JPS6357522A - ピリミド〔２，１−ｄ〕ベンゾチアゾ−ル誘導体からなる血小板凝集抑制剤 - Google Patents

ピリミド〔２，１−ｄ〕ベンゾチアゾ−ル誘導体からなる血小板凝集抑制剤

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JPS6357522A
JPS6357522A JP61202357A JP20235786A JPS6357522A JP S6357522 A JPS6357522 A JP S6357522A JP 61202357 A JP61202357 A JP 61202357A JP 20235786 A JP20235786 A JP 20235786A JP S6357522 A JPS6357522 A JP S6357522A
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platelet aggregation
blood platelet
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inhibitor
compound
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JP61202357A
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Tatsushi Niwa
丹羽　龍史
Shinya Katagiri
片桐　信弥
Tetsuzo Kato
加藤　鐵三
Yoshiyasu Shidori
志鳥　善保
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Mect Corp
Original Assignee
Mect Corp
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は血小板プロスタグランジン合成を抑制すること
により、血栓性疾患あるいは閉塞性動脈疾患の症状を改
善するピリミドベンゾチアゾール誘導体を有効成分とす
る血小板凝集抑制剤に関する。
〔従来の技術〕
血液は流動性であるために、常に損傷によって、流失す
る危険性を含んでいる。この危険に対する防衛機構とし
て、人間では血液凝固系が発達している。例えば外傷に
より血管が傷つくと、まず血管の収縮により傷口を小さ
くし、さらに血小板が傷口に集まり血栓を形成し、最終
的にフィブリンのゲルで完全に流出を防ぐ。
従来、血小板凝集抑制剤と呼ばれているものは、−旦形
成された血栓を溶解、除去することが容易でないのでそ
の予防に力点のおかれている薬剤である。
また、近年、虚血性心疾患、脳血管障害、糖尿病など血
栓性疾患の重要性が高まってきている。
更に血栓の形成には血管壁、血液成分、血流が関与して
いることはよく知られているが、今日では血管内皮細胞
の障害、血小板の活性化、フィブリン形成、線溶系の破
綻、血流の変化、網内系の関与が重視されている。特に
血栓形成の開始時に、債害血管壁への血小板の粘着、血
小板内容物の放出、凝集反応などが重要なことである。
また、血小板が刺激を受けた際、血小板膜構成成分から
合成されるプロスタグランジン（ＰＣ）およびその誘導
体の果たす役割の解明が進んでいる。すなわち血小板の
活性化にあたりホスホリパーゼの作用により血小板膜リ
ン脂質よりアラキドン酸が遊離され、これにシクロオキ
シゲナーゼが作用して、Ｐ　Ｇ　ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉ
ｄｅであるＰＧＧ、、ＰＧＩＩ２がまず生成される。こ
れにさらにトロンボキサンＡ２合成醇素が作用し、トロ
ンボキサンＡ２　（ＴＸＡ２）が生成する。しかして、
ＴＸＡ２はきわめて強い血小板凝集作用を有するもので
ある。一方、血管壁にはＰＧＧ２　、ＰＧＤ２をプロス
タサイクリン（ＰＧＩ２）に転換する酵素がある。ＰＧ
Ｉ２はＴＸＡ２に拮抗する強力な血小板凝集抑制作用を
有している。このようなことかみ血栓形成には、Ｔ：（
Ａ２とＰＧＩ２のバランスが重要であると考えられてい
た。
また血栓性疾患のみならず閉塞性動脈疾患においては患
者の血ＷｉＴｘＢ２（ＴＸＡ２の安定代謝物）値が健康
人にくらべ有意の高値を示すことが知られていた。これ
は血小板が凝集しやすくなっている傾向を示唆しており
、この点からもこの疾患の予防ないし治療に血小板凝集
抑制剤が、臨床上多く使われるようになってきている。
さらに最近では抗血小板薬による癌転移抑制も試みられ
ている。
ところで現在、臨床上用いられている血小板凝集抑制作
用薬剤は機序面から次のように２つに分類されている。
すなわち、［血小板プロスタグランジン合成の抑制」と
血小板ｃ　−Ａ　Ｍ　Ｐ代謝に影響を与えるｒｃ−ＡＭ
Ｐホスホジェステラーゼ阻害剤」、「アデニレートサイ
クラーゼ促進剤」であるしかして、血小板プロスタグラ
ンジン合成を抑制するものとしては、アスピリン、イン
ドメタシン、イミダゾール誘導体等が知られている。
血小板ｃ−ＡＭＰ代謝に影響を与えるｒｃ−ＡＭＰホス
ホジェステラーゼ阻害剤」　「アデニレートサイクラー
ゼ促進剤」として前者には、パバベリン、ジビリダモー
ル等、後者としてはチクロピジン等が既に知られ汎用さ
れている。
さらにアスピリン、ジピリダモール、チクロピジン等に
ついては、近年、癌転移抑制効果が動物実験レベルでＳ
忍められている。しかしながらピリミドＣ２，１−ｂ〕
ベンゾチアゾール誘導体の浸れた血小板凝集抑制剤は未
だ見い出されていなかった。
〔発明の目的〕
本発明の目的は、従来公知の各種抗血液凝固薬よりも、
なお−層強く優れた血小板凝集抑制作用を有するピリミ
ド（２，ｌｂ：ｌベンゾチアゾールａｉ４体を提供する
ことにある。
〔発明の構成〕
本発明は、ピリミド〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾール誘
導体についてウサギを用いて、その活性を試験したとこ
ろ、全く意外にもすぐれた血小板凝集抑制作用を有する
との知見に基づくものである。
すなわち、本発明の化合物は、 式（Ｉ）： −＝： （ただし、ｐｈはフェニル基、）、１ｅはメチル基を示
す。）で表わされる化合物を含有することを特徴とする
゛血小板凝集抑制剤を提供するものである。
本発明の化合物（Ｉ）の製造方法は例えば、次のように
して行なうことができる。
（尚、実施例によって具体的に示す。）溶媒 ｉｎ無水ＤＭＥ −１５〜１０℃ 実施例１ ２−アミノベンゾチアゾール（１０，５ｇ　１０．０７
ｍｏｌ）とｐ−アニスアルデヒド（９，５３ｇ、０．０
７ｍｏｌ）を溶媒（キシレン６０ｍｊ’）中、ｐ−トル
エンスルホン酸（０，０５ｇ）とともにディーンスター
ク装置で水を除きながら３時間加熱還流した。溶媒を減
圧留去して得られる結晶をアセトンで再結晶し、融点８
９−９１℃［１ｉｔ、融点９ｌ−９２ｔ、　、　Ｍ、　
Ｓａｋａｍｏ℃ｏ　ｅｔ　ａｌ、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｂｕｌｌ。
：２４，２５３２　（１９７６）］の黄色針状晶の化合
物（ｎ）を１０．３ｇ（５５％）　？’％た。
〔化合物（Ｉ［）の性質］ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６００ｃｚ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＣＤ　−ＣＤＣｎ、）δ：３．８
３（３Ｈ。
ｓ、　ＯＭｅ）、　６．８３−８．１０　　（８Ｈ，ｍ
。
ｒｉｎｇ−Ｈ）、　９．００　（ＩＨ，ｓ、　ＣＨ＝Ｎ
）０３）２−＜ｐ−メトキシフェニル）−３−フェニル
２−（ｐ−アニシリデンアミノ）ベンゾチアゾール（２
，６８ｇ、　０．０１　ｍｏｌ）およびトリエチルアミ
７（１，５２ｇ、　０．０１５　ｍｏｌ）の無水１．２
−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１２０ｍｊ２）溶液に
塩−水冷却（−１５〜−１０℃）攪拌下、α−クロロフ
ェニルアセチルクロライド（２，２７ｇ、　０．０１２
ｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（１０ｍｆ）溶液を滴下した。
滴下終了後室温に戻し、２時間攪拌後ＤＭＥを減圧留去
した。残渣にクロロホルム（１５０ｍｊりを加え、クロ
ロホルム層を水（１００ｍｆＸ３）で洗浄した。無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得
られる結晶性残渣をアセトンより再結晶して融点２３３
−２３４℃の無色針状晶の化合物（Ｉ）を２．６４ｇ（
６９％）得た。
〔化合物（Ｉ）の性質〕
元素分析　Ｃ２３Ｈ１６Ｎ２［１□Ｓ 計Ｊ’！−’ｍ　：Ｃ，７１８５：　　Ｈ，４，２０；
　　Ｎ、　７．２９実測値：Ｃ，７１，８０；　　Ｈ，
４，２９；　　Ｎ、　７．１０ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　
１６６５．　１６００＋、＋−’’ＨＮＭＲ（ＣＦ３Ｃ
［］２）１−　ＣＤＣｊ’３）　ａ　：３．９０（３Ｈ
，ｓ、　０！Ａｅ＞、　６．８２−８．０３　（１２Ｈ
，−ｍ、　　ｒｉｎｇ−Ｈ）、　　９．１０（ＩＨ，ｍ
、　６−Ｈ）。
ＭＳ　　ｍ／ｅ：３８４　（Ｍ”） 本発明のピリミド〔２，ｌｂ：ｌベンゾチアゾール誘導
体（Ｉ）は、経口、非経口の何れの方法によっても投与
することができる。
したがって、不発明の血小板凝集抑制剤は、各種剤型、
例えば散剤、錠剤、カプセル剤、頚粒剤、液剤等の「経
口投与剤」；皮下、筋肉もしくは静脈注射剤、輸液混合
用剤又（ま軟膏剤、チンキ剤、貼付剤、坐剤等の「非経
口投与剤」とすることができる。
上記製剤化（よ、それ自体公知の各種方法によって行な
うことができる。すなわち、ピリミド憂。
１−ｂ〕ベンゾチアゾールｉｆｓ　４　Ｃｋ　（ｉ　）
　ラテンフン、乳糖、マンニトール等の賦形剤：カルボ
土シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル
セルロース等の結合剤：結晶セルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩壊剤：クルク、ステア
リン酸マグネシウム等の滑沢剤：軽質無水ケイ酸等の流
動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより散
剤、錠剤、カプセル剤又は頚粒剤を製造することができ
る。
また、化合物（Ｉ）は常法に従い、水溶性注射液、ある
いは、使用時溶解する粉末注射剤などにして、皮下、筋
肉あるいは静脈注射用製剤にすることができる。
更に、坐剤を調製するには、化合物（Ｉ）を常法に従い
、通常用いられる基剤、例えばカカオ脂、合成油脂等に
分散せしめ、これを固化して製造する。
かくして得られた本発明の血小板凝集抑制剤の投与量は
、疾患の程度と患者の体重に依存するが、１日０．４〜
１．８ｇが好ましい。
尚、本発明化合物（Ｉ）について血小板凝集抑制作用及
び急性毒性を試験した結果は次の通りである。
（１）血小板凝集抑制作用 体重２．５〜４．０　ｋｇの白色日本存来種雄性ウサギ
を使用し、下痢および耳内介磨等の外観的健康状態を観
察し、同時に耳静脈血の血小板数及びヘマトクリット値
を求め、これが３０〜５０Ｘ　Ｉ　Ｏ’／關３．３０〜
４０％の範囲になるもののみを選び、１週間予備飼育後
、再度、血小板数、ヘマトクリット値を求め、上記範囲
内にあるものを実験に供した。
シリコン処理した注射器を用い、耳動脈から３．８％ク
エン酸ナトリウム溶液１容に対し血液９容となるように
採血し、１００〜１４０ｇで１０分遠心分離し、その上
清を多血小板血漿（ＰＰＰ）とし、下層を更に４５０ｇ
または３００ｇで１０分遠心分離して乏血小板血漿（Ｐ
ＰＰ）を得た。またＰＲＰを８００ｇで１０分遠心分離
後、沈殿した血小板をＣａ”。
Ｍｇ２°を除いた５ｍ　ＭＥＤＴΔ、Ｈｅｐｅｓ−Ｔｙ
ｒｏｄｅｂｕｆｆｅｒ　（ｐＨ７，４）で１回洗浄し、
更にＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ　ｂｕｆｆｅｒ　　（ｐ
Ｈ７，４）に懸濁させたものを洗浄血小板とした。凝集
実験時、ＰＰＰ中の血小板数はＢｒｅｃｈｅｒ−Ｃｒｏ
ｎｋｉｔｅ法により直接計数し、５０〜７０　Ｘ　１０
’／ｍｍ３の範囲となるようにした。
血小板凝集計（Ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）を用い、Ｐ
ＲＰに被験薬を加え３７℃にて一定時間（２分）インキ
ユベートシ、その後、凝集誘発剤（アラキドン酸、５　
Ｑｍｃｇ　／ｍｊ’）を添加し測定した。
対照薬としてはアスピリンを使用し、第１表の結果を得
た。
第１表から明らかな如く、本発明化合物（Ｉ）は対照薬
アスピリンの２．５倍の薬効を示した。
第１表 注）ｒ＝μｇ／ｍ！ （２）急性毒性試験 化合物（Ｉ）をマウスに３００ｍｇ／ｋｇを経口投与ま
たは２００ｍｇ／ｋｇを復腔内投与したところ両者とも
変化が見られなかった。また、１００ｍｇ　／　ｋｇ連
続５回投与でも変化は見られなかった。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし、ｐｈはフェニル基、Ｍｅはメチル基を示す。 ） で表わされるピリミドベンゾチアゾール誘導体からなる
    血小板凝集抑制剤。
  2. （２）経口投与形態である特許請求の範囲第（１）項記
    載の血小板凝集抑制剤。
  3. （３）非経口投与形態である特許請求の範囲第（１）項
    記載の血小板凝集抑制剤。
JP61202357A 1986-08-28 1986-08-28 ピリミド〔２，１−ｄ〕ベンゾチアゾ−ル誘導体からなる血小板凝集抑制剤 Pending JPS6357522A (ja)

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AT87112499T ATE66812T1 (de) 1986-08-28 1987-08-27 Arzneimittel zur heilung von arteriosklerose, enthaltend ein pyrimido(2,1-b)benzothiazolderivat.
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