JPS6351706B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗血液凝固性高分子材料からなる血液
輸送管または血液取扱い用具に関するものであ
る。 本発明は血液凝固防止剤（抗凝血剤）を特に使
用しなくても凝血を防止ないし著しく遅延させる
血液輸送管または血液取扱い用具を提供すること
を目的とする。 近年、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工
血管などの人工臓器や注射器、血液バツク、心臓
カテーテルなどの医療器具の多くに高分子材料が
使用されるようになつたが、その大きな問題の一
つは、該高分子材料が生体に対して種々の好まし
くない異物反応を起すことであり、血液と接触す
る場合においては、血液凝固（以下凝血と略称す
る）をもたらし、いろいろの障害を起すことであ
る。このような凝血を抑制するために、従来か
ら、種々の試みがなされており、その代表例とし
ては、セグメント化ポリエーテルポリウレタンウ
レア、ポリシロキサン―ポリウレタンブロツク共
重合体、ヘパリン化ポリウレタンなどを用いるこ
とが提案されている。これらのポリウレタン材料
は、抗凝血性が優れるという利点があるが、ポリ
マー中に含有される芳香族アミン化合物による生
体細胞への毒性が心配されている。更にこれらの
ポリウレタン材料はデイツピング法により成形さ
れるのが通常であり、抗凝血性のない材料表面に
被覆する際には、特に大きな問題はないが、単独
で成形する際には工程が非常に煩雑であり、工業
的規模でこれから医療器具を製造する場合の大き
な傷害となつていた。 本発明者らは、溶融成形の可能な高分子弾性体
を検討し、以下の如きポリエステル・ポリエーテ
ルブロツク共重合体の重合段階でシリコーン生ゴ
ムを添加することにより得られる新規な複合樹脂
が極めてすぐれた抗凝血性を有することを見出し
本発明に到達した。 すなわち、本発明は (1) 少くとも１種の低分子量ジカルボン酸または
そのエステル形成性誘導体 (2) 少くとも１種の低分子量グリコールまたはそ
のエステル形成性誘導体 (3) 数平均分子量が500〜6000で、炭素対酸素比
が2.5〜4.3のポリ（アルキレンオキサイド）グ
ルコールの少くとも１種 上記３者を反応させて、ポリマー中のポリ（ア
ルキレンオキサイド）グリコールの含有量が５〜
85重量％であるポリエステル・ポリエーテルブロ
ツク共重合体を製造する重合反応完結以前の任意
の段階で、シリコーン生ゴムを添加することによ
り得られる複合樹脂からなる血液輸送管または血
液取扱い用具である。 本発明における血液輸送管とは血液を輸送する
管であつて、その径、肉厚および長さを問わな
い。 また血液取扱い用具とは例えば人工心臓、人工
心肺、人工腎臓、補助循環装置、人工血管、血液
バツク、カニユーレ、シヤント、血液回路、種々
のカテーテルなどの血液を取扱う医療用器具を意
味する。 本発明の血液輸送管または血液取扱い用具はき
わめて優れた抗凝血性を示すとともに、溶出物が
ほとんどなく、生体細胞への毒性の心配が少な
い。また従来の高分子成形材料に比べて、成形が
きわめて容易であるという特徴を有する。 本発明で使用される低分子量ジカルボン酸と
は、分子量約400以下のジカルボン酸が好ましく、
その例としては、テレフタル酸、イソフタル酸、
１，２―ビス（ｐ―カルボキシフエノキシ）メタ
ンのような芳香族ジカルボン酸またはアジピン
酸、セバシン酸、アゼライン酸、１，４―シクロ
ヘキサンジカルボン酸、ダイマー酸のような脂肪
族または脂環族ジカルボン酸が挙げられる。 芳香族ジカルボン酸を主体とするジカルボン酸
が機械的強度、弾性等が優れるという点で好まし
い。特にテレフタル酸を主とする芳香族ジカルボ
ン酸が好ましい。もちろん、この際、少量の脂肪
族または脂環族ジカルボン酸を併用してもよい。
低分子量ジカルボン酸のエステル形成性誘導体と
しては、ジアルキルエステル、ジアリールエステ
ルなどがある。 また本発明で使用される低分子量グリコールと
は、分子量約400以下のグリコールが好ましく、
その例としては炭素数が２〜８のグリコール、具
体的には、エチレングリコール、プロピレングリ
コール、テトラメチレングリコール、ネオペンチ
ルグリコール、シクロヘキサンジメタノール等が
挙げられる。直鎖状のエチレングリコール、テト
ラメチレングリコール等が機械的強度、耐熱性等
で優れるという点で好ましい。低分子量グリコー
ルのエステル形成性誘導体としては炭酸エステ
ル、低級脂肪酸エステルなどがある。 本発明で使用されるポリ（アルキレンオキサイ
ド）グリコールは数平均分子量が500〜6000で、
炭素対酸素の原子比が2.5〜4.3のものである。具
体的にはポリ（１，２または1.3―プロピレンオ
キサイド）グリコール、ポリ（テトラメチレンオ
キサイド）グリコール、エチレンオキサイドと
１，２―プロピレンオキサイドとのランダムまた
はブロツク共重合体などが挙げられる。これらの
ポリ（アルキレンオキサイド）グリコールの数平
均分子量は、500〜6000、好ましくは800〜3000の
ものである。ポリ（アルキレンオキサイド）グリ
コールのエステル形成性誘導体としては、エポキ
シ末端のポリ（アルキレンオキサイド）グリコー
ル、低級脂肪酸エステルなどがある。 また得られるポリエステル・ポリエーテルブロ
ツク共重合体中に占めるポリ（アルキレンオキサ
イド）グリコールの含有量は５〜85重量％、好ま
しくは20〜80重量％である。 更に、本発明に用いられるシリコーン生ゴムと
しては、ジメチルシリコーン生ゴム、メチルフエ
ニルシリコーン生ゴム、メチルビニルシリコーン
生ゴム、メチルフエニルビニルシリコーン生ゴム
等が挙げられるが、これらを改質したもの、例え
ば一部にアセトキシ基、アルコキシ基を含んだも
のであつてもよい。 シリコーン生ゴムの添加量は複合樹脂の材料強
度諸特性面で次の量であることが好ましい。すな
わち重合して得られるポリエステル・ポリエーテ
ルブロツク共重合体(A)とシリコーン生ゴム(B)との
混合割合が、複合樹脂全量に対して(A)が50〜99重
量％であり、特に(A)が70〜95重量％、(B)が５〜30
重量％の比率である。 また本発明の新規な複合樹脂は、上記低分子量
ジカルボン酸またはそのエステル形成性誘導体、
上記低分子量グリコールまたはそのエステル形成
性誘導体と上記ポリ（アルキレンオキシド）グリ
コールを反応させて、ポリエステル・ポリエーテ
ルブロツク共重合体を製造する重合反応完結以前
の任意の段階でシリコーン生ゴムを添加して、さ
らに重合反応および架橋化反応を行なうことによ
つて製造される。 この際、重合に用いられる触媒は任意である
が、例えば金属触媒としてチタン化合物および／
または錫化合物が有効である。チタン化合物およ
び錫化合物としては具体的には、チタンアルコレ
ートおよびシユウ酸チタニル化合物などが、樹脂
の材料特性面や衛生上の見地から特に好ましい。 また反応温度はポリエステル・ポリエーテルブ
ロツク共重合体の溶融温度以上であれば特に制限
はないが、通常180〜300℃の温度領域、好ましく
は210〜280℃の温度領域である。 更に本発明において、シリコーン生ゴムを添加
する時期は、重合完結以前の段階であれば特に限
定されたものではないが、例えば、エステル交換
反応後、初期重合完了後、後期重合の途中などに
添加することも出来る。また、ポリエステル・ポ
リエーテルブロツク共重合体が所定の重合度に到
達した時点でシリコーン生ゴムを添加した後、チ
ツプ化もしくは直接成形化した後、固相において
重合反応および／または架橋反応を行うことも出
来る。重合完結の時点とは、通常還元比粘度が
1.5以上になつた時点をいう。 また本発明の複合樹脂の製造に際し、必要であ
ればそれぞれの目的に応じて酸化防止剤、着色防
止剤、架橋剤、充填剤などを重合時あるいは成形
時に添加してもよい。 上記方法により得られた複合樹脂は溶融成形法
によつて種々の形の血液輸送管または血液取扱い
用具に成形される。成形法としてはその他、該複
合樹脂を溶解する溶剤に該複合樹脂を一旦溶解し
た後、デイツピング法により成形したりあるいは
既存の材料上を被覆したりすることも勿論可能で
ある。 本発明の複合樹脂は極めて優れた抗凝血性を示
し、これを用いた血液輸送管または血液取扱い用
具、たとえば人工心臓、人工心肺、人工腎臓、補
助循環装置、人工血液、血液バツグ、カニユー
レ、シヤント、血液回路、種々のカテーテル類な
どは従来の高分子材料によるそれらと比較して成
形が容易であるいう利点も含めて極めて有用であ
る。 以下実施例および製造例により本発明をより具
体的に説明する。 なお、製造例および実施例において、単に部と
あるのは重量部を意味する。 また、抗凝血性の評価は桜井らの開発したカラ
ム法（Makromol.Chem.179、1121（1978））を参
考にして行つた。 即ち、直径200μのガラスビーズにポリマーを
被覆し、そのビーズ0.5ｇを両端にコツクを有す
る内径0.3mmの塩ビ製チユーブ５cmに最密充填し、
生理食塩水で満す。成犬頚静脈より10ml容量のメ
デイカル用デイスポーザブル注射器を用いて２ml
の新鮮血を採取し、直ちに一定流速で押出可能な
シリンジポンプにセツトし、注射針を除去した注
射器の先端に予め用意したビーズ充填カラムを接
続し、1.0ml／分の流速で１分間、血液を流し、
カラムを通過してきた血液をEDTA処理された
市販のポリドナービン0110に採取する。カラム通
過血液中の血小板数をBrecher―Cronkite法を用
いて算出する。血小板粘着数はカラム通過前の血
液中の血小板数からカラム通過後の血小板数を差
し引いた値である。 材料間の血小板粘着の相対比較は下式の如く求
め、この値が小さい程、血小板の粘着性が少な
い。即ち、抗凝血性が良好であることを示す。 相対粘着値 ＝高分子材料被覆ビーズに対する粘着数／ガラスビ
ーズ単独に対する粘着数 また、溶出物については日本薬局法輸液用プラ
スチツク容器試験法に定める溶出物試験に基いて
溶出試験液を調製し、0.01N過マンガン酸カリウ
ム消費量から過マンガン酸カリウム還元性物質を
紫外吸収スペクトルにより220mμの吸光度測定を
行うことによつて求めた。 参考例 １ ジメチルテレフタレート183部、テトラメチレ
ングリコール128部及びテトラ―ｎ―ブチルチタ
ネート0.5部をエステル交換反応缶に仕込み、撹
拌下に加熱し、140℃から225℃まで内温を60分で
昇温し、エステル交換反応を行つた。反応系に、
市販の酸化防止剤（商品名アオノツクス330）１
部および平均分子量1500のポリ（テトラメチレン
オキシド）グリコール284部を添加した後、重合
反応缶へ移し、反応系の温度を225℃から245℃へ
昇温しながら、圧力を徐々に減圧し、35分間で
0.2mmＨｇ以下にし初期重合を行つた。この時点
で系の圧力を窒素ガスにより常法にもどし、市販
のジメチルシリコーン生ゴム25部を添加し、５分
間撹拌後、系の圧力を素早く0.2mmＨｇ以下にし
た後、245℃下に更に65分間反応を行い乳白色の
樹脂を得た。 この樹脂を１，１，２，２―テトラクロルエタ
ンに溶解させ、0.1重量％溶液を作製し、こゝへ
ガラスビーズを浸漬後乾燥させ、ガラスビーズ表
面への被覆を行つた。 このようにして作製した樹脂被覆ガラスビーズ
を用いて抗凝血性の評価を行つた。また溶出物試
験は100μ厚のフイルムを作成し行つた。抗凝血
性テストおよび溶出物試験結果を第１表に示す。 参考例 ２ 参考例１においてジメチルテレフタレート152
部、テトラメチレングリコール105部、ポリ（テ
トラメチレンオキサイド）グリコール294部およ
びジメチルシリコーン生ゴム50部を添加した以外
は同様にして、乳白色の樹脂を得た。 参考例１と同じ抗凝血性テストおよび溶出物試
験を行つた結果を第１表に示す。 参考例 ３ ジメチルテレフタレート193部、テトラメチレ
ングリコール134部およびテトラ―ｎ―ブチルチ
タネート0.5部をエステル交換反応缶に仕込み、
撹拌下に加熱し、148℃から225℃まで内温を60分
で昇温し、エステル交換反応を行つた。反応系に
酸化防止剤１部および平均分子量1500のポリ（テ
トラメチレンオキシド）グリコール300部を添加
した後、重合反応缶へ移し、反応系の温度を225
℃から245℃へ昇温しながら圧力を徐々に減圧に
し、35分間で0.2mmＨｇ以下にし、更に続けて45
分間重合反応を行つた。得られたポリマーはフエ
ノール／テトラクロルエタン（60／40重量比）混
合溶媒中ポリマー濃度Ｃ＝0.2／100ml、30℃で測
定したところ、還元比粘度が2.05であつた。 このポリマーについても参考例１と同じように
して、抗凝血性および溶出物試験を行つた。 参考例 ４ 参考例３で得られたポリマー90部と市販のジメ
チルシリコーン生ゴム10部とを効率のよい溶融混
合機を用いて260℃で10分間混合して混合樹脂を
得た。 この樹脂の抗凝血性および溶出物試験を行つた
結果を第１表に示す。 また医用シリコーンについても同様の測定を行
つた。

【表】 実施例 １ 参考例１で得た複合樹脂のチツプを230℃で溶
融成形し、血液回路用チユーブ（内径５mm、肉厚
1.5mm）を作製した。このチユーブを人工腎臓の
血液回路に使用した結果は、血液の凝固、濃度変
化等で障害を起こすことはなく、長時間極めて順
調に使用することができた。 実施例 ２ 参考例２で得た複合樹脂のチツプを220℃で溶
融成形し、外径２mmのカテーテルとし、塩ビ製の
カテーテルと比較使用した結果、血栓の形成がな
く、極めて円滑に使用することができた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少くとも１種の低分子量ジカルボン酸または
   そのエステル形成性誘導体。 ２ 少くとも１種の低分子量グリコールまたはそ
   のエステル形成性誘導体。 ３ 数平均分子量が500〜6000で、炭素対酸素比
   が2.5〜4.3のポリ（アルキレンオキシド）グルコ
   ールの少くとも１種。 上記３者を反応させてポリマー中のポリ（アル
   キレンオキシド）グリコールの含有量が５〜85重
   量％であるポリエステル・ポリエーテルブロツク
   共重合体を製造する重合反応完結以前の任意の段
   階で、シリコーン生ゴムを添加することにより得
   られる複合樹脂からなる血液輸送管または血液取
   扱い用具。