチル）エチルア
クリル酸のアズラクトン3.10g（収率100％）（Ｅ／
Ｚ＝13／87）を得た。このものは次の工程を引き
続き実施するのにはこのまま使用して良い。

更にこのアズラクトンをエーテルに溶解し、水
で数回洗滌後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶媒留去の後、少量のｎ−ヘキサンから再結
晶させることにより純粋な（Ｚ）−アズラクトン
2.06g（収率67％）を得た。

融点：74〜75℃ ¹H NMR（CDC1₃：TMS）：δα 1.18（二重線、
Ｊ＝9.0Hz，3H），3.90（多重線、1H），6.46
（二重線、Ｊ＝10Hz，1H），7.3〜8.2（多重線、
5H）． ¹⁹F FMR（CDC1₃：CFC1³）：δ−72.20（二重
線、Ｊ＝8.5Hz）． IR（KBr）：1815cm^-1.（γC＝Ｏ）．1685cm^-1.（γC
＝Ｎ）． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（相当強度）M⁺269
（15），105（100），77（43），51（14）． 元素分析： 実測値(%) 計算値(%) Ｃ 57.83 58.00 Ｈ 3.77 3.74 Ｎ 5.16 5.20 参考例 ２ 実施例１で得られたアズラクトン536mg（2.00
ミリモル）、赤リン400mg（12.8ミリグラム原子）
及び無水酢酸2.5mlに50％のヨウ化水素酸2.5mlを
滴下した。混合物を４時間加熱還流し、冷却後濾
過した、酢酸で固体を洗滌後、濾液及び洗液を減
圧下加熱濃縮した。これに水を加えエーテルで数
回洗滌後、水層にNoriteを加え加熱撹拌後濾過
した。濾液を２mlまで濃縮しコンゴーレツドを指
示薬として用いてアンモニア水で中和した。冷却
後析出した固体を濾別し冷水で洗滌することによ
り４−トリフルオロメチルノルバリン282mg（収
率76％）を得た。

¹H NMR（D₂O：TSP）：δ1.22（二重線、Ｊ＝
6.8Hz，3H），1.6〜2.9（多重線、3H），3.84
（幅広三重線、Ｊ＝７Hz，2H）．¹⁹F NMR
（D₂O：CF₃COOH）：δ5.53（二重線、Ｊ＝９
Hz），5.65（二重線、Ｊ＝９Hz）． IR（KBr）：1600cm^-1，1420cm^-1（γCOO^-）．質
量スペクトル：ｍ／ｅ（相対強度）M⁺185（０），
140（100），120（16），100（25），74（26），43
（23）．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされるアズラクトン誘導体（式中、Rfは
   ペルフルオロアルキル基であり、Ｒは置換又は無
   置換のアルキル基又は芳香族基である。）