JPH02129182A

JPH02129182A - １−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−置換フェニルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤

Info

Publication number: JPH02129182A
Application number: JP28018088A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Takehara; 竹原　広幸; Zenji Tsukamoto; 塚本　善次; Keiji Uenishi; 上西　啓司; Yoshio Asaumi; 浅海　芳夫; Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Yasuhiro Ishizuka; 石塚　泰博; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1988-11-04
Filing date: 1988-11-04
Publication date: 1990-05-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、優れた血小板凝集抑制作用を有する１−（Ｌ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−置換フェニルフタ
ラジン誘導体及びそれを含有する血小板凝集抑制剤に関
するものである。

〔従来の技術〕

従来の化合物としては、１−アルキルアミノ４−フェニ
ルフタラジンが英国特許第１３０３０６１号に抗炎症剤
として、また、１−アニリノ−４−フェニルフタラジン
が特開昭５６−５３６５９、特開昭５６−５３６６０、
特開昭５７−４８９７２に血小板凝集抑制剤として開示
されている。

しかしながら、イミダゾール環を持つフェニルフタラジ
ン誘導体については、なんら示唆するところは無い。

〔発明が解決しようとする課題〕

近年、高齢化社会が進むにつれて血栓症をはじめとする
成人病の増加がクローズアップされてきており、特にこ
れらの疾患を抗血小板剤を用いて予防或いは治療しよう
とする試みが注目されている。抗血小板剤としては、そ
の作用機序から種々の薬剤が使用されているが、実際に
臨床に応用されている薬剤は数少なく、必ずしも満足で
きるものではない。本発明者らは種々の血栓症の予防或
いは治療剤として安全性の高いまた優れた薬効を示す化
合物を得ることを目的として鋭意研究を重ねた。その結
果、１−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−４−置換
フェニルフタラジン誘導体の中に所期の目的を達成する
優れた化合物を見出し本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明化合物は、下記一般式ＣＩ）示される１−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−４−
置換フェニルフタラジン誘導体に関する。

一般式〔■〕において、Ｒに関し、具体的にはメチル基
、エチル基、ｎ−プルピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基、メチルチオ基、塩素原子、臭素
原子、フッ素原子、アセチルアミノ基、メトキシ基、エ
トキシカルボニルビニル基、水酸基等を例示することが
できる。

本発明化合物は、以下に示す〔反応式−１〕の方法によ
り合成することができる。

（式中、Ｒは水酸基、低級アルキル基　、メトキシ基、
アセチルアミノ基、ハロゲン原子、メチルチオ基及びエ
トキシカルボニルビニル基よりなるグループから選択さ
れた、同一であっても異なってもよい基を表し、ｎはＯ
ないし３の整数）ですなわち、一般式（ＩＩＩ）で示さ
れるｌ−クロロ−４−置換フェニルフタラジンは〔薬学
雑誌。

８６巻、５７６頁、１９６６年〕に記載されている方法
で４−置換フェニルー１−（２１１）〜フタラジノン（
Ｉ　Ｉ）から合成した０次に、化合物（１〕は化合物（
ＩＩＩ）にイミダゾールを反応させることにより製造す
ることができる。本反応に用いられる溶媒としては、例
えば、ベンゼン、トルエン、−１−シレン等の芳香族炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレン
グリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン等が
挙げられるが、無溶媒でもよい。反応温度は５０°Ｃ〜
２００°Ｃで、反応時間は１時間〜２４時間で行えるが
、６０〜１５０°Ｃで、２時間〜８時間で行うのが好適
である。

本反応に用いられる化合物（ＩＩＩ）とイミダゾールの
使用割合としては、通常前者に対して後者を２〜５イ８
モル使用する。本反応には、炭酸す１−リウム、炭酸カ
リウム等の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン等の三級アミン類、水素化ナトリウム等の
塩基を用いることができるが、塩基としては、過剰のイ
ミダゾールを使用することもできる。

本発明の血小板凝集抑制剤は、前記一般式（１）で表さ
れる化合物を有効成分とする。

本発明化合物（１）を臨床で使用する場合、経口的にも
非経口的にも投与できる。化合物（１）の投与量は患者
の年令、体重、或いは疾患の程度などにより異なるが通
常−口当たりの投与■は５〜２，０００ｍｇ、好ましく
は１０〜５００ｍｇである。

更に本発明の化合物（１〕は経口又は非経口投与に適し
た賦形剤との混合物の形で用いることもできる。このよ
うな賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、カオリン
、結晶セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグ
ネシウム、グルコース、タルク、塩化ナトリウム、レシ
チン、ゼラチン、ペプチン、植物油などをあげることが
できる。

また、種々の剤形をとることができ、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、丸刑などの固形製剤をとることができ
、安定剤、湿潤化剤、乳化剤等の補助剤を含むものであ
ってもよい。更に、非経口投与する場合には注射剤とし
て用いることができる。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

［実施例１］１−り四ロー４−（４−メヂルチオフェニル）フタラジ
ン５．７ｇ及びイミダゾール４．１８をＤＭＦ５０ｍｌ
に加え、１００°Ｃで攪拌下、２時間反応した。６後、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムに
溶解し、更に２ＩｉｌｌｉＩ水洗した。有機層を芒硝で
乾燥し、溶媒を減圧留去し、メタノールから再結晶して
、１−　（Ｉｌｌ−イミダゾール−１−イル）−４−（
４−メチルヂオフェニル）フタラジン３．１ｇを得た。

融点１８９〜１９０°Ｃ０元素分析：　ＣＩＤｌｌｌ４Ｎ４Ｓとして理論値（χ）
：　Ｃ，６７，９０、１１，４，４３；　Ｎ、１７．６
０実測値（χ’）：　Ｃ，６７，８６、１１，４，２９
、Ｎ、１７．７３Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　
　２．６　（３１１，ｓ、５ＣＩＩｔ）、　７．３２（
ＩＩＩ、ｓ、イミダゾールｉｔ）、７．４−７．８４（
４１１，ｒａ、Ａｒ−ＩＩ）、８．０８．２４（４１１
，ｍ、八ｒ−ＩＩ）、８．３２（Ｉｌｌ、ｓ、イミダゾ
ール−ＩＩ）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｅ）　：　　３１８　（Ｍ”　
）〔実施例２〕１−クロロ−４−（４−アセトキシフェニル）フタラジ
ン８．Ｏｇ及びイミダゾール５．５８をＤＭＦ５０ｄに
加え、１００°Ｃで撹拌下、３時間反応した。６後、減
圧下に溶媒を留去し、更に２回水洗した。有機層を芒硝
で乾燥し、溶媒を減圧留去し、メタノールから再結晶し
て、Ｉ−（Ｉｌｌ−イミダゾール−１〜イル）−４−＜
４ヒドルキシフエニル）フタラジン３．３ｇを得た。

融点２５８”Ｃ元素分析：　Ｃ，、Ｉｌ、□Ｎ、Ｏとして理論値（χ）
：　Ｃ，７０，８２；　１１，７１．２０　；　Ｎ、１
９．４２実測値（χ）：　Ｃ，７０，６１；　Ｉｌ、４
．３５．；　Ｎ、１９．８６Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
Ｊ　　δ　：　７．１０（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１２．
八ｒ−１１）。

７．３６（１１１，ｓ、イミダゾール−１１）、７．６
８（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、八ｒ−ＩＩ）。

７．９２（１１１，ｓ、イミダゾール−１１）、８．０
−８．３２（４１１，ｍ、八ｒ−ＩＩ）、８．４０（１
１１，Ｓ、イミダゾール−１ｆ）、１０．０（ｉｌｌ、
ｓ、Ｏｌｌ）Ｍ　ａ　　ｓ　　ｓ　　（ｍ／ｅ）　二　
２８Ｂ　　（Ｍ’　　）（実施例３） ■−クロロー４−（３，４−ジメチルフェニル）フタラ
ジ７５．４ｇ及びイミダゾール４．１　ｇをＤＭＦ５０
ｍに加え、１００°Ｃで攪拌下、２時間反応した。６後
、析出した結晶を濾取し、ＤＭＦから再結晶することに
より、１−　（１１１−、イミダゾール−１−イル）−
４−（３，４−ジメチルフェニル）フタラジン４　、８
ｇヲｉＢ　タ。

融点２１１〜２１２°Ｃ元素分析：　自９１１１６Ｎ４として理論値（χ）：　Ｃ，７５，９８；　ｌ＋、５．３７　
；　Ｎ、１８．６５実測値（χ）：　Ｃ，７５，７７、
１１，５，１４，、Ｎ、１８．４８Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）　δ：　　２．４　（６１１，ｓ、５Ｃ１ｌ
ｘＸ２）。

７．３（ｉ（ＩＩｌ、ｓ、イミダゾール−１１）、７．
４８−７．６４　（３１１，ｍ、八ｒ−１１）。

７．８８（Ｉｌｌ、ｓ、イミダゾール−ＩＩ）、８．０
−８．２８（４１１，ｍ、Ａｒ−ＩＩ）、８．３６（Ｉ
ＩＩ、ｓ、イミダゾ　ルー１１）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｅ）　：　３００　（Ｍ”　）
〔実施例４〕１−クロロ−４−（４−エチルフェニル）フタラジン５
．４ｇ及びイミダゾール４．ＩｇをＤ　Ｍ　Ｆ　５０ｍ
１ニＪＪＩＩ工、１００″Ｃで攪拌下、５時間反応した
。６後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣にをクロ
ロホルムに溶解し、更に２回水洗した。有機層を芒硝で
乾燥し、減圧留去し、メタノールから再結晶して、１−
　（ＩＢ−イミダゾール−１−イル）−４−（４−エチ
ルフェニル）フタラジン４．２ｇを得た。

融点１９９〜２０１°Ｃ元素分析’　Ｃｌ９ＨＩ６Ｎ４として理論値α）：　Ｃ，７５，９８、１１，５，３７、Ｎ、
１８．６５実測値α）：　Ｃ，７５，８０；　Ｈ，５，
５３，；　Ｎ、１８．４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｂ
）　　δ：　１．３０（３Ｈ，ｔ　Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨｚ
ＣＬ、）。

２．８４（２Ｈ＝ｑ　　Ｊ□８Ｈｚ、ＣＨｚＣＨ３）、
　７．４（ＩＨ，ｓ、イミダ九ルーＨ）。

７．５６（２８，ｄ　Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７
６（２Ｂ、ｄ　Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

７．９２（ＬＨ，ｓ、イミダゾール−Ｈ）、８．０−８
．２８（４Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．４０（ＩＨＩ５１
イミダゾール−Ｈ）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｅ）　：　３００　（Ｍ”　）
〔実施例５〜３１〕実施例４の方法に従い、第１表に示した化合物を合成し
た。

第１表〔製剤例１〕有効物質　　　　　　　　　５０ｎ＋ｇ乳糖　　　　　
２００ｍｇ結晶セルロース　　　　　　　４０ＩＩＩｇステアリン
酸マグネシウム　　５ｍｇ上記混合物を常法に従って混合し、打錠することにより
主薬５０■を含有する錠剤を得た。

〔製剤例２〕を動物質　　　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　　９０ｍｇとうもろこし澱粉　　　　　　６Ｑｍｇクルク　　　　
　　　　　　　３０ｍｇステアリン酸マグネシウム　１
０ｍｇ０ｍｇ上記混常法に従って顆粒剤とする。

Ｃ製剤例３］有効物質　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ溶解補助剤
（所望により使用）　　適量塩化ナトリウム（所望によ
り使用）適量注射用蒸留水　　　　　　　　　　１　ｍ
ｌ上記成分を常法に従って混合し、アンプル充填後滅菌
し、注射用アンプルを作製する。

〔薬理実験］（Ｉ）■ｎ　Ｖｉｔｒｏにおける血小板凝集抑制作用本
発明化合物の血小板凝集抑制作用をボーンの方法（Ｇ、
Ｖ、Ｂｏｒｎ、ＮａＬｕｒｅ、９２７−９２９．　（１
９６２）　）により測定した。すなわち、日本白色雄性
ウサギよりクエン酸加血液を採取し、遠心分離漂作によ
り血小板濃度の高い血漿（１’ＲＰ）および血小板濃度
の低い血３ｔ（ｐｐｐ）を得た。ついで、ジメチルスル
フオキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合物１．５μ
ｔをｌ’ＲＰ２７０μｌに加え、３７°Ｃで１分間イン
キュベージタンした後、アラキドン酸を加え凝集を惹起
した。

血小ｖｉ凝集はＮＫＫヘマトレーサーで測定し、被験化
合物の５０％抑制濃度（ＩＣ５゜μｉ）は濃度抑制率曲
線から求めた。なお、対照薬としてアスピリンを用いた
。代表例の結果を第２表に示す。

（２）アラキドン酸（ＡＡ）誘発の肺血栓死モデルに対
する作用シルバーらの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ、皿１０８５　（１
９７４）　）に従って行った。すなわち、２４時間絶食
した日本白色種雄性ウサギに０．１モル炭酸ナトリウム
に溶解したＡＡ（１，６ｍｇ／ｋｇ）を耳静脈内に投与
し、血小板凝集由来の肺血栓死を起こさせた。被験化合
物は、静投与１時間前に１００＋ｇ／ｋｇを経口投与し
た。効果の判定は、静投与５時間後の致死率にて行った
。

その結果を表３に示す。

わち、１６時間絶食したｄｄＹ系誰性マウスを用い、０
．１モル炭酸ナトリウムに溶解したＡＡ　（１５ｍｇ／
ｋｇ）を尾静脈内投与した。１５秒後非麻酔下、心臓穿
刺により１０χＥＤＴＡ　　・２Ｎａ　１０μＱを含む
注射筒に０．１ｄ採血し、血小板数を自動血小板計数装
置（東亜医用電子、ｒ’Ｌ−１１０）で計測した。被験
化合物は静投与１時間前に１０Ｏｎ＋ｇ／ｋｇを経口投
与した。効果はアスピリン（３００ｏ＋ｇ／ｋｇ、　ｐ
、ｏ、）の活性を１００χとして示した。その結果を表
−４に示す。

（３）　ＡＡ　誘発のマウス血小板減少症モデルに対す
る作用グリフエトらの方法（Ｇｒｉｆｆｅｔｔら、　Ｂｒ、Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ、　７２６９７．　（１９８
１）：ｌを参考にして行った。すな（４）ラット動静脈
シャントモデルに対する作用Ｕｍｅｔｓｕらの方法（Ｔ
ｈｒｏｍｂｏ、ｌ１ａｅｎ＋ｏｓｔａｓ、　３９７４（
１９７８）　）を参考にして行った。即ち、１６時間絶
食したＳＤ系雌雄性ラット用い、ウレタン（１，２８／
ｋｇ。

ｉ、ｐ、）麻酔下、あらかじめヘパリン（５０ｕｎｉｔ
ｓ／ｍｌ）を満たした体外循環チューブの一端を左側頚
静脈に、他端を右総頚動脈に挿入して血液を還流させた
。１５分間血液を還流させた後、循環チューブ内に￥１
置した絹糸に付着する血栓量を測定した。被験化合物は
還流開始１時間前に１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。

血栓形成抑制率は対照群の血栓量から次式により求めた
。

その結果を表−５に示す。

酸ナトリウムに？容解したへへ（０，５＋＋ｇ１０．０
５ｍ＋／ｋｇ）を肉類動脈内に約３秒間で注入した。＾
Ａ投与後、人工呼吸を開始し、５分後にヘパリン（１０
０ｕｎｉｔｓ／ｋｇ）耳静脈内投与した。開胸後、胸部
大動脈より１００ｍｇ１１ｇ　　加圧下、０．９χ生理
食塩液１００　ｍｌで還流し、ついで墨汁１０ｍｆｆ１
を同圧下注入した。屠殺後、全脳を摘出し、１０χホル
マリンで固定後、乳頭体で垂直切断し、断面の染色部位
の面積より梗塞率を求めた。梗塞率は以下の式によって
算出した。

（５）ＡＡ　誘発ウサギ脳梗塞モデルに対する作用Ｗａ
ｔａｎａｂｅらの方法（Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ
、＋３６（Ｉ＋）。

１０２２、　（１９８６）　）を用いた。すなわち、ベ
ンドパルビクール・ナトリウムで麻酔した日本白色層性
ウサギの右総頚動脈を剥離した。ポリエチレンチューブ
を右外頚動脈から逆行性に内顕動脈起支部まで挿入し、
留置カテーテルを介して、０．１規定炭被験化合物及び
対照薬アスピリンは、ＡＡ投投与５前前１ｍｇ／ｋｇを
耳静脈内に投与した。対照群との梗塞率から梗塞抑制率
を算出した。その結果を表−６に示す。

〔毒性１大騒〕（１）マウス急性毒性試験実施例Ｎｏ、　　１〜４．１５の被験化合物をそれぞれ
０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し、
体重２０〜２５ｇのｄｄｙ系雄性マウス（１群５匹）に
経口投与して、投与後７日間観察した。その結果、いず
れの化合物についても、ｔｏｏ（ｂａｇ／ｋｇの投与例
で死亡例は認められなかった。

（２）ラット急性毒性試験ＳＤ系雌雄性ラット１群５匹）を用い、実施例Ｎｏ。

１〜４の被験化合物（５００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投
与した後、７日間にわたって症状の観察を行うと同時に
致死率（死亡数／全数）を求めた。いずれの化合物につ
いても、死亡例は認められなかった。

〔発明の効果〕

本発明化合物は毒性が低く、Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏにおける
血小板凝集抑制試験においてアスピリンよりも強い活性
を示すと共にＩｎ　Ｖｉｖｏ実験系においても本効果は
持続される。また血小板凝集（血栓）にもとづく病態モ
デルニおいてもその効力は強力に発現されることから、
種々の疾患、例えば、血栓症、脳梗塞症、心筋梗塞症、
末梢循環不全などの予防或いは治療に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｒは水酸基、低級アルキル基、メトキシ基、ア
セチルアミノ基、ハロゲン原子、メチルチオ基及びエト
キシカルボニルビニル基よりなるグループから選択され
た、同一であっても異なっていてもよい基を表し、ｎは
０ないし３の整数）で示される１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−４−置換フェニルフタラジン誘導体。
（２）請求項１に記載された一般式〔 I 〕の化合物を
有効成分とする血小板凝集抑制剤。