JPS6353994B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エチステロンの製造方法に関する。
さらに詳しくは、アンドロスト−４−エン−３，
17−ジオン（以下、「4AD」という）から、黄体
ホルモン剤として、さらには各種ステロイド医薬
製造の中間体として有用なエチステロンの製造方
法に関する。

従来、4ADからエチステロンを製造する方法
として種々の方法が提案されているが、本発明者
は、さらに高収率で4ADよりエチステロンを製
造する方法を見出すべく検討した結果、本発明に
到達した。すなわち、本発明は、非プロトン性有
機溶媒中で純度90％以上のカセイカリとアルコー
ルを反応させた後、反応生成物にアセチレンを供
給し、得られたアセチレン付加物と4ADを20℃
以下で反応させ、次いで得られる反応生成物を、
25〜60℃に保持した後、酸性とし酸接触反応さ
せ、さらに中和することによりエチステロンを製
造することを特徴とするエチステロンの製造方法
にある。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明方法においては、まず、非プロトン性有
機溶媒中でカセイカリとアルコールを反応させ
る。

非プロトン性有機溶剤としては、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルホルムアミド等が挙げられるが工業的には
テトラヒドロフランが一般的である。

カセイカリとしては90％以上の純度特に望まし
くは93％以上のものが使用される。純度が90％未
満の場合には、所期の目的を得ることができな
い。

一方、アルコールとしては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノー
ル等の低級脂肪族アルコール、およびエチレング
リコールモノメチルエーテル、エチレングリコー
ルモノエチルエーテル、エチレングリコールモノ
プロピルエーテル、エチレングリコールモノブチ
ルエーテル等のエチレングリコールモノアルキル
エーテル、等が通常用いられる。溶媒としてテト
ラヒドロフランを使用する場合、溶媒の回収精製
を考えると、溶剤と十分沸点の離れたアルコール
を選択するのが好ましい。

カセイカリとアルコールとの反応温度は、10℃
〜還流温度程度、好ましくは20〜50℃である。反
応時間は、通常、数分〜数時間程度である。

次いで、得られた反応生成物にアセチレンを供
給して反応させる。反応温度は通常−20〜＋20℃
程度、好ましくは−５〜＋10℃程度であり、反応
時間は通常、数分〜数時間程度である。

さらに、得られたアセチレン付加物と4ADを
反応させる。4ADは、上記の有機溶媒溶液とし
て用いることもできる。

反応時間は通常、数分〜数時間程度である。

反応温度が20℃を超えると、転化率の低下、さ
らには副生成物が増大するおそれがあるので、本
発明においては、上記反応においては20℃以下の
温度が採用される。

上記の反応において、前記カセイカリ及びアル
コールの使用量は、4ADに対し、それぞれ４〜
30倍モル、２〜15倍モル程度から選択される。前
記非プロトン性有機溶媒は、4AD1ｇに対し、５
〜50ml程度が使用される。

なお、上記4ADとアセチレン付加物の反応に
際しては、アセチレンを存在させておくと、反応
収率が一層向上するので、好ましい。

次いで、得られる反応混合物は、25〜60℃に昇
温、保持される。時間は通常、数分〜10時間程度
である。

この保持によつて、反応混合物中の副生物が、
エチステロンに変換し得る物質に後続の中和処理
後に転換され、この結果、エチステロンの収率が
向上する。

次いで、反応混合物は、塩酸、硫酸、硝酸等の
鉱酸水溶液等によつて酸性とされ、25℃から80℃
までの温度で数分から数時間撹拌下に処理され、
酸接触反応が行なわれる。

さらに、カセイソーダ、等のアルカリ水溶液で
中和される。

反応終了後、反応混合物から、常法によりエチ
ステロンが分離される。この分離方法としては、
例えば、溶媒を留去し、ろ過または抽出した後晶
析して過する方法が挙げられる。

このようにして得られたエチステロンは、例え
ばスピロノラクトンのような各種ステロイド医薬
の中間体として、使用することができる。

本発明方法によれば、簡易な操作で、かつ収率
よくエチステロンを製造することができる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限り、これ
ら実施例に限定されない。

実施例 １ テトラヒドロフラン（THF）25mlに95％カセ
イカリ（KOH）7.5ｇと無水エタノール4.5mlを添
加し45℃30分間反応させる。反応物を10℃に冷却
しアセチレンを20分間通入しアセチレンを通入し
たままその後純度98％の4AD2.5ｇ8.55ミリモル
をTHF25mlに溶解した溶液を５分で滴下した。
30分そのまま撹拌を行いアセチレンの供給を停止
して25℃に昇温して30分間撹拌を行う。そこに18
％HCl水溶液40mlを添加し30分間撹拌を行う。20
％NaOH水溶液で中和した後、THFを留去して
過を行い乾燥後、粗結晶2.65ｇを得た（収率
95.9％）。そのもののエチステロン純度は96.7％
であつた。

実施例 ２ THF15mlに95％KOH5.0ｇとエチレングリコ
ールモノエチルエーテル３mlを添加し20℃で30分
間撹拌を行う。十分なスラリー状になるので更に
15mlのTHFを添加して10℃に冷却して撹拌しつ
つアセチレンを通入してアセチレンと30分間反応
させる。更に純度98％の4AD2.5ｇをTHF15mlに
加えたスラリーをアセチレンを供給したまま撹拌
下に２分で滴下する。１時間30分後、30℃に昇温
して30分間撹拌を行い、ついで18％HCl水溶液を
40ml添加して30分間酸処理を行う。THFを留去
して過を行い乾燥してエチステロン95.8％純度
のものを2.73ｇ得た（収率98.8％）。

実施例 ３ THF200mlに95％KOH40.0ｇとｎ−ブタノー
ル28mlを添加し50℃で１時間撹拌下に反応させ
る。10℃に冷却してアセチレンを２時間供給した
後アセチレンの通入を続けたまま純度98％の
4AD20.0ｇをTHF200mlに溶解した溶液を10分で
滴下した。滴下後１時間30分アセチレン通入下に
撹拌を行いついで30℃に昇温して１時間撹拌を行
う。更に濃塩酸120mlを水80mlに混合した水溶液
で酸性として30℃で30分間酸処理を行う。20％
NaOHで中和を行うが終点付近は８％NaHCO₃
溶液でPHの調節を行つた。THFを50℃減圧下に
留去して白色結晶のけんだく液を過した。取
分を乾燥して純度95.7％の粗エチステロン結晶を
21.9ｇ得た（収率98.0％）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 非プロトン性有機溶媒中で純度90％以上のカ
   セイカリとアルコールを反応させた後、反応生成
   物にアセチレンを供給し、得られたアセチレン付
   加物とアンドロスト−４−エン−３，17−ジオン
   を20℃以下で反応させ、次いで得られる反応混合
   物を、25〜60℃に保持した後、酸性とし酸接触反
   応させ、さらに中和することによりエチステロン
   を製造することを特徴とするエチステロンの製造
   方法。