JPS6360760B2 - - Google Patents
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- JPS6360760B2 JPS6360760B2 JP53073828A JP7382878A JPS6360760B2 JP S6360760 B2 JPS6360760 B2 JP S6360760B2 JP 53073828 A JP53073828 A JP 53073828A JP 7382878 A JP7382878 A JP 7382878A JP S6360760 B2 JPS6360760 B2 JP S6360760B2
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- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
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Description
本発明は新規リポペプチドそして特に、一般式
〔式中、R1は炭素原子数13〜17のアルキル基
であり；R2は炭素原子数11〜17個のアルキル基
であり；R3は水素、又は基R1−CO−Ｏ−CH2−
あつて、R1は前記の意味を有し；そしてＸは次
の式： (1) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser； (2) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Asn； (3) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Asn−Ｌ−Ala； (4) −X1−X2−X3−Ｌ−Ala−X5 （式中、X1はＬ−Ser，Ｌ−Phe又はＬ−
Gluであり；X2はＬ−Ser，Ｌ−Phe又はＬ−
Glnであり、X3はＬ−Phe又はＬ−Asnであ
り；そしてX5はＬ−Glu又はＬ−Lysであ
る）； (5) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Asn−Ｌ−Ala−
X5′−Ｌ−Ile−Ｌ−Asp−Ｌ−Glu （式中、X5′はＬ−Glu又はＬ−Lysであ
る）； で表わされるアミノ酸配列の内のいずれかであ
る〕で表わされる実質的に純粋な形の化合物、又
は＊＊炭素におけるエピマー体Ｒ−およびＳ−化
合物（Ｒ／Ｓ）、並びにそれらの塩；並びに上記
化合物を含有する医薬に関する。 リポペプチドはリポプロテインの分解フラグメ
ントとして既に文献に記載されている。すなわち
例えばHankteおよびBraun（Er.J.Biochem，34，
284〜296（1973）はエシエリキア・コリ
（Escherichia coli）の外細胞壁のムレイン−リ
ポプロテインから酵素減成により不純なリポペプ
チドまたはリポペプチド混合物を単離したが、こ
の研究によればこの生成物は次の構造式 （この式においてY1，Y2およびY3は異なる高
級飽和または不飽和脂肪酸のアシル基、例えば炭
素原子14〜19個の脂肪酸などのアシル基である）
およびより短かいポリペプチド鎖を持つ相当する
式で表わされる。この構造はそのままムレイン蛋
白質の基礎となつているが（前記文献参照）、前
記式の両不斉炭素原子での絶対配置は研究されて
いなかつた。ムレイン・リポプロテインおよびそ
の前記減成生成物はマウスリンパ球に対して試験
管内で有糸分裂生殖作用を示す〔Z.Immun.−
Forschung，Vol.153，11〜22頁（1977）参照〕。 明らかなように、式 のグリセリルシステインはムレイン蛋白質から得
られる減成リポペプチドに基づくものである。こ
れらのフラグメントは天然産物の酵素分解の生成
物としてその組成が十分に定義された生成物では
なく、明らかに前記ペプチド部分の縮合生成物と
グリセリルシステインの非常に異なるアシル誘導
体との複雑な混合物である。 本発明のリポペプチドはムレイン蛋白質の前記
分解生成物とは多くの点で異なつている。すなわ
ちこのリポペプチドは正確に定義された単一の化
学的構成および配置のリポペプチドであり、合成
により得られ、従つて治療に用いるのに適してい
る。このリポペプチドにより構成される化合物群
は、“グリセリルシステイン”においてグリセリ
ン部分の代りにエリトリツト基がありそして（ま
たは）式の公知の減成リポペプチド混合物につ
いて前記したものとは異なるアミノ酸配列または
その代りに唯１個のアミノ酸が存在しているよう
な化合物、および誘導体、例えば末端カルボキシ
ル基のアミドまたはエステルを包含するものであ
る。 一般式の化合物およびその誘導体中のアシル
基R1CO、R2COにおいて、R1およびR2は場合に
より酸素官能基により置換されている飽和または
不飽和の炭素原子11〜21個の脂肪族または脂肪族
−脂環式炭化水素基であり、すなわちこのアシル
基は場合により炭化水素基が酸化されている炭素
原子12〜22個、好ましくは14〜18個の飽和または
不飽和の脂肪族または脂環式カルボン酸から誘導
される。このようなものとしては飽和または不飽
和の脂肪酸、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ア
ラキン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール
酸、α−およびβ−エレオステアリン酸、ステア
ロール酸、α−リノレン酸、また脂環式−脂肪族
のもの、例えばジヒドロステルクル酸、アルバル
酸、ヒドノカルプス酸およびヨールムーグラ酸が
挙げられる。同様にアシル基R1COおよびR2CO
として挙げられるこの型の酸化された酸は例え
ば、前記オレフイン状脂肪酸および歯環式−脂肪
族酸のエポキシド化によつて得られるもの、例え
ばｄ，ｌ−エポキシステアリン酸、またヒドロキ
シル基を１個またはそれ以上持つた前記酸の誘導
体、例えばリシノール酸である。 一般式の化合物またはそのジアステレオマー
混合物およびその塩または錯体において、基R1
およびR2は互いに同一であるかまたは互いに異
つていてもよい。３個または４個のアシル基が同
一であり、そして特にこれがパルミトイル基、ス
テアロイル基またはオレオイル基であるような化
合物が好ましい。 一般式の化合物またはその塩中のペプチド配
列Ｘは最大10個の天然脂肪族アミノ酸から成り、
そしてその少くとも半分は親水性基、例えば特に
ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、カ
ルバミド基、グアニジノ基またはイミダゾイル基
を持つている。このカテゴリーに入るイオン性ア
ミノ酸のうち酸性基を持つものは特にアスパラギ
ン酸、グルタミン酸およびオキシグルタミン酸が
挙げられ、塩基性を持つものはリシン、オルニチ
ン、アルギニンおよびヒスチジンである。中性の
アミノ酸は特にアミド、例えばアスパラギン、グ
アニジンであり、ヒドロキシル基を持つものは主
としてセリンおよびスレオニンである。 式のＸが前記アミノ酸であるときに、これは
同じく前記親水性基を持つもの、例えば特にセリ
ンまたはスレオニンである。 前記配列に入れることができて親水性基を持つ
ていないアミノ酸としては、特に置換されていな
いもの、例えばグリシン、アラニン、バリン、ノ
ルバリン、ロイシン、イソロイシンであるが、非
親水性の置換された２，３のもの、例えばメチオ
ニンも挙げられる。 ペプチド鎖Ｘ中の前記アミノ酸の順序は任意で
あつてよいが、全部のアミノ酸が親水性基に直接
相接して結合しているような配列が好ましく、こ
のようなものの中では親水性アミノ酸の配列がト
リアシルグリセリルシステインまたはテトラアシ
ルエリスリチルシステイン部分中のシステインの
カルボキシル基に結合しているようなものが好ま
しい。 本発明によるリポペプチドの重要な群〔グルー
プ〕はペプチド鎖Ｘがアミノ酸５個から成るも
のである。このようなものとしては特に、一般式 （この式においてR1およびR2は前記の意味を
持ち、Ｘは一般式に記載の意味を持つ） で表わされる化合物、そしてアミノ酸配列がア
ミノ酸２〜５個を持つときにはその塩および錯体
がある。このようなリポペプチドとしては、基Ｘ
中のアミノ酸配列がムレイン−リポプロテインの
分解により得られる前記のようなリポペプチドの
アミノ酸配列であるようなもの、すなわち一般式
のもの、またはこれから誘導された短鎖のもの
に相当するものが挙げられる。特に次のリポペプ
チド型が挙げられる：（ACGCT＝式のアシル
−グリセリルシステイン部） ACGCT−Ser−Ser−Asn−Ala−Lys−OH ACGCT−Ser−Ser−Asn−Ala−OH ACGCT−Ser−Ser−Asn−OH ACGCT−Ser−Ser−OH， またスレオニン、グルタミンまたはアスパラギ
ンがセリンに代つた相当する型；また化合物型： ACGCT−Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−OH ACGCT−Ser−Ser−Phe−Ala−Glu−OH ACGCT−Ser−Ser−Phe−Ala−OH ACGCT−Ser−Ser−Phe−OH およびセリンの交換アミノ酸としてスレオニ
ン、グルタミンまたはアスパラギンを持つ相当す
るもの、そして末端カルバミド基またはエステル
基を持つたアミドおよびカルボン酸エステル（こ
こでは主としてアシルグリセリルシステイン部分
のアシル基R1COおよびR2COが同一であつてパ
ルミトイル基、ステアロイル基またはオルオイル
基であるような化合物が挙げられる）、および
R1COおよびR2COが異なつていて例えばパルミ
トイル基、ステアロイル基またはオレオイル基で
あり、これらの基は下の表に示したように任意の
組合せそして（または）バリエーシヨンで現われ
るものである。ここでグリセリルシステイン部分
はＮ−およびＯ−アシル置換基に対応してＮ−ア
シル−Ｏ−Ｏ−ジアシル−Cysを短縮して記載し
てある：
であり；R2は炭素原子数11〜17個のアルキル基
であり；R3は水素、又は基R1−CO−Ｏ−CH2−
あつて、R1は前記の意味を有し；そしてＸは次
の式： (1) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser； (2) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Asn； (3) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Asn−Ｌ−Ala； (4) −X1−X2−X3−Ｌ−Ala−X5 （式中、X1はＬ−Ser，Ｌ−Phe又はＬ−
Gluであり；X2はＬ−Ser，Ｌ−Phe又はＬ−
Glnであり、X3はＬ−Phe又はＬ−Asnであ
り；そしてX5はＬ−Glu又はＬ−Lysであ
る）； (5) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Asn−Ｌ−Ala−
X5′−Ｌ−Ile−Ｌ−Asp−Ｌ−Glu （式中、X5′はＬ−Glu又はＬ−Lysであ
る）； で表わされるアミノ酸配列の内のいずれかであ
る〕で表わされる実質的に純粋な形の化合物、又
は＊＊炭素におけるエピマー体Ｒ−およびＳ−化
合物（Ｒ／Ｓ）、並びにそれらの塩；並びに上記
化合物を含有する医薬に関する。 リポペプチドはリポプロテインの分解フラグメ
ントとして既に文献に記載されている。すなわち
例えばHankteおよびBraun（Er.J.Biochem，34，
284〜296（1973）はエシエリキア・コリ
（Escherichia coli）の外細胞壁のムレイン−リ
ポプロテインから酵素減成により不純なリポペプ
チドまたはリポペプチド混合物を単離したが、こ
の研究によればこの生成物は次の構造式 （この式においてY1，Y2およびY3は異なる高
級飽和または不飽和脂肪酸のアシル基、例えば炭
素原子14〜19個の脂肪酸などのアシル基である）
およびより短かいポリペプチド鎖を持つ相当する
式で表わされる。この構造はそのままムレイン蛋
白質の基礎となつているが（前記文献参照）、前
記式の両不斉炭素原子での絶対配置は研究されて
いなかつた。ムレイン・リポプロテインおよびそ
の前記減成生成物はマウスリンパ球に対して試験
管内で有糸分裂生殖作用を示す〔Z.Immun.−
Forschung，Vol.153，11〜22頁（1977）参照〕。 明らかなように、式 のグリセリルシステインはムレイン蛋白質から得
られる減成リポペプチドに基づくものである。こ
れらのフラグメントは天然産物の酵素分解の生成
物としてその組成が十分に定義された生成物では
なく、明らかに前記ペプチド部分の縮合生成物と
グリセリルシステインの非常に異なるアシル誘導
体との複雑な混合物である。 本発明のリポペプチドはムレイン蛋白質の前記
分解生成物とは多くの点で異なつている。すなわ
ちこのリポペプチドは正確に定義された単一の化
学的構成および配置のリポペプチドであり、合成
により得られ、従つて治療に用いるのに適してい
る。このリポペプチドにより構成される化合物群
は、“グリセリルシステイン”においてグリセリ
ン部分の代りにエリトリツト基がありそして（ま
たは）式の公知の減成リポペプチド混合物につ
いて前記したものとは異なるアミノ酸配列または
その代りに唯１個のアミノ酸が存在しているよう
な化合物、および誘導体、例えば末端カルボキシ
ル基のアミドまたはエステルを包含するものであ
る。 一般式の化合物およびその誘導体中のアシル
基R1CO、R2COにおいて、R1およびR2は場合に
より酸素官能基により置換されている飽和または
不飽和の炭素原子11〜21個の脂肪族または脂肪族
−脂環式炭化水素基であり、すなわちこのアシル
基は場合により炭化水素基が酸化されている炭素
原子12〜22個、好ましくは14〜18個の飽和または
不飽和の脂肪族または脂環式カルボン酸から誘導
される。このようなものとしては飽和または不飽
和の脂肪酸、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ア
ラキン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール
酸、α−およびβ−エレオステアリン酸、ステア
ロール酸、α−リノレン酸、また脂環式−脂肪族
のもの、例えばジヒドロステルクル酸、アルバル
酸、ヒドノカルプス酸およびヨールムーグラ酸が
挙げられる。同様にアシル基R1COおよびR2CO
として挙げられるこの型の酸化された酸は例え
ば、前記オレフイン状脂肪酸および歯環式−脂肪
族酸のエポキシド化によつて得られるもの、例え
ばｄ，ｌ−エポキシステアリン酸、またヒドロキ
シル基を１個またはそれ以上持つた前記酸の誘導
体、例えばリシノール酸である。 一般式の化合物またはそのジアステレオマー
混合物およびその塩または錯体において、基R1
およびR2は互いに同一であるかまたは互いに異
つていてもよい。３個または４個のアシル基が同
一であり、そして特にこれがパルミトイル基、ス
テアロイル基またはオレオイル基であるような化
合物が好ましい。 一般式の化合物またはその塩中のペプチド配
列Ｘは最大10個の天然脂肪族アミノ酸から成り、
そしてその少くとも半分は親水性基、例えば特に
ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、カ
ルバミド基、グアニジノ基またはイミダゾイル基
を持つている。このカテゴリーに入るイオン性ア
ミノ酸のうち酸性基を持つものは特にアスパラギ
ン酸、グルタミン酸およびオキシグルタミン酸が
挙げられ、塩基性を持つものはリシン、オルニチ
ン、アルギニンおよびヒスチジンである。中性の
アミノ酸は特にアミド、例えばアスパラギン、グ
アニジンであり、ヒドロキシル基を持つものは主
としてセリンおよびスレオニンである。 式のＸが前記アミノ酸であるときに、これは
同じく前記親水性基を持つもの、例えば特にセリ
ンまたはスレオニンである。 前記配列に入れることができて親水性基を持つ
ていないアミノ酸としては、特に置換されていな
いもの、例えばグリシン、アラニン、バリン、ノ
ルバリン、ロイシン、イソロイシンであるが、非
親水性の置換された２，３のもの、例えばメチオ
ニンも挙げられる。 ペプチド鎖Ｘ中の前記アミノ酸の順序は任意で
あつてよいが、全部のアミノ酸が親水性基に直接
相接して結合しているような配列が好ましく、こ
のようなものの中では親水性アミノ酸の配列がト
リアシルグリセリルシステインまたはテトラアシ
ルエリスリチルシステイン部分中のシステインの
カルボキシル基に結合しているようなものが好ま
しい。 本発明によるリポペプチドの重要な群〔グルー
プ〕はペプチド鎖Ｘがアミノ酸５個から成るも
のである。このようなものとしては特に、一般式 （この式においてR1およびR2は前記の意味を
持ち、Ｘは一般式に記載の意味を持つ） で表わされる化合物、そしてアミノ酸配列がア
ミノ酸２〜５個を持つときにはその塩および錯体
がある。このようなリポペプチドとしては、基Ｘ
中のアミノ酸配列がムレイン−リポプロテインの
分解により得られる前記のようなリポペプチドの
アミノ酸配列であるようなもの、すなわち一般式
のもの、またはこれから誘導された短鎖のもの
に相当するものが挙げられる。特に次のリポペプ
チド型が挙げられる：（ACGCT＝式のアシル
−グリセリルシステイン部） ACGCT−Ser−Ser−Asn−Ala−Lys−OH ACGCT−Ser−Ser−Asn−Ala−OH ACGCT−Ser−Ser−Asn−OH ACGCT−Ser−Ser−OH， またスレオニン、グルタミンまたはアスパラギ
ンがセリンに代つた相当する型；また化合物型： ACGCT−Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−OH ACGCT−Ser−Ser−Phe−Ala−Glu−OH ACGCT−Ser−Ser−Phe−Ala−OH ACGCT−Ser−Ser−Phe−OH およびセリンの交換アミノ酸としてスレオニ
ン、グルタミンまたはアスパラギンを持つ相当す
るもの、そして末端カルバミド基またはエステル
基を持つたアミドおよびカルボン酸エステル（こ
こでは主としてアシルグリセリルシステイン部分
のアシル基R1COおよびR2COが同一であつてパ
ルミトイル基、ステアロイル基またはオルオイル
基であるような化合物が挙げられる）、および
R1COおよびR2COが異なつていて例えばパルミ
トイル基、ステアロイル基またはオレオイル基で
あり、これらの基は下の表に示したように任意の
組合せそして（または）バリエーシヨンで現われ
るものである。ここでグリセリルシステイン部分
はＮ−およびＯ−アシル置換基に対応してＮ−ア
シル−Ｏ−Ｏ−ジアシル−Cysを短縮して記載し
てある：
【表】
【表】
更に、スレオニン、グルタミン酸、グルタミ
ン、アスパラギン酸またはアスパラギンによるセ
リンの置換により、またはグルタミン酸によるリ
シンの置換により得られる化合物、およびグルタ
ミン酸によるリシンのそしてフエニルアラニンに
よるアスパラギンの同時置換によつて得られる化
合物が挙げられる。 グリセリルシステイン基中のＮ−およびＯ−原
子上に異なるアシル基を持つた化合物としては次
のものがある： Ｎ−ミリストイル−O.O−ジパルミトイル−
Cys−Phe−Phe−Asn−Ala−Lya−OH Ｎ−ラウロイル−O.O−ジパルミトイル−Cys
−Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−OH Ｎ−ステアロイル−O.O−ジパルミトイル−
Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Ala−OH およびSerをPheによつて置換することにより
またはPheをSerによつて置換することにより得
られる化合物。 本発明による第２群の化合物〔グループ〕は
一般式においてＣ＊＊原子の配置がＲでなくて
Ｓであるような化合物、およびＲ−およびＳ−ジ
アステレオマーの混合物、例えば合成の際に得ら
れるものなどである。このグループにおいても特
別な型および化合物はＲ群（一般式）で特に挙
げたものである。 本発明のリポペプチドの第３群〔グループ〕
は一般式においてＸがアミノ酸６〜10個のアミ
ノ酸配列であり、好ましくは最初の５個が前記配
列であるような化合物を包合する。この６〜10個
のアミノ酸は前記天然の任意のもの、例えば特に
セリン、アスパラギン、アラニン、グルタミン
酸、リシン、フエニルアラニンで、例えば次の配
列を示すものであつてもよい： Ile−Asp−Glu−OH Asp−Glu−OH。 特別な化合物は例えば次のものである： Ｎ−ステアロイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser−
Asn−Ala−Glu−Ile−Asp−Glu−OH Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser−
Asn−Ala−Glu−Ile−Asp−Glu−OH Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser−
Asn−Ala−Lys−Ile−Asp−Glu−OH。 本発明によればＣ＊＊原子でＳ−配置の型の相
当する化合物も製造することができ、またＳ−お
よびＲ−化合物のジアステレオマー混合物も製造
できる。 本発明によるリポペプチドの第４群〔グループ
〕は一般式においてR3がR1−CO−Ｏ−CH2
−基であり、またＣ＊＊原子での配置が任意であ
るような化合物、そして特にジアステレオマー混
合物を包含する。その下分けのグループは一般式 （この式においてＸは一般式に記載の意味を
持つ） で表わされる化合物、そして特にＣ＊＊原子でＲ
−配置をもつものである。アシル基R1CO−およ
びR2CO−は同一のものが好ましく、特にパルミ
トイル基、ステアロイル基またはオレオイル基で
ある。しかしながら先に他の基について述べたよ
うにあらゆる組合せそして（または）バリエーシ
ヨンをとることができる。 この群の好ましい型および化合物はＸが前記特
定の意味を持つようなものである。 このグループに対してＸは好ましくはアミノ酸
またはアミノ酸５個の配列、特にリポペプチドの
他の３グループについて好ましいものとして挙げ
たものである。Ｘはしかしながら本発明の第３群
のリポペプチドについて述べたアミノ酸６〜10個
のアミノ酸配列、特に各グループについて述べた
ものであつてもよい。特定される化合物は例え
ば、グループの特定化合物として前表に示した
ものであつて、Ｎ−アシル−Ｏ−Ｏ−アシル−
Cysが前記のようにグリセリルシステイン部分で
はなくてエリスリチルシステイン基であるような
化合物、そしてセリンをスレオニン、グルタミン
酸、グルタミン、アスパラギン酸またはアスパラ
ギンによつて置換し、リシンをグルタミン酸によ
つて置換し、そして所望による同時にAsnをフエ
ニルアラニンによつて置換することにより得られ
る化合物である。 本発明によるリポペプチドの第５群は、一般式
においてＸがペプチド鎖であつて最初の５個の
アミノ酸の配列が公知のムレイン−リポプロテイ
ン分解ポリペプチド中に存在するものとは異なる
ような化合物、そして特にR3が水素であるよう
な化合物、また一般式においてR1COおよび
R2COが前記の組合せにおいて好ましくは先にま
たは後に挙げたアシル基であるような化合物、お
よびそれらの塩および錯体である。このようなも
のは例えば次のリポペプチド型のもの（ここで
ACGCT＝アシル−グリセリルシステイン部分で
ある）、すなわち ACGCT−Phe−Ile−Ile−Phe−Ala−OH ACGCT−Val−Lys−Val−Tyr−Pro−OH およびそれらのアミドおよびエステル、特に後
記のものである。 更にサブグループのものは、一般式において
Ｘがムレイン−リポプロテイン減成生成物と比べ
てアミノ酸の前記非天然配列を表わし、アミノ酸
６〜10個が存在しているような化合物から成る。
最初の５個のアミノ酸は例えば前記の配列または
他の任意の配列を持つている。これは例えば次の
ようなリポペプチドである（ここでACGCTは前
記の意味を持つ）： ACGCT−Ala−Ile−Gly−Val−Gly−Ala−
Pro−OH ACGCT−Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−Ile−
Asp−Glu−OH およびこれらのアミドおよびエステル、特に後
記するものである。 これらの型の化合物でACGCTのＣ＊＊原子の
配置がＲのもの、またはＲ−およびＳ−エピマー
のジアステレオマー混合物が特に好ましい。 本発明による前記の新規リポペプチドにおいて
末端カルボキシル基はアミド化された形で存在す
ることができる。非置換アミドの外に、第１アミ
ンおよび第２アミンから誘導されるものが挙げら
れる。特に炭素原子１〜７個の低級脂肪族アミ
ン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエ
チルアミンまたはプロピルアミンおよびイソプロ
ピルアミン、更に芳香族アミン、特に単環式アミ
ン例えばアニリンまたはトルイジン、芳香脂肪族
アミン例えばベンジルアミン、または複素環式ア
ミン例えばアミノピリジンのアミドが挙げられ
る。第２脂肪族アミンの場合には閉環式窒素塩基
例えばピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン
が挙げられる。特定のアミドは本発明の前記すべ
ての特別なリポペプチドの非置換アミドまたはメ
チルアミド、エチルアミド、ジメチルアミドまた
はジエチルアミド、または実施例に挙げた化合物
のアミドである。 本発明のリポペプチドのエステル化された末端
カルボキシル基において、アルコール成分は好ま
しくは炭素原子１〜７個の低級脂肪族アルコー
ル、例えばメチルアルコール、エチルアルコー
ル、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアル
コールまたはブチルアルコールから誘導される。
エステル化されるアルコールは多価のもの、例え
ばエチレングリコールまたはプロピレングリコー
ルまたはグリセリンであつてもよい。芳香脂肪族
アルコール、特に脂肪族部分に炭素原子１〜７個
を持つた単環式低級脂肪族アルコール、例えばベ
ンジルアルコール、または複素環式アルコール例
えばテトラヒドロフラノールまたはテトラヒドロ
ピラノールもエステル化に使用することができ
る。本発明によるリポペプチドのこの型の特別な
エステルとしては例えば前記特定したリポペプチ
ド全部のメチルエステル、エチルエステル、エチ
レングリコールエステルまたはプロピレングリコ
ールエステル、または実施例に挙げたものがあ
る。 本発明の新規リポペプチドはその置換基の種類
によつて中性、酸性または塩基性化合物である。
過剰の酸性基が存在するときにこの化合物は塩基
と塩、例えばアンモニウム塩、またはアルカリ金
属またはアルカリ土類金属例えばナトリウム、カ
リウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩を
作る。また過剰の塩基性基の存在する場合には酸
付加塩を形成する。 酸付加塩は特に薬剤的に使用できる非毒性の酸
付加塩、例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸またはりん酸との塩、または有機酸例
えば有機カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、こはく酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、り
んど酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸、チムト
酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノ−サリ
チル酸、２−フエノキシ安息香酸、２−アセトキ
シ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、またはイ
ソニコチン酸、または有機スルホン酸例えばメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸またはナフタリン、−２−スルホン酸との塩、
更に他の酸付加塩、例えば遊難化合物を精製する
ためのまたは他の塩を作るときの中間生成物とし
て使用できるかまたは特別な性質を付与するため
に使用することのできる酸付加塩、例えばピクリ
ン酸、ピクロロン酸、フラビアン酸、りんタング
ステン酸、りんモリブデン酸、塩化白金酸、ライ
ネツケ酸または過塩素酸との塩である。 錯体は金属塩、例えば重金属塩、例えば銅塩、
亜鉛塩、鉄塩またはコバルト塩で生成する化合物
である。このような錯体を作るためにはこれらの
金属塩のりん酸塩、ピロりん酸塩およびポリりん
酸塩を、場合により酸性有機物質例えば酸性基含
有多糖類、例えばカルボキシルメチルセルロー
ス、タンニン酸、ポリグルタミン酸、または部分
加水分解したゼラチン、アルカリ金属ポリりん酸
塩例えば“Calgon Ｎ”、“Calgon 322”、
“Calgon 188”またはPlyron Ｂ 12”と組合せ
て使用するのが好ましい。 本発明の一般式で表わされる化合物、その塩
および錯体および混合物は価値のある薬理的性
質、特に優れた免疫増強作用を示す。すなわちこ
の化合物は0.5〜320μｇ／mlの投与範囲で、試験
管中でチミジン注入によるＢ−リンパ球の一定の
細胞増殖を、刺激してない比較リンパ球と比較し
て20〜50倍刺激する。この刺激の程度は、公知の
有効なＢ−細胞−有糸分製〔デキストランサルフ
エート、E.coliリポポリサツカライド、PPD（精
製蛋白質誘導体）〕によつて得られるものに相当
し、この場合に本発明の新規化合物では高精度で
もリンパ球毒性がない。 一般式の化合物、その塩および錯体および混
合物は更に、正常マウスの脾臓細胞培地で0.3〜
60μｇ／mlの濃度で抗体生成細胞の形成を誘起す
ることができる（比較値（刺激物質の不存在下）
の20〜50倍の19S−プラーク生成細胞の増殖）。
従つて羊赤血球を免疫化のために培地に添加しな
いでも、前記化合物の存在下で例えば羊赤血球に
対する抗体が生成される。他方において前記物質
は同一の濃度で、通常胸腺由来の抗原（羊赤血
球）に対してＴ−細胞減少脾臓細胞培地の免疫反
応性を高めることができる（未処理の比較培地の
10〜40倍）。前記化合物により試験管中において
直接または間接に、Ｂ−リンパ球（すなわち潜在
性の抗体形成細胞）の細胞増殖効率および合成効
率が促進されるだけでなく、Ｔ−リンパ球（これ
には規則的に活性な補助細胞および抑制細胞およ
び細胞毒素効果細胞が属する）への作用を仲介す
る。すなわち例えば、前記化合物は10′〜100μ
ｇ／mlの濃度で、アロゲン照射された刺激リンパ
球に対して抗コーチゾン性胸腺細胞の反応性を相
当に（10倍まで）増強することができる。 上記のような作用は、Ｔ−およびＢ−リンパ球
の活性を促進するマクロフアージをリポペプチド
が活性化することによつて恐らく間接的に生じる
ものである。事実、前記化合物が非常な低濃度
（0.01〜10μｇ／ml）でマウス−マクロフアージか
ら多量の“コロニー刺激活性（CSA）”を放出さ
せることを示すことができる（未処理マクロフア
ージ培地上清添加でコロニー０〜５個であるのに
比較して、該物質を接種したマクロフアージ培地
24時間で20％上清添加でマウス骨髄細胞105個か
ら７日間でコロニー150〜200個までが誘起され
る）。CSAは、骨髄系細胞をマクイフアージおよ
び多形核性白血球と区別するのに必要な生物学的
仲介値である。従つて前記化合物は不特定の抵抗
力に対しそして特定の（リンパ球仲介的）免疫反
応の誘起、増幅および発現に非常に重要な細胞の
補給を高める作用をする。 一般式で表わされる本発明の化合物、その塩
または錯体または混合物の免疫強化作用は生体内
でも実証できる。すなわち、本発明によるリポペ
プチドを注射すると３〜９時間内に血清中CSA
濃度が非常に高くなる（未処理動物の場合のコロ
ニー０〜５個と比較して、クロロホルム抽出血清
（５％最終濃度）を添加した後マウス骨髄細胞105
個当りコロニー120個まで増加）。これに従つて同
じ化合物を生体に投与することによりマウスの抗
体生成能が著しく高められる。 NMRIマウスは無沈殿BSA10μｇ／日を腹膜内
注射することにより免疫化する。９日、15日およ
び29日後に血清試験を採り、その抗BSA抗体含
有量を受動的血球疑集反応技術により調べる。使
用した投与量で可溶性BSAは投与動物に対し補
免疫原である。すなわち抗体を生成しないかまた
は極めて少量生成するのみである。抗原付与の前
または後に或種の免疫強化物質でマウスを追加的
に処理する血清中の抗体滴定量が増加する。処理
の効果は得られた結果、すなわち出血３日間の
logの滴定量差の合計によつて表わされる。この
試験において、一般式の化合物、その塩または
錯体または混合物はBSAによる免疫化の前また
は後の５日後に0.03〜３mg／Kgの物体の量を腹膜
または皮下に投与したときに、BSAに対する抗
体生成を著しく高めることができる。 細胞仲介免疫性の痕状は生体内の前記化合物に
より強化することができる。 上記の試験結果をED50により示せば次の通り
である。
ン、アスパラギン酸またはアスパラギンによるセ
リンの置換により、またはグルタミン酸によるリ
シンの置換により得られる化合物、およびグルタ
ミン酸によるリシンのそしてフエニルアラニンに
よるアスパラギンの同時置換によつて得られる化
合物が挙げられる。 グリセリルシステイン基中のＮ−およびＯ−原
子上に異なるアシル基を持つた化合物としては次
のものがある： Ｎ−ミリストイル−O.O−ジパルミトイル−
Cys−Phe−Phe−Asn−Ala−Lya−OH Ｎ−ラウロイル−O.O−ジパルミトイル−Cys
−Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−OH Ｎ−ステアロイル−O.O−ジパルミトイル−
Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Ala−OH およびSerをPheによつて置換することにより
またはPheをSerによつて置換することにより得
られる化合物。 本発明による第２群の化合物〔グループ〕は
一般式においてＣ＊＊原子の配置がＲでなくて
Ｓであるような化合物、およびＲ−およびＳ−ジ
アステレオマーの混合物、例えば合成の際に得ら
れるものなどである。このグループにおいても特
別な型および化合物はＲ群（一般式）で特に挙
げたものである。 本発明のリポペプチドの第３群〔グループ〕
は一般式においてＸがアミノ酸６〜10個のアミ
ノ酸配列であり、好ましくは最初の５個が前記配
列であるような化合物を包合する。この６〜10個
のアミノ酸は前記天然の任意のもの、例えば特に
セリン、アスパラギン、アラニン、グルタミン
酸、リシン、フエニルアラニンで、例えば次の配
列を示すものであつてもよい： Ile−Asp−Glu−OH Asp−Glu−OH。 特別な化合物は例えば次のものである： Ｎ−ステアロイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser−
Asn−Ala−Glu−Ile−Asp−Glu−OH Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser−
Asn−Ala−Glu−Ile−Asp−Glu−OH Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser−
Asn−Ala−Lys−Ile−Asp−Glu−OH。 本発明によればＣ＊＊原子でＳ−配置の型の相
当する化合物も製造することができ、またＳ−お
よびＲ−化合物のジアステレオマー混合物も製造
できる。 本発明によるリポペプチドの第４群〔グループ
〕は一般式においてR3がR1−CO−Ｏ−CH2
−基であり、またＣ＊＊原子での配置が任意であ
るような化合物、そして特にジアステレオマー混
合物を包含する。その下分けのグループは一般式 （この式においてＸは一般式に記載の意味を
持つ） で表わされる化合物、そして特にＣ＊＊原子でＲ
−配置をもつものである。アシル基R1CO−およ
びR2CO−は同一のものが好ましく、特にパルミ
トイル基、ステアロイル基またはオレオイル基で
ある。しかしながら先に他の基について述べたよ
うにあらゆる組合せそして（または）バリエーシ
ヨンをとることができる。 この群の好ましい型および化合物はＸが前記特
定の意味を持つようなものである。 このグループに対してＸは好ましくはアミノ酸
またはアミノ酸５個の配列、特にリポペプチドの
他の３グループについて好ましいものとして挙げ
たものである。Ｘはしかしながら本発明の第３群
のリポペプチドについて述べたアミノ酸６〜10個
のアミノ酸配列、特に各グループについて述べた
ものであつてもよい。特定される化合物は例え
ば、グループの特定化合物として前表に示した
ものであつて、Ｎ−アシル−Ｏ−Ｏ−アシル−
Cysが前記のようにグリセリルシステイン部分で
はなくてエリスリチルシステイン基であるような
化合物、そしてセリンをスレオニン、グルタミン
酸、グルタミン、アスパラギン酸またはアスパラ
ギンによつて置換し、リシンをグルタミン酸によ
つて置換し、そして所望による同時にAsnをフエ
ニルアラニンによつて置換することにより得られ
る化合物である。 本発明によるリポペプチドの第５群は、一般式
においてＸがペプチド鎖であつて最初の５個の
アミノ酸の配列が公知のムレイン−リポプロテイ
ン分解ポリペプチド中に存在するものとは異なる
ような化合物、そして特にR3が水素であるよう
な化合物、また一般式においてR1COおよび
R2COが前記の組合せにおいて好ましくは先にま
たは後に挙げたアシル基であるような化合物、お
よびそれらの塩および錯体である。このようなも
のは例えば次のリポペプチド型のもの（ここで
ACGCT＝アシル−グリセリルシステイン部分で
ある）、すなわち ACGCT−Phe−Ile−Ile−Phe−Ala−OH ACGCT−Val−Lys−Val−Tyr−Pro−OH およびそれらのアミドおよびエステル、特に後
記のものである。 更にサブグループのものは、一般式において
Ｘがムレイン−リポプロテイン減成生成物と比べ
てアミノ酸の前記非天然配列を表わし、アミノ酸
６〜10個が存在しているような化合物から成る。
最初の５個のアミノ酸は例えば前記の配列または
他の任意の配列を持つている。これは例えば次の
ようなリポペプチドである（ここでACGCTは前
記の意味を持つ）： ACGCT−Ala−Ile−Gly−Val−Gly−Ala−
Pro−OH ACGCT−Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−Ile−
Asp−Glu−OH およびこれらのアミドおよびエステル、特に後
記するものである。 これらの型の化合物でACGCTのＣ＊＊原子の
配置がＲのもの、またはＲ−およびＳ−エピマー
のジアステレオマー混合物が特に好ましい。 本発明による前記の新規リポペプチドにおいて
末端カルボキシル基はアミド化された形で存在す
ることができる。非置換アミドの外に、第１アミ
ンおよび第２アミンから誘導されるものが挙げら
れる。特に炭素原子１〜７個の低級脂肪族アミ
ン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエ
チルアミンまたはプロピルアミンおよびイソプロ
ピルアミン、更に芳香族アミン、特に単環式アミ
ン例えばアニリンまたはトルイジン、芳香脂肪族
アミン例えばベンジルアミン、または複素環式ア
ミン例えばアミノピリジンのアミドが挙げられ
る。第２脂肪族アミンの場合には閉環式窒素塩基
例えばピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン
が挙げられる。特定のアミドは本発明の前記すべ
ての特別なリポペプチドの非置換アミドまたはメ
チルアミド、エチルアミド、ジメチルアミドまた
はジエチルアミド、または実施例に挙げた化合物
のアミドである。 本発明のリポペプチドのエステル化された末端
カルボキシル基において、アルコール成分は好ま
しくは炭素原子１〜７個の低級脂肪族アルコー
ル、例えばメチルアルコール、エチルアルコー
ル、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアル
コールまたはブチルアルコールから誘導される。
エステル化されるアルコールは多価のもの、例え
ばエチレングリコールまたはプロピレングリコー
ルまたはグリセリンであつてもよい。芳香脂肪族
アルコール、特に脂肪族部分に炭素原子１〜７個
を持つた単環式低級脂肪族アルコール、例えばベ
ンジルアルコール、または複素環式アルコール例
えばテトラヒドロフラノールまたはテトラヒドロ
ピラノールもエステル化に使用することができ
る。本発明によるリポペプチドのこの型の特別な
エステルとしては例えば前記特定したリポペプチ
ド全部のメチルエステル、エチルエステル、エチ
レングリコールエステルまたはプロピレングリコ
ールエステル、または実施例に挙げたものがあ
る。 本発明の新規リポペプチドはその置換基の種類
によつて中性、酸性または塩基性化合物である。
過剰の酸性基が存在するときにこの化合物は塩基
と塩、例えばアンモニウム塩、またはアルカリ金
属またはアルカリ土類金属例えばナトリウム、カ
リウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩を
作る。また過剰の塩基性基の存在する場合には酸
付加塩を形成する。 酸付加塩は特に薬剤的に使用できる非毒性の酸
付加塩、例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸またはりん酸との塩、または有機酸例
えば有機カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、こはく酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、り
んど酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸、チムト
酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノ−サリ
チル酸、２−フエノキシ安息香酸、２−アセトキ
シ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、またはイ
ソニコチン酸、または有機スルホン酸例えばメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸またはナフタリン、−２−スルホン酸との塩、
更に他の酸付加塩、例えば遊難化合物を精製する
ためのまたは他の塩を作るときの中間生成物とし
て使用できるかまたは特別な性質を付与するため
に使用することのできる酸付加塩、例えばピクリ
ン酸、ピクロロン酸、フラビアン酸、りんタング
ステン酸、りんモリブデン酸、塩化白金酸、ライ
ネツケ酸または過塩素酸との塩である。 錯体は金属塩、例えば重金属塩、例えば銅塩、
亜鉛塩、鉄塩またはコバルト塩で生成する化合物
である。このような錯体を作るためにはこれらの
金属塩のりん酸塩、ピロりん酸塩およびポリりん
酸塩を、場合により酸性有機物質例えば酸性基含
有多糖類、例えばカルボキシルメチルセルロー
ス、タンニン酸、ポリグルタミン酸、または部分
加水分解したゼラチン、アルカリ金属ポリりん酸
塩例えば“Calgon Ｎ”、“Calgon 322”、
“Calgon 188”またはPlyron Ｂ 12”と組合せ
て使用するのが好ましい。 本発明の一般式で表わされる化合物、その塩
および錯体および混合物は価値のある薬理的性
質、特に優れた免疫増強作用を示す。すなわちこ
の化合物は0.5〜320μｇ／mlの投与範囲で、試験
管中でチミジン注入によるＢ−リンパ球の一定の
細胞増殖を、刺激してない比較リンパ球と比較し
て20〜50倍刺激する。この刺激の程度は、公知の
有効なＢ−細胞−有糸分製〔デキストランサルフ
エート、E.coliリポポリサツカライド、PPD（精
製蛋白質誘導体）〕によつて得られるものに相当
し、この場合に本発明の新規化合物では高精度で
もリンパ球毒性がない。 一般式の化合物、その塩および錯体および混
合物は更に、正常マウスの脾臓細胞培地で0.3〜
60μｇ／mlの濃度で抗体生成細胞の形成を誘起す
ることができる（比較値（刺激物質の不存在下）
の20〜50倍の19S−プラーク生成細胞の増殖）。
従つて羊赤血球を免疫化のために培地に添加しな
いでも、前記化合物の存在下で例えば羊赤血球に
対する抗体が生成される。他方において前記物質
は同一の濃度で、通常胸腺由来の抗原（羊赤血
球）に対してＴ−細胞減少脾臓細胞培地の免疫反
応性を高めることができる（未処理の比較培地の
10〜40倍）。前記化合物により試験管中において
直接または間接に、Ｂ−リンパ球（すなわち潜在
性の抗体形成細胞）の細胞増殖効率および合成効
率が促進されるだけでなく、Ｔ−リンパ球（これ
には規則的に活性な補助細胞および抑制細胞およ
び細胞毒素効果細胞が属する）への作用を仲介す
る。すなわち例えば、前記化合物は10′〜100μ
ｇ／mlの濃度で、アロゲン照射された刺激リンパ
球に対して抗コーチゾン性胸腺細胞の反応性を相
当に（10倍まで）増強することができる。 上記のような作用は、Ｔ−およびＢ−リンパ球
の活性を促進するマクロフアージをリポペプチド
が活性化することによつて恐らく間接的に生じる
ものである。事実、前記化合物が非常な低濃度
（0.01〜10μｇ／ml）でマウス−マクロフアージか
ら多量の“コロニー刺激活性（CSA）”を放出さ
せることを示すことができる（未処理マクロフア
ージ培地上清添加でコロニー０〜５個であるのに
比較して、該物質を接種したマクロフアージ培地
24時間で20％上清添加でマウス骨髄細胞105個か
ら７日間でコロニー150〜200個までが誘起され
る）。CSAは、骨髄系細胞をマクイフアージおよ
び多形核性白血球と区別するのに必要な生物学的
仲介値である。従つて前記化合物は不特定の抵抗
力に対しそして特定の（リンパ球仲介的）免疫反
応の誘起、増幅および発現に非常に重要な細胞の
補給を高める作用をする。 一般式で表わされる本発明の化合物、その塩
または錯体または混合物の免疫強化作用は生体内
でも実証できる。すなわち、本発明によるリポペ
プチドを注射すると３〜９時間内に血清中CSA
濃度が非常に高くなる（未処理動物の場合のコロ
ニー０〜５個と比較して、クロロホルム抽出血清
（５％最終濃度）を添加した後マウス骨髄細胞105
個当りコロニー120個まで増加）。これに従つて同
じ化合物を生体に投与することによりマウスの抗
体生成能が著しく高められる。 NMRIマウスは無沈殿BSA10μｇ／日を腹膜内
注射することにより免疫化する。９日、15日およ
び29日後に血清試験を採り、その抗BSA抗体含
有量を受動的血球疑集反応技術により調べる。使
用した投与量で可溶性BSAは投与動物に対し補
免疫原である。すなわち抗体を生成しないかまた
は極めて少量生成するのみである。抗原付与の前
または後に或種の免疫強化物質でマウスを追加的
に処理する血清中の抗体滴定量が増加する。処理
の効果は得られた結果、すなわち出血３日間の
logの滴定量差の合計によつて表わされる。この
試験において、一般式の化合物、その塩または
錯体または混合物はBSAによる免疫化の前また
は後の５日後に0.03〜３mg／Kgの物体の量を腹膜
または皮下に投与したときに、BSAに対する抗
体生成を著しく高めることができる。 細胞仲介免疫性の痕状は生体内の前記化合物に
より強化することができる。 上記の試験結果をED50により示せば次の通り
である。
【表】
不完全なFreund助剤中のBSAによりモルモツ
トを感受性にすると液素性の抗体生成のみをもた
らすが、本発明のリポペプチドを１〜15μｇの投
与範囲で抗原−油エマルジヨンの水性相に混合す
るとBSAに対し遅延型過敏性を惹き起す。免疫
化３週間後にこれらの動物にBSAを皮内注射す
ると皮膚の紅と肥厚を伴う局部炎症反応を生じ、
これは24〜48時間でその最高状態に達する。この
遅延型反応は定量的かつ定性的でつて、これは通
常不完全なFreund助剤（すなわち糸状菌を添加
したもの）中のBSAで免疫化することにより得
られるものである。ED50値（処理および未処理
動物において反応体積（紅×皮膚厚み増加量）の
差が発生後24時間で200μになるのに必要なμ
ｇ／動物）は２〜3μｇである。 本発明によるリポペプチドは更に毒性が少い。
５日毎に10mg／Kg／日の投与量で腹膜内に５回投
与してもマウスには外見上症状は現われない。免
疫刺激に必要な投与量は極めて少いので、本発明
の化合物の治療範囲は極めて大きい。 従つて本発明による新規リポペプチドは細胞特
に液毒性の免疫性を著しく高め、そして抗原自体
との混合（狭義の補助作用）ならびに抗原注射と
は別の時間的および場所的供給（系統的な免疫強
化）において免疫性を高める。 従つて本発明による新規リポペプチドは、接種
作用を向上させ、液素性の抗体および（または）
細胞免疫によつて仲介されるバクテリア性、ビー
ルス性または寄性虫病源体に対する感染保護を向
上させるために、接種物質と混合して補助剤とし
て使用することができる。 最後に、上記化合物は種々の抗原と混合して治
療用および診断用抗血清の実験室的および工業的
製造の際ならびに細胞交換法のための免疫活性化
リンパ球群の誘引の際に補助剤として適してい
る。 更に本発明の化合物は同時に抗原を供給せず
に、人体および動物において既に基本的にある免
疫反応を促進させるために使用することができ
る。この化合物は従つて特に身体防御の刺激は、
例えば慢性および急性感染または選択的（抗体特
性的）免疫欠損の際、および例えば老人において
重症の初発病の経過中そして特にイオン性照射ま
たは免疫阻止作用ホルモンで治療した後に現われ
る先天性または後天性の一般的（すなわち抗原特
性的でない）免疫欠損状態の際の身体防御の刺激
に適している。従つてこの物質は免疫障害を阻む
ために抗生物質、化学治療剤または他の治療法と
組合せて加工することができる。最後に、この物
質は人体および動物の伝染病の一般的な予防にも
適している。 本発明のリポペプチドはそれ自体公知の方法に
より、または本明細書に記載の方法によつて作る
ことができる。 好ましい方法によれば、一般式の化合物、そ
のジアステレオマー混合物およびその塩および錯
体は ａ 一般式 （この式においてR1，R2およびR3は一般式
に記載の意味を持ち、Ｙは一般式中のＸに
相当するアミノ酸またはアミノ酸配列であり、
アミノ酸と置換する親水基および（または）末
端カルボキシル基の少くとも１個は中性または
温和な酸性条件下で脱離可能な保護基によつて
保護されているものとする） で表わされる化合物または該化合物の塩の保護
基を脱離させるか、または ｂ 一般式 （この式においてR1，R2およびR3は一般式
に記載の意味を持ち、ＷはOHであるかまた
は一般式ねのＸによるアミノ酸またはアミノ
酸の不完全な配列である） で表わされる化合物を、ペプチド化合の公知の
方法に従い、一般式 NH2−Z1 （この式においてZ1は一般式のＸに相当す
る基であるかまたはＸによる前記アミノ酸また
はアミノ酸の不完全な配列の相補助アミノ酸配
列またはアミノ酸であつて、この配列中には誘
離アミノ酸は存在しないものとする） で表わされる化合物またはその塩と反応させる
か、または ｃ 一般式 （この式においてR2は一般式に記載の意
味を持ち、R3′は水素またはＨ−Ｏ−CH2−基
であり、Z2は一般式のＸに相当する基であつ
てその中には遊離ヒドロキシル基は存在しない
ものとする）で表わされる化合物またはその塩
をそれ自体公知の方法によつてアシル化し、そ
して所望により、遊離末端カルボキシル基を持
つ得られた化合物の該カルボキシル基をアミド
基またはエステル基に変え、そして（または）
該化合物をその塩または錯体に変えることによ
つて作られる。 ａ法における保護基は特にペプチド合成におい
て公知のものである。 従つてアミノ基の保護基は例えばアシル基また
はアラルキル基、例えばホルミル基、トリフルオ
ルアセチル基、フタロイル基、ベンゼンスルホニ
ル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロフ
エニルスルフエニル基、２，４−ジニトロフエニ
ルスルフエニル基（これらのスルフエニル基は親
核性反応剤例えばサルフアイト、チオサルフエー
トの作用によつて脱離させることもできる）、場
合により例えば低級アルコキシ基、特にｏ−また
はｐ−メトキシ基によつて置換されたベンジル
基、ジフエニル基またはトリフエニルメチル基、
または炭酸から誘導された基、例えば場合により
芳香族環において例えば塩素または臭素のような
ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基または
低級アルコキシ基または着色基例えばアゾ基によ
つて置換されているアリールメチルオキシカルボ
ニル基（ここでメチレン基は更にアリール基およ
び（または）１個または場合により２個の低級ア
ルキル基によつて置換されていてもよい）、例え
ばベンジル基、ベンズヒドリル基または２−フエ
ニルイソプロピルオキシカルボニル基、例えばカ
ルボベンゾキシ基、ｐ−ブロム−またはｐ−クロ
ルカルボベンゾキシ基、ｐ−ニトロカルボベンゾ
キシ基またはｐ−メトキシカルボベンゾキシ基、
ｐ−フエニルアゾベンジルオキシカルボニル基お
よびｐ−（p′−メトキシフエニルアゾ）−ベンジル
オキシカルボニル基、２−トリルイソプロピルオ
キシカルボニル基および特に２−（ｐ−ビフエニ
リル）−イソプロピルオキシカルボニル基、およ
び脂肪族オキシカルボニル基例えばアダマンチル
オキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカル
ボニル基、トリクロルエチルオキシカルボニル
基、第３アミルオキシカルボニル基または特に第
３ブチルオキシカルボニル基である。 アミノ基はエナミンの形成によつて得られ、ア
ミノ基と１，３−ジケトン例えばベンゾイルアセ
トン、アセチルアセトンまたはジメドンとの反応
によつて保護することができる。 カルボキシル基は例えばアミド化またはヒドラ
ジド形成により、またはエステル化によつて保護
される。アミド基およびヒドラジド基は場合によ
り置換されていてもよく、すなわちアミド基は例
えば３，４−ジメトキシベンジル基またはビス−
（ｐ−メトキシフエニル）−メチル基によつて、ま
たヒドラジド基は例えばカルボベンゾキシ基、ト
リクロルエチルオキシカルボニル基、トリフルオ
ルアセチル基、トリチル基、第３ブチルオキシカ
ルボニル基または２−（ｐ−ビフエニリル）−イソ
プロピルオキシカルボニル基によつて置換されて
いてもよい。例えば場合により置換されている低
級アルコール、例えばメタノール、エタノール、
シアンメチルアルコール、ベンジルメチルアルコ
ールまたは特に第３ブタノール、またアラルカノ
ール例えばアリール低級アルカノール、例えば場
合により低級アルキル基または低級アルコキシ基
またはハロゲン原子によつて置換されているベン
ジルアルコールまたはベンズヒドロール例えばベ
ンズヒドロール、ｐ−ニトロベンジルアルコー
ル、ｐ−メトキシベンジルアルコール、２，４，
６−トリメチルベンジルアルコール、場合により
求電子性置換基によつて置換されているフエノー
ルおよびチオフエノール、例えばチオフエノー
ル、チオクレゾール、ｐ−ニトロチオフエノー
ル、２，４，５−および２，４，６−トリクロル
フエノール、ペンタクロルフエノール、ｐ−ニト
ロフエノール、２，４−ジニトロフエノール、ｐ
−シアノフエノールまたはｐ−メタンスルホニル
フエノール、更に例えばＮ−ヒドロキシサクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタリミド、Ｎ−ヒドロ
キシピペリジン、８−ヒドロキシキノリンがエス
テル化に適している。 セリン基およびスレオニン基のヒドロキシ基は
例えばエステル化またはエーテル化によつて保護
するとができる。 エステル化の際のアシル基としては特に炭酸か
ら誘導された基、例えばベンゾイルオキシカルボ
ニル基またはエチルオキシカルボニル基が適して
いる。エーテル化に適している基は例えばベンジ
ル基、テトラヒドロピラニル基または第３ブチル
基である。更に、Ber.100（1967）、3838〜3849に
記載されている２，２，２−トリフルオル−１−
第３ブチルオキシカルボニルアミノ−または−１
−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル基はヒ
ドロキシル基の保護に適している（Weygand）。 側鎖のカルボキシル基そして場合により末端カ
ルボキシル基の保護には第３ブチルエステル基ま
たはベンズヒドロール基を使用するのが好まし
く、側鎖のアミノ基の保護には第３ブチルオキシ
カルボニル基が、またセリンまたはスレオニンの
ヒドロキシル基には第３ブチルエーテル基が、そ
して所望により、ヒスチジンのイミノ基の保護に
は２，２，２−トリフルオル−１−第３ブチルオ
キシカルボニルアミノエチル基が使用される。 温和な条件下で酸性薬剤による本発明方法の保
護基の脱離はペプチド化合の一つの公知の方放に
より、例えばトリフルオル酢酸で処理することに
より行われる。 中性条件下で脱離できるカルボキシル基の特別
な保護基は、例えばドイツ特許公開第2706490号
公報に記載の一般式 （この式においてR1，R2およびR3はそれぞれ
炭化水素基であり、これらの基は互いに単結合
C′−Ｃで連結されていてもよく、特に炭素原子１
〜５個のアルキル基である） で表わされる基である。この型の保護基は例えば
２−（ジメチル−第３ブチルシリル）−エチル基、
２−（ジブチルメチルシリル）−エチル基よび特に
２−（トリメチルシリル）−エチル基である。これ
らの保護基は塩基性で脱離することができるが、
特に中性条件下での脱離性、そしてふつ化水素酸
の塩の作用によるものが重要である。保護基の脱
離は非プロトン性有機溶剤で行うのが有利であ
る。この際に、フルオライド陰イオンを可溶化で
きるような溶剤、例えば水または低級脂肪族アル
コールの存在下を避けることが好ましい。 ｂ法による一般式の化合物と一般式の化合
物との縮合は、例えば活性化された形の一般式
の化合物を一般式の化合物と反応させるか、ま
たは一般式の酸をアミノ基が活性化された形で
存在する一般式の化合物と反応させることによ
り行われる。場合により、一般式またはの化
合物はその塩の形で縮合に作用される。 一般式の化合物のカルボキシル基は例えば、
酸アジド、酸無水物、酸イミダゾリド、酸イソキ
サゾリドまたは活性化エステル、例えばシアンメ
チルエステル、カルボキシメチルエステル、チオ
フエニルエステル、ｐ−ニトロチオフエニルエス
テル、チオクレジルエステル、ｐ−メタンスルホ
ニルフエニルエステル、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、２，
４，５−または２，４，６−トリクロルフエニル
エステル、ペンタクロルフエニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシ−
１，２−ジヒドロ−１−カルボエトキシキノリン
エステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステルま
たはＮ−エチル−５−フエニルイソオキサゾリウ
ム−３−スルホネート（Woodward試薬）で得
られるエノールエステルに変えるか、またはカル
ボジイミド（場合によりＮ−ヒドロキシサクシン
イミドを添加する）または置換されていないかま
たは例えばハロゲン、メチル基またはメトキシ基
によつて置換されている１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロベンゾ〔ｄ〕−１，２，３−トリア
ジンまたはＮ，N′−カルボニルジイミダゾール
の反応によつて活性化することができる。 一般式の化合物のアミノ基は例えばホスフア
イトとの反応によつて活性化することができる。 最も普通な縮合の方法としてはWeygand−
Wunsch法（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドの存
在下でカルボジイミドを使用）、アジド法、Ｎ−
カルボキシ無水物またはＮ−チオカルボキシ無水
物法、活性化エステル法および無水物法がある。
特にこれらの縮合はMerrifield法によつて行うこ
とができる。 前記方法により一般式の化合物と一般式の
化合物との縮合を行うこともでき、ここで末端カ
ルボキシル基は例えばＸの定義であるアミド基ま
たはエステル基とは異なる保護基、例えば前記の
ものによつて封鎖されており、そして（または）
存在する親水性基の一つまたはそれ以上が前記の
ように保護された形であるものとする。このよう
にして前記ａ）法に使用する一般式の原料グル
ープに属する縮合生成物が得られ、このものは同
様に本発明の対象である。 ｃ法によれば一般式の化合物（ここでZ2部分
には遊離ヒドロキシル基が含有されていなくても
よい）のグリセリル基またはエリスリチル基の遊
離ヒドロキシル基をアシル化する。このアシル化
はそれ自体公知の方法により、例えば好ましくは
第３塩基例えばピリジンまたはコリジンの存在下
で、導入すべき基に相当する酸の反応性官能的誘
導体、例えば無水物または酸ハライドとの反応に
よつて行うことができる。 この方法は、一般式においてグリセリル基ま
たはエリスリチル基中のアシル基とシステイン基
のアシル基が異なつているような化合物の構造に
特に適している。 一般式においてZ2部分の末端カルボキシル基
がＸについて述べたアミド基またはエステル基に
よりまた他の保護基により保護されており、そし
て（または）存在する１個またはそれ以上の親水
性保護基が前記のような保護された形で存在して
いるような化合物にこの方法を適用するときに
は、同様に前記ａ）法の原料が得られる。 前記の何れかの方法で得られる一般式（ここ
でＸ部分中には遊離末端カルボキシル基が存在す
るものとする）のリポペプチドのこのカルボキシ
ル基はそれ自体公知の方法により、例えばペプチ
ド化学における常法によりアミド基またはエステ
ル基に変えることができる。 原料として使用する一般式（ここでＷ＝
OH，R3＝Ｈである）のＮ−アシル−またはＮ，
Ｏ，Ｏ−トリアシル−Ｓ−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）−システインは次のようにして得ら
れる：１，１，５，６−Ｄ−マンニツトジアセト
ニドから出発してパーヨーデイトオキシド化によ
り２−０，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリ
セリンアルデヒドを得、アルデヒド基をカルビノ
ール基に還元し、これをｐ−トエンスルホン酸で
エステル化する。こうして得た１−０−トシル−
２（Ｒ）−０，３−０−イソプロピリデングリセリ
ンをＮ−アシル−（Ｒ）−システインと、塩基性剤
例えば炭酸カリウムの存在下で縮合させ、こうし
てＮ−アシル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−イソプロピレ
ンジオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインを得、
これを酸例えば酢酸でけん化する。こうして得た
Ｎ−アシル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプ
ロピル〕−（Ｒ）−システインは所望により、好ま
しくは例えば前記トリメチルシリルエチル基また
は好ましくはベンズヒドリルエステル基により予
めカルボキシル基を保護してグリセリン部分の２
−および３−位置で更にアシル化することができ
る。 一般式の原料として使用するＮ−アシル−ま
たはＮ，Ｏ，Ｏ，Ｏ−テトラアシル−Ｓ−（２，
３，４−トリヒドロキシブチル）−システインの
製造は例７の方法と同様にして行うことができ
る。 本発明のリポペプチドの製造に使用されるアミ
ノ酸またはペプチドは公知であるかまたはそれ自
体公知の方法によつて作られる。 ｂ法の一般式の前記原料でＷ＝OHのもの、
そのジアステレオマー混合物、塩および錯体はそ
れ自身免疫増強作用を持つており、その作用は一
般式の化合物およびその誘導体と同じ投与量範
囲で試験管内で現われる。この化合物は液体免疫
性増強のための前記試験において生体内で腹膜内
投与の際に抗原供給の５日前で1.0〜３mg／Kg重
物体の投与量範囲で血清中抗体滴定量の増加を示
す。 この化合物は一般式においてZ2の代りにヒド
ロキシル基が存在するような化合物をｃ）法に述
べたようにしてアシル化することにより得ること
ができる。これに必要な原料、すなわちグリセリ
ル−またはエリスリチル−Ｎ−アシルシステイン
の製造は前記してある。一般式においてZ2が一
般式のＸに相当する意味を持ち、遊離ヒドロキ
シル基が存在していないような化合物は上記Ｎ−
アシルシステイン誘導体を、本発明のリポペプチ
ドの一般的製法の前記ｂ）法と同じ原理に従い、
式NH2−Z2の化合物と反応させることによつて
得ることができる。 得られたリポペプチドはそれ自体公知の方法に
より、例えば得られた酸性化合物をアルカリ金属
水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物と反応
させるかまたは得られた塩基性化合物を酸と反応
させることによつてその塩に変えることができ
る。 本発明の化合物の遊離の形のものと、その塩お
よび錯体の形のものとの間の関係が密接であるの
で、遊離化合物について本明細書中で述べたこと
は相当する塩にも場合により当はまるものであ
る。 得られた異性体混合物は成分の物理化学的性質
の相違により公知の方法で、例えばクロマトグラ
フイーおよび（または）分別結晶によつて分割す
ることができる。有効な異性体を単離するのが有
利である。 前記方法は公知の方法により、希釈剤または溶
剤の存在下または好ましくは不存在下で、必要な
らば冷却または加熱し、高圧として（または）不
活性ガス例えば窒素雰囲気中で行われる。この際
に、分子中に存在するすべての置換基に注意を払
い、必要ならば特に容易に加水分解する。−アシ
ル基の存在する場合には特に注意した反応条件、
例えば短い反応時間、温和な酸性薬剤の低濃度化
学量の割合の使用、適当な触媒、溶剤、温度そし
て（または）圧力条件の選択を行うべきである。 本発明はまたは製造工程の任意の段階で中間生
成物として得られる化合物から出発して残りの工
程段階を行う方法、または製造工程を任意の段階
で中断する方法、または反応条件の下で原料を作
るかまたは原料を反応性誘導体または塩の形で使
用する方法にも関する。この際に特に価値のある
ものとして先に述べたような化合物の得られる原
料から出発するのが好ましい。 同様に本発明は、本発明の前記化合物、一般式
およびの化合物、それらの混合物、塩または
錯体を含有する薬剤調合物にも関する。本発明の
薬剤調合物としては、薬理的作用物質を単独かま
たは薬剤的に使用できる担体物質と一緒に含有し
ていて、経腸的、例えば経口的または経直腸的、
または非経腸的に温血動物に投与するためのもの
である。作用物質の投与量は温血動物の種類、年
令、個々の状態、および投与方法によつてきめら
れる。 本発明の薬剤調合物は作用物質を約10〜約95
％、好ましくは約20〜約90％含有している。本発
明の薬剤調合物は例えば糖衣錠、錠剤、カプセ
ル、坐薬またはアンプルのような投与単位物の形
で存在することができる。 本発明の薬剤調合物はそれ自体公知の方法によ
り、例えば通常の混合法、か粒化法、糖衣化法、
溶解法または冷凍乾燥法によつて作られる。 適当な担体物質は特に充ても剤、例えば糖類、
すなわち乳糖、庶糖、マンニツトまたはソルビツ
ト、セルロース調合物および（または）りん酸カ
ルシウム例ええばりん酸３カルシウムまたはりん
酸水素カルシウム、更に結合剤例えばとうもろこ
しでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷんまたはじ
やがいもでんぷんを使用したでんぷんペースト、
ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースおよび（または）ポリ
ビニルピロリドン、そして（または）所望によ
り、散布剤例えば前記でんぷん、カルボキシメチ
ルでんぷん、網状化ポリビニルピロリドン、寒
天、アルギン酸またはその塩例えばアルギン酸ナ
トリウムである。助剤は主として流動制御剤およ
び滑剤、例えばけい酸、タルク、ステアリン酸ま
たはその塩例えばステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸カルシウム、そして（または）ポ
リエチレングリコールである。糖衣錠芯は場合に
より耐胃液性の適当な被覆を備えており、この場
合特に、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよ
び（または）２酸化チタンを含有している濃厚砂
糖溶液、適当な有機溶剤または溶剤混合物中のラ
ツカー溶液を用い、また耐胃液性被覆を作るため
には適当なセルロース調合物例えばアセチルセル
ロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートの溶液を使用する。錠剤
および糖衣錠被覆には例えば異なる作用物質投与
量の同定または表示のために染料または顔料を添
加することができる。 以下の実施例によつて本発明を更に具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限
するものではない。実施例中の各記号は次の意味
を持つ。 Ｚ＝カルボベンゾキシ基、 But＝第３ブチルエーテル基、 OBut＝第３ブチルエステル基、 BOC＝第３ブトキシカルボニル基、 DMF＝ジメチルホルムアミド、 ONp＝ｐ−ニトロフエニルエステル、 HOBt＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 DC＝薄層クロマトグラフイー。 薄層クロマトグラフイーでは吸着体としてけい
酸ゲルを、そして展開剤として次の系を用いた。 系３：酢酸、ピリジン−水（65：20：15）。 系157：クロロホルム−メタノール−水−酢酸
（70：42：10：0.5） 系157c：クロロホルム−メタノール−水−酢酸
（75：25：５：0.5）。 例 １ 〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−（But）−
Ser（But）−Asn−OBut1.13ｇを90％トリフルオ
ル酢酸５mlに溶解し、20℃で45分後にこの溶液を
約２mlに濃縮する。この生成物を過酸化物非含有
エーテル75mlの添加により沈殿させ、ろ過し、水
酸化カリウム上で乾燥する。こうして得たリポペ
プチド〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジ
パルミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser
−Asn−OHはシリカゲル上の薄層クロマトグラ
ムにおいて次のRF値を示す：Rf（クロロホルム
−メタノール−酢酸−水79：25：0.5：4.5）＝
0.25。 出発物質は次の様にして製造することができ
る。 〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジヒド
ロキシプロピル〕−Cys−Ser（But）−Ser（But）−
Asn−OBut0.89ｇをピリジン10mlに溶解し、パル
ミチン酸クロライド0.725mlを添加し、この溶液
を45℃に24時間保つ。次にクロロホルム200mlを
添加し、この溶液を1Nくえん酸、1N重炭酸ナト
リウムおよび水で抽出し、硫酸ナトリウム上で有
機相を乾燥し、溶剤を蒸発する。残さをけい酸ゲ
ルのクロマトグラフイーによりクロロホルムまた
はクロロホルム−メタノール（98：２）の系で精
製する。薄層クロマトグラフ的に単一のリポペプ
チド〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパ
ルミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−（But）
−Ser（But）−Asn−OBuはシリカゲル上でクロ
ロホルム−メタノール（９：１）の系で0.75のRf
値を示す。 ジメチルホルムアミド20ml中の〔Ｎ−パルミト
イル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕
−システイン0.90ｇおよびＨ−Ser（But）−Ser
（But）−Asn−OBu0.99ｇのジシクロヘキシルカ
ルボジイミド0.472ｇおよびＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール0.309ｇを添加する。０℃で２時
間そして20℃で15時間の後にろ過し、ろ液を蒸発
する。残さをシリカゲル塔のクロマトグラフイー
によりクロロホルム−メタノール（98：２）の系
で精製する。シリカゲル上の薄層クロマトグラム
においてこうして得たリポペプチド誘導体〔Ｎ−
パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジヒドロキシプ
ロピル〕−Cys−Ser−（But）−Ser（But）−Asn−
OButは0.60のRf値を示す（クロロホルム−メタ
ノール＝８：２）。 Ｚ−Ser（But）−Ser（But）−Asn−OBut6.0ｇを
メタノール60mlに溶解し、Pd−炭（10％）0.5ｇ
を添加した後室温で３時間水素添加する。触媒を
ろ過し、ろ液を蒸発する。この生成物は白色の泡
状体として残る。このペブチドＨ−Ser（But）−
Ser（But）−Asn−OButはシリカゲル上に薄層ク
ロマトグラムにおいてクロロホルム−メタノール
（８：２）の系で0.41のRf値を示す。 Ｚ−Ser（But）−OH4.134ｇおよびＨ−Ser
（But）−Asn−OBut 4.64ｇをジメチルホルムア
ミド50mlに溶解し、０℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド3.172ｇおよびＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール1.89ｇを添加する。０℃で２時間そ
して20℃で15時間後に沈殿したジシクロヘキシル
尿素を吸引ろ過し、ろ液を蒸発し、残さを酢酸エ
ステルに溶解し、この溶液を1Nくえん酸、1N重
炭酸ナトリウムおよび水で抽出し、硫残ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発する。残さを酢酸エステル−
ヘキサンから再結晶する。得られたペプチドＺ−
Ser（But）−Ser（But）−Asn−OButは96〜98℃の
融点を持つ。シリカゲル上のRf値（クロロホル
ムメタノール＝95：５）＝0.25。 Ｚ−Ser（But）−Asn−OBut4.65ｇをメタノー
ル50ml中でPd−炭（10％）0.4ｇの存在下で水素
添加する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発した後ペプ
チドＨ−Ser（But）−Asn−OButが白色泡状体と
して得られる。シリカゲル上のRf値（クロロホ
ルム−メタノール＝７：３）＝0.48。 Ｚ−Ser（But）−OH5.9ｇおよびＨ−Asn−
OBut3.76ｇをジメチルホルムアミド60mlに溶解
し、０℃でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
3.06ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
4.53ｇを添加する。０℃で２時間そして20℃で15
時間後にろ過し、ろ液を蒸発し、残さを酢酸エス
テル−石油エーテルから結晶させる。得られたペ
プチドＺ−Ser（But）−Asn−OButは114〜115℃
で融解する。〔α〕20 D＝＋4゜（ｃ＝1.5、メタノール
中）。シリカゲル上にRf値（クロロホルム−メタ
ノール＝９：１）＝0.48。 例 ２ 〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser（But）−Ser
（But）−Asn−Ala−OBut1.6ｇを90％トリフルオ
ル酢酸7.5mlに溶解し、この溶液を20℃で15分後
に約２mlに濃縮する。この生成物をエーテル100
mlで沈殿させ、ろ過し、水酸化ナトリウム上で乾
燥する。融点215〜217℃（分解する）の白色粉末
が得られ、これはリポペプチド〔Ｎ−パルミトイ
ル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロ
ピル〕−Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−OHである。
シリカゲル上のRf値（系157）＝0.55。 例 ３ 〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser（But）−Ser
（But）−OBut0.95ｇを90％トリフルオル酢酸４ml
に溶解する。20℃で15分後にエーテル100mlを添
加し、ろ過し、残さを水酸化ナトリウム上で乾燥
する。得られるリポペプチド〔Ｎ−パルミトイル
−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピ
ル〕−Cys−Ser−Ser−OHは無色の非吸湿性粉末
として得られる。シリカゲル上のRf値（クロロ
ホルム−メタノール−酢酸、水＝74：25：0.5：
4.5）＝0.53。 例 ４ 例１で原料として使用したＮ−パルミトイル−
Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）
−システインは次のようにして作ることができ
る： Ｎ−パルミトイル−（Ｒ）−システイン13，９
ｇ、炭酸カリウム5.5ｇおよび１−０−トシル−
２（Ｒ）−０−３−０−イソプロピリデングリセリ
ン15ｇをエタノール250ml中で窒素雰囲気中で80
℃で８時間加熱する。蒸発後に得られた反応混合
物をメルク製けい酸ゲル400ｇのクロマトグラフ
イーで先づ最初にクロロホルム／アセトン（８：
２）でそして次にクロロホルム／メタノール
（８：２）で溶離することにより精製する。こう
してＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−イソ
プロピリデンジオキシプロピル〕−（Ｒ）−システ
インのカリウム塩が得られ、これを80％水性酢酸
中で80℃に４時間加熱することによりけん化す
る。蒸発乾固し残さをクロロホルムに溶解し、水
と共に振盪する。クロロホルム相を乾固し蒸発し
た後に、無色の残さが得られ、これをシクロヘキ
サンから再結晶し、Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−シス
テインが得られる。融点110℃、〔α〕20 D＝−25゜
（ｃ＝0.9、MeOH中）。 Ｎ−パルミトイル−（Ｒ）−システインは次のよ
うにして作ることができる。 （Ｒ）−システイン45ｇ（0.37モル）をピリジ
ン350mlに懸濁させ、よくかきまぜながら窒素雰
囲気中で室温でパルミチン酸クロライド140ml
（1.67当量）の塩化メチレン550ml中の溶液に滴加
する。20時間かきまぜた後に2N塩酸で酸性にし、
クロロホルムと水の間で分配する。クロロホルム
相を乾燥し蒸発した後、略1/3のジパルミトイル
システインと略2/3のモノパルミトイルシステイ
ンから成る結晶混合物が得られる。熱アセトン１
で３回抽出し、これからジ−およびモノ−パル
ミトイルシステインの１：１混合物を結晶させ
る。蒸発によりこのアセトン溶液からＮ−パルミ
トイルシステインが得られ、これをベンジンから
再結晶する。融点65〜67℃、〔α〕20 D＝＋1゜（ｃ＝
0.8、メタノール）。 ジ−およびモノ−パルミトイルシステインの混
合物をメタノール性溶液中において亜硫酸ナトリ
ウム12ｇの水溶液を添加しながら濃かせいソーダ
液２mlで室温で15分間処理する。メタノールを蒸
発し、残さを2N塩酸で酸性にした後、クロロホ
ルム抽出により残りのＮ−パルミトイルシステイ
ンが得られ、これを同様にベンジンから再結晶す
る。 例 ５ Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン
0.80ｇおよびＨ−Ser（But）−Phe−Ala−Glu
（OBut）20.67ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶
解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.22ｇお
よびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.16ｇを
添加する。40℃に短時間加熱することにより澄明
な溶液が得られ、このものは20℃で約１時間でに
かわ状に固化する。これを40℃に加熱することに
より24時間後に再び溶液とし、これからＮ−パル
ミトイル−Ｓ−〔２−（Ｒ），3.ジパルミトイルオ
キシプロピル〕−Cys−Ser（But）−Phe−Ala−
Glu（OBut）2を水で沈殿させる。この生成物をけ
い酸ゲルのクロマトグラフイーによりクロロホル
ムまたはクロロホルム−メタノール（98：２）の
系で精製すると、このものはクロロホルム−メタ
ノール−水（95：５：）中で0.4のRf値を持つ。 こうして得た化合物540mgを90％トリフルオル
酢酸30mlに溶解し、この溶液を20℃で30分後に約
半分に濃縮し、石油エーテルでＮ−パルミトイル
−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロ
ピル〕−Cys−Ser−Ser−Phe−Ala−Glu−OH
を沈殿させる。この化合物を遠心分離し、石油エ
ーテルで３回洗浄し、水酸化カリウム上で乾燥す
る。この生成物はRf値（系157）＝0.63の白色粉末
である。 同様にして次のリポペプチドが作られる： Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ，Ｓ）．３−ジ
パルミトイルオキシプロピル〕−Cys−Phe−Phe
−Asn−Ala−Lys−OH，Rf（系157c）＝0.18； Ｎ−ミリストイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Glu−Glu−
Asn−Ala−Lys−OH，Rf（系157c）＝0.12； Ｎ−ラウロイル−Ｓ−〔２（Ｒ），3.ジパルミト
イルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser−Asn−
Ala−Glu−OH，Rf（系157c）＝0.20； Ｎ−ステアロイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser−
Asn−Ala−Ala−OH，Rf 前記保護基を備えた上記ペプチド（このものは
Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミ
トイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインとの
縮合に原料として使用される）は次のようにして
作ることができる； Ｚ−Ala−ONp17.22ｇ、HCl・HGlu（OBut）
214.8ｇおよびＮ−エチルモルホリン6.3mlをジメ
チルホルムアミド40ml中で20℃で１晩放置する。
この溶液を蒸発し、残さを酢酸エステルに溶解
し、1N重炭酸ナトリウムおよび水で抽出する。 この酢酸溶液を蒸発し、Rf値0.60（クロロホル
ム−メタノール＝95：５）のＺ−Ala−Glu
（OBut）2を泡状体として保存し、これは直ちに更
に使用される。このもの8.5ｇをメタノール60ml
に溶解し、Pd−炭（10％）0.8mgを添加した後20
℃で２時間水素添加する。触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。Ｈ−Ala−Glu（OBut）2が白色泡状体
として得られ、このものはクロロホルム−メタノ
ール（９：１）中でRf＝0.36である。 ジメチルホルムアミド50ml中のＺ−Phe−
OH11.46ｇおよびＨ−Ala−Glu（OBut）212.64ｇ
に０℃ででジシクロヘキシルカルボジイミド8.68
ｇおよび−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
5.86ｇを添加する。４℃で15時間後にろ過し、ろ
液を蒸発し、残さを酢酸−ヘキサンから再結晶す
る。融点161〜163℃のＺ−Phe−Ala−Glu
（OBut）2が得られる。Rf（トルエン−アセトン＝
１：１）＝0.63。 この生成物6.4ｇをメタノール50mlに溶解し、
Pd−炭（10％）0.5ｇを添加し20℃で20分間水素
添加する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発するとＨ−
Phe−Ala−Glu（OBut）2が白色の泡状体として得
られる。Rf（クロロホルム−メタノール＝７：
３）＝0.75。 ジメチルホルムアミド30ml中のＺ−Ser（But）
−OH4.43ｇおよびHCl・Ｈ−Ser（But）−
OMe3.18ｇに０℃でＮ−エチルモルホリン1.89
ml、HOBt2.29ｇおよびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド3.4ｇを添加する。０℃で２時間そして
20℃で15時間後にろ過し、ろ液を蒸発し、酢酸エ
ステル中に溶解する。この溶液を重炭酸ナトリウ
ム、希塩酸および水で抽出した後に蒸発するとＺ
−Ser（But）−Ser（But）OMeが油状物として得
られる。Rf（トルエン−アセトン＝１：１）＝
0.70。 この生成物6.8ｇのメタノール40ml中の溶液に
ヒドラジン水和物7.5mlを添加し、20℃で24時間
後に体積を約半分に蒸発する。酢酸エステル酢酸
エステル250mlに溶解し、水で抽出する。この酢
酸エステル溶液を濃縮し、得られたＺ−Ser
（But）−Ser（But）−NH−NH2を石油エーテルで
沈殿させる。Rf（トルエン−アセトン＝１：１）
＝0.50。 この生成物2.26ｇをジメチルホルムアミド20ml
に溶解し、−10℃で酢酸エステル中1.78N−
HCl7.022mlおよび第３ブチルナイトライト0.635
mlを添加する。−10℃で10分間後Ｈ−Phe−Ala−
Glu（OBut）22.38ｇおよびＮ−エチルモルホリン
2.52mlの溶液を滴加し、−10℃で１時間そして０
℃で15時間保つ。次にこの溶液を蒸発し、残さを
酢酸エステルに溶解し、重炭酸ナトリウム、希塩
酸および水で洗浄する。この溶液を蒸発した後に
得られるＺ−Ser（But）−Ser（But）−Phe−Ala−
Glu（OBt）2を酢酸エステル−ヘキサンから再結晶
する。融点213〜215℃、Rf（トルエン−アセトン
＝１：１）＝0.70。 この生成物2.30ｇをメタノール40mlに溶解し、
Pd−炭（10％）0.5ｇを添加した後に20℃で２時
間水素添加する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発する
とＨ−Ser（But）−Ser（But）−Phe−Ala−Glu
（OBut）2が白色の泡状体として得られる。Rf（ト
ルエン−アセトン＝１：１）＝0.23。 原料として使用したＮ−パルミトイル−Ｓ−
〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
（Ｒ）−システインおよびこの化合物と相当する２
（Ｓ）−化合物（これは２（Ｒ，Ｓ）と略記する）
とのジアステレオマー混合物は次のようにして作
ることができる。 Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），２−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインベ
ンズヒドリルエステル6.3ｇ（２・78mモル）を
トリフルオル酢酸12mlと塩化メチレン48mlとの混
合物に溶解する。室温で１時間後にこの溶液を蒸
発し、油状残さを水と共にすりつぶす。析出した
Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミ
トイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインを吸
引ろ過し、乾燥し、ベンズヒドロールを除去する
ためにベンジンで３回すりつぶす。残さをアセト
ン−水から結晶させると、この生成物の融点71〜
75℃で〔α〕20 D＝−1゜（ジオキサン）の無色結晶が
得られる。 上記エステルは次のようにして得られる： Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒド
ロオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインベンズヒ
ドリルエステル12ｇ（20mモル）をピリジン60ml
と塩化メチレン60mlとの混合物に溶解し、パルミ
チン酸クロライド14.5ml（13.2ｇ）を０〜10℃で
滴加する。室温で２時間後に薄層クロマトグラム
により反応を終了する。懸濁物（ピリジン塩酸
塩）にメタノール10mlを添加し、25℃で20分間か
きまぜ、次に更に反応混合物を蒸発する。残さを
クロロホルムに溶解し、0.5N塩酸、10％重炭酸
ナトリウムおよび水で各２回振盪し、クロロホル
ム相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発してシロツ
プにする。このシロツプをけい酸ゲルによりクロ
ロホルム中でクロマトグラフイーして純粋なエス
テルが得られる。このクロマトグラフ的に単一な
留分（けい酸ゲルによるクロロホルム：酢酸エス
テル（98：２）中でのDC−比較品；Rf＝0.5）を
蒸発し、アセトンから再結晶する。融点69〜71℃
のＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインベ
ンズヒドリルエステルの無色結晶が得られる。 上で使用したＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），
３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン
のベンズドリルエステルは例えば次のようにして
得られる： Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒド
ロキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン23.4ｇ
（54mモル）をクロロホルム−アセトン混合物150
mlに溶解し、これに室温でジフエニルジアゾメタ
ン13.6ｇ（70mモル）のクロロホルム50ml中の溶
液を滴加する。室温で３時間後に最初は赤色の溶
液が退色し、薄層クロマトグラフ（クロロホル
ム：メタノール＝９：１；けい酸ゲル使用）によ
り反応を終了する。真空中で蒸発乾固し、残さを
冷間で石油エーテルで抽出する。残さをけい酸ゲ
ルを介し溶剤としての塩化メチレンと共にろ過す
る。こうして融点88〜91℃のベンズヒドリルエス
テルの無色結晶が得られる。 Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ，Ｓ）３−ジヒ
ドロオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインを製造
するために次のように操作する。 Ｎ−パルミトイル−Ｒ−システイン50ｇ
（139mモル）、グリシド12.4ｇおよび炭酸カリウ
ム45ｇをエタノール375ml中で窒素雰囲気中でよ
くかきまぜながら16時間80℃に加熱する。室温に
冷却した後2N塩酸でPHを約４の酸性にし、水を
添加する。このとき生成物が沈殿する。吸引ろ過
し、ろ液から塩素イオンが無くなるまで水で洗浄
する。吸引ろ過ケーキを真空中で乾燥した後酢酸
エステルから再結晶させる。Ｎ−パルミトイル−
Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒドロオキシプロピル〕−
（Ｒ）−システインとＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−シス
テインとのジオステレオマー混合物の無色結晶
（融点76〜155℃）が得られる。 先にＲ−化合物について述べたようにＮ−パル
ミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ，Ｓ），３−ジヒドロキシ
プロピル〕−（Ｒ）−システインをジフエニルジア
ゾメタンと反応させ、次にパルミテン酸クロリド
と反応させることにより融点84〜85℃の無色結晶
としてのＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ，Ｓ），
３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−シ
ステインベンズヒドリルエステルが得られる。 このジアステレオマー混合物（19.8ｇ）をけい
酸ゲル（メルク）250ｇの塔により溶剤としての
塩化メチレンを用いてクロマトグラフ処理する
と、エステル部分（1.55ｇ）にはＲ−ジアステレ
オマー（Rf＝0.61；塩化メチレン：酢酸エステル
＝98：２、薄層、けい酸ゲル）第２の部分には
Ｒ，Ｓ−ジアステレオマー混合物12.7ｇ、そして
第３の部分にはＳ−ジアステレオマー（Rf＝
0.53；塩化メチレン：酢酸エステル＝98.2）1.1ｇ
が得られる。 （Ｓ）−ジアステレオマーからは前記のように
してＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｓ），３−ジパ
ルミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン
が得られる；無色結晶、融点64〜65℃、〔α〕20 D＝
＋1゜（ジオキサン）。 この例に述べたＮ−パルミトイル−Ｓ−〔2R，
３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser
−Ser−Phe−Ala−Glu−OHと同様にして作る
本発明の新規リポペプチドの製造に必要な原料は
例えばＮ−ミリストイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジ
ヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン、融点
140〜150℃の無色結晶；Ｎ−ステアロイル−Ｓ−
〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−シ
ステイン、融点140〜150℃の無色結晶；Ｎ−ラウ
ロイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−（Ｒ）−システイン、融点140〜150℃、無色
結晶である。これらのものは例４に述べたように
して作ることができる。 前記のようにして作られるベンズヒドリルエス
テルは例えば次の通りである：Ｎ−ミリストイル
−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−
（Ｒ）−システインベンズヒドリルエステル、融点
90〜92℃の無色結晶；Ｎ−ステアロイル−Ｓ−
〔２−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−
（Ｒ）−システインベンズヒドリルエステル、融点
95〜97℃の無色結晶；Ｎ−ラウロイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−シス
テインベンズヒドリルエステル、融点95〜97℃の
無色結晶。 前記と同様にして、Ｎ−原子およびＯ−原子に
種々のアシル基を持つた次のＮ−アミル−Ｓ−
〔２（Ｒ），３−ジアシルオキシプロピル〕−（Ｒ）−
システインベンズヒドリルエステルが得られる：
Ｎ−ラウロイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミト
イルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインベンズ
ヒドリルエステル、融点65〜68℃；Ｎ−ミリスト
イル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシ
プロピル〕−（Ｒ）−システインベンズヒドリルエ
ステル、融点68〜70℃；Ｎ−ステアロイル−Ｓ−
〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
（Ｒ）−システインベンズヒドリルエステル、融点
70〜72℃。 前記のようにして作ることができ中間生成物と
して使用されるその他の化合物はＮ−ラウロイル
−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロ
ピル〕−（Ｒ）−システイン、融点70〜72℃の無色
結晶、Ｎ−ミリストイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジ
パルミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システイ
ン、融点71〜73℃の無色結晶；Ｎ−ステアロイル
−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロ
ピル〕−（Ｒ）−システイン、融点74〜77℃の無色
結晶である。 例 ６ 例５に述べた反応により、本発明のリポペプチ
ドを製造するための次の原料が作られる：Ｎ−パ
ルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジラウロイルオ
キシプロピル〕−（Ｒ）−システインベンズヒドリ
ルエステル、無振ろう状物；Ｎ−パルミトイル−
Ｓ−〔2R，３−ジステアロイルオキシプロピル−
Ｒ−システインベンズヒドリルエステル、融点80
〜82℃の無色結晶；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３−ジオレオイルオキシプロピル〕−（Ｒ）
−システインベンズヒドリルエステル、無色油状
物；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジベ
ヘノイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインベ
ンズヒドリルエステル、融点85〜88℃の無色結
晶；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジ−
（ジヒドロステルクロイルオキシプロピル）〕−
（Ｒ）−システインベンズヒドリルエステル、無色
ろう状物。 エステル化されていない相当する置換イステイ
ンは例えば次のものである：Ｎ−パルミトイル−
Ｓ−（２（Ｒ），３−ジラウロイルオキシプロピル〕
−（Ｒ）−システイン、無色油状物、Rf＝0.27；Ｎ
−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジスアロイ
ルオキシプロピル〕−Ｒ−システイン、融点82〜
85℃の無色結晶；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔2R，
３−ジオレオイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−シス
テイン、無色油状物、クロロホルム：メタノール
＝９：１（薄層−けい酸ゲル−メルク）のRf＝
0.35；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジ
ベヘノイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン
−融点87〜90℃の無色結晶；Ｎ−パルミトイル−
Ｓ−〔２（Ｒ），３−（ジヒドロステルクロイルオキ
シプロピル）〕−（Ｒ）−システイン、無色ろう状
物、Rf＝0.38（Ｎ−パルミトイル−２，３−オレ
オイルオキシ誘導体と同じ条件）。 これらのシステイン誘導体は例５に述べたよう
にして次のペプチドと縮合させる：Ｈ−Phe−
Phe−Asn−Ala−Lya−OH、Ｈ−Glu−Glu−
Asn−Ala−Lys−OH、Ｈ−Ser−Ser−Asn−
Ala−Glu−OH。こうして本発明の相当するリポ
ペプチドが得られる。 例 ７ 例８に記載する化合物を製造するための原料化
合物は次の様にして製造することができる。 Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３（Ｒ），４−
トリパルミトイルオキシブチル−（Ｒ）−システイ
ンベンズヒドリルエステル0.9ｇをトリフルオル
酢酸３mlと塩化メチレン12mlの混合物中に室温で
２時間放置する。次に蒸発乾固し、残さを氷水と
共にすじつぶし、吸引ろ過し、固体を乾燥する。
次にベンジンで抽出し、アセトンから再結晶す
る。融点76〜76.5℃のＮ−パルミトイル−Ｓ−２
（Ｒ），３（Ｒ），４−トリパルミトイルオキシブチ
ル−（Ｒ）−システインの無色結晶が得られる。比
旋光度〔α〕20 D＝−5゜（ｃ＝0.819、ジオキサン）。 原料として使用するベンズヒドリルエステルは
次のようにして得られる。 Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３（Ｒ）．４−
トリヒドロキシブチル−（Ｒ）−システインベンズ
ヒドリルエステル１ｇをピリジン６mlと塩化メチ
レン５mlの混合物中でパルミチン酸クロライド
1.83mlでアシル化する。室温で18時間後にメタノ
ール１mlを添加し、蒸発乾固する。残さをけい酸
（メルク）100ｇを介し溶剤としてのクロロホルム
と共にろ過する。薄層クロマトグラフイー
（CHCl3：酢酸エステル＝98.2）による純粋な部
分は蒸発後に融点60〜62℃の無色結晶を与える。 上記反応の原料は次のようにして得られる： Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３（Ｒ），４−
トリヒドロキシブチル−（Ｒ）−システイン2.53ｇ
をエタノール12mlとクロロホルム32mlの混合物中
でジフエニルジアゾメタン1.37ｇと室温で15時間
反応させる。蒸発乾固し、相当するベンズヒドリ
ルエステルをけい酸ゲル150ｇで溶剤としてのク
ロロホルムにより精製する。Rf＝0.3（CHCl3：ア
セトン＝95：５、けい酸ゲル（メルク）、薄層）。 Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３（Ｒ），４−
トリヒドロキシブチル−（Ｒ）−システインは次の
ようにして得られる： Ｎ−パルミトイルシステイン20ｇ、１−トシル
−２，４−ジエチリデン−Ｄ−エリスリツト27.6
ｇおよびかせいカリ17ｇを窒素雰囲気中でエタノ
ール240ml中で80℃で15時間かきまぜる。次に塩
をろ過し、ろ液を蒸発乾固する。残さをH2O：
テトラヒドロフラン（１：１）200mlに溶解し、
2N−塩酸でPH＝３の酸性にする。次にエーテル
と共に３回振盪し、エーテル相のPHをピリジンで
4.5にし、水と共に振盪し、エーテル相を乾燥し、
蒸発乾固する。この残さをけい酸ゲル（メルク）
200ｇを介し溶離剤としてクロロホルム：アセト
ン＝８：２（１）により、次にCHCl3：MeOH
＝６：４（1.2）により精製する。 純粋な部分を蒸発し、ヘキサンと共にすじつぶ
し、酢酸エステル−石油エーテルから再結晶す
る。融点62〜65℃のＮ−パルミトイル−Ｓ−
〔（２，４−エチリデン）−エリスリチル〕−（Ｒ）−
システインの無色結晶が得られる。 この化合物の加水分解は３％HBF4により80℃
で4.5時間で行われる。 エチリデン誘導体8.2ｇをジメトキシエタン100
ml中で３％HBF4100mlで処理する。次に60℃に
冷却すると加水分解生成物が沈殿する。吸引ろ過
し乾燥した後、酢酸エステルから再結晶する。融
点160〜165℃、93℃から焼結、Rf＝0.285
（CHCl3：MeOH＝６：４、薄層、けい酸ゲル
（メルク）。 例 ８ 例５に述べたようにしてＮ−ステアロイル−Ｓ
−〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピル〕
−（Ｒ）−システインおよびＮ−パルミトイル−Ｓ
−〔２（Ｒ），３（Ｒ），４−トリパルミトイルオキ
シブチル〕−（Ｒ）−システインから次のリポペプ
チドが作られる：Ｎ−ステアロイル−Ｓ−〔３
（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−Ile−Asp−
Glu−OH、Rf（157）＝0.32：Ｎ−パルミトイル−
Ｓ−〔２（Ｒ），３（Ｒ），４−トリパルミトイルオ
キシブチル〕Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Lys−
OH、Rf（157）＝0.55；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−
〔２（Ｒ），３（Ｒ），４−トリパルミトイルオキシ
ブチル〕−Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Lys−Ile
−Asp−Glu−OH、Rf（157）＝0.38。
トを感受性にすると液素性の抗体生成のみをもた
らすが、本発明のリポペプチドを１〜15μｇの投
与範囲で抗原−油エマルジヨンの水性相に混合す
るとBSAに対し遅延型過敏性を惹き起す。免疫
化３週間後にこれらの動物にBSAを皮内注射す
ると皮膚の紅と肥厚を伴う局部炎症反応を生じ、
これは24〜48時間でその最高状態に達する。この
遅延型反応は定量的かつ定性的でつて、これは通
常不完全なFreund助剤（すなわち糸状菌を添加
したもの）中のBSAで免疫化することにより得
られるものである。ED50値（処理および未処理
動物において反応体積（紅×皮膚厚み増加量）の
差が発生後24時間で200μになるのに必要なμ
ｇ／動物）は２〜3μｇである。 本発明によるリポペプチドは更に毒性が少い。
５日毎に10mg／Kg／日の投与量で腹膜内に５回投
与してもマウスには外見上症状は現われない。免
疫刺激に必要な投与量は極めて少いので、本発明
の化合物の治療範囲は極めて大きい。 従つて本発明による新規リポペプチドは細胞特
に液毒性の免疫性を著しく高め、そして抗原自体
との混合（狭義の補助作用）ならびに抗原注射と
は別の時間的および場所的供給（系統的な免疫強
化）において免疫性を高める。 従つて本発明による新規リポペプチドは、接種
作用を向上させ、液素性の抗体および（または）
細胞免疫によつて仲介されるバクテリア性、ビー
ルス性または寄性虫病源体に対する感染保護を向
上させるために、接種物質と混合して補助剤とし
て使用することができる。 最後に、上記化合物は種々の抗原と混合して治
療用および診断用抗血清の実験室的および工業的
製造の際ならびに細胞交換法のための免疫活性化
リンパ球群の誘引の際に補助剤として適してい
る。 更に本発明の化合物は同時に抗原を供給せず
に、人体および動物において既に基本的にある免
疫反応を促進させるために使用することができ
る。この化合物は従つて特に身体防御の刺激は、
例えば慢性および急性感染または選択的（抗体特
性的）免疫欠損の際、および例えば老人において
重症の初発病の経過中そして特にイオン性照射ま
たは免疫阻止作用ホルモンで治療した後に現われ
る先天性または後天性の一般的（すなわち抗原特
性的でない）免疫欠損状態の際の身体防御の刺激
に適している。従つてこの物質は免疫障害を阻む
ために抗生物質、化学治療剤または他の治療法と
組合せて加工することができる。最後に、この物
質は人体および動物の伝染病の一般的な予防にも
適している。 本発明のリポペプチドはそれ自体公知の方法に
より、または本明細書に記載の方法によつて作る
ことができる。 好ましい方法によれば、一般式の化合物、そ
のジアステレオマー混合物およびその塩および錯
体は ａ 一般式 （この式においてR1，R2およびR3は一般式
に記載の意味を持ち、Ｙは一般式中のＸに
相当するアミノ酸またはアミノ酸配列であり、
アミノ酸と置換する親水基および（または）末
端カルボキシル基の少くとも１個は中性または
温和な酸性条件下で脱離可能な保護基によつて
保護されているものとする） で表わされる化合物または該化合物の塩の保護
基を脱離させるか、または ｂ 一般式 （この式においてR1，R2およびR3は一般式
に記載の意味を持ち、ＷはOHであるかまた
は一般式ねのＸによるアミノ酸またはアミノ
酸の不完全な配列である） で表わされる化合物を、ペプチド化合の公知の
方法に従い、一般式 NH2−Z1 （この式においてZ1は一般式のＸに相当す
る基であるかまたはＸによる前記アミノ酸また
はアミノ酸の不完全な配列の相補助アミノ酸配
列またはアミノ酸であつて、この配列中には誘
離アミノ酸は存在しないものとする） で表わされる化合物またはその塩と反応させる
か、または ｃ 一般式 （この式においてR2は一般式に記載の意
味を持ち、R3′は水素またはＨ−Ｏ−CH2−基
であり、Z2は一般式のＸに相当する基であつ
てその中には遊離ヒドロキシル基は存在しない
ものとする）で表わされる化合物またはその塩
をそれ自体公知の方法によつてアシル化し、そ
して所望により、遊離末端カルボキシル基を持
つ得られた化合物の該カルボキシル基をアミド
基またはエステル基に変え、そして（または）
該化合物をその塩または錯体に変えることによ
つて作られる。 ａ法における保護基は特にペプチド合成におい
て公知のものである。 従つてアミノ基の保護基は例えばアシル基また
はアラルキル基、例えばホルミル基、トリフルオ
ルアセチル基、フタロイル基、ベンゼンスルホニ
ル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロフ
エニルスルフエニル基、２，４−ジニトロフエニ
ルスルフエニル基（これらのスルフエニル基は親
核性反応剤例えばサルフアイト、チオサルフエー
トの作用によつて脱離させることもできる）、場
合により例えば低級アルコキシ基、特にｏ−また
はｐ−メトキシ基によつて置換されたベンジル
基、ジフエニル基またはトリフエニルメチル基、
または炭酸から誘導された基、例えば場合により
芳香族環において例えば塩素または臭素のような
ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基または
低級アルコキシ基または着色基例えばアゾ基によ
つて置換されているアリールメチルオキシカルボ
ニル基（ここでメチレン基は更にアリール基およ
び（または）１個または場合により２個の低級ア
ルキル基によつて置換されていてもよい）、例え
ばベンジル基、ベンズヒドリル基または２−フエ
ニルイソプロピルオキシカルボニル基、例えばカ
ルボベンゾキシ基、ｐ−ブロム−またはｐ−クロ
ルカルボベンゾキシ基、ｐ−ニトロカルボベンゾ
キシ基またはｐ−メトキシカルボベンゾキシ基、
ｐ−フエニルアゾベンジルオキシカルボニル基お
よびｐ−（p′−メトキシフエニルアゾ）−ベンジル
オキシカルボニル基、２−トリルイソプロピルオ
キシカルボニル基および特に２−（ｐ−ビフエニ
リル）−イソプロピルオキシカルボニル基、およ
び脂肪族オキシカルボニル基例えばアダマンチル
オキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカル
ボニル基、トリクロルエチルオキシカルボニル
基、第３アミルオキシカルボニル基または特に第
３ブチルオキシカルボニル基である。 アミノ基はエナミンの形成によつて得られ、ア
ミノ基と１，３−ジケトン例えばベンゾイルアセ
トン、アセチルアセトンまたはジメドンとの反応
によつて保護することができる。 カルボキシル基は例えばアミド化またはヒドラ
ジド形成により、またはエステル化によつて保護
される。アミド基およびヒドラジド基は場合によ
り置換されていてもよく、すなわちアミド基は例
えば３，４−ジメトキシベンジル基またはビス−
（ｐ−メトキシフエニル）−メチル基によつて、ま
たヒドラジド基は例えばカルボベンゾキシ基、ト
リクロルエチルオキシカルボニル基、トリフルオ
ルアセチル基、トリチル基、第３ブチルオキシカ
ルボニル基または２−（ｐ−ビフエニリル）−イソ
プロピルオキシカルボニル基によつて置換されて
いてもよい。例えば場合により置換されている低
級アルコール、例えばメタノール、エタノール、
シアンメチルアルコール、ベンジルメチルアルコ
ールまたは特に第３ブタノール、またアラルカノ
ール例えばアリール低級アルカノール、例えば場
合により低級アルキル基または低級アルコキシ基
またはハロゲン原子によつて置換されているベン
ジルアルコールまたはベンズヒドロール例えばベ
ンズヒドロール、ｐ−ニトロベンジルアルコー
ル、ｐ−メトキシベンジルアルコール、２，４，
６−トリメチルベンジルアルコール、場合により
求電子性置換基によつて置換されているフエノー
ルおよびチオフエノール、例えばチオフエノー
ル、チオクレゾール、ｐ−ニトロチオフエノー
ル、２，４，５−および２，４，６−トリクロル
フエノール、ペンタクロルフエノール、ｐ−ニト
ロフエノール、２，４−ジニトロフエノール、ｐ
−シアノフエノールまたはｐ−メタンスルホニル
フエノール、更に例えばＮ−ヒドロキシサクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタリミド、Ｎ−ヒドロ
キシピペリジン、８−ヒドロキシキノリンがエス
テル化に適している。 セリン基およびスレオニン基のヒドロキシ基は
例えばエステル化またはエーテル化によつて保護
するとができる。 エステル化の際のアシル基としては特に炭酸か
ら誘導された基、例えばベンゾイルオキシカルボ
ニル基またはエチルオキシカルボニル基が適して
いる。エーテル化に適している基は例えばベンジ
ル基、テトラヒドロピラニル基または第３ブチル
基である。更に、Ber.100（1967）、3838〜3849に
記載されている２，２，２−トリフルオル−１−
第３ブチルオキシカルボニルアミノ−または−１
−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル基はヒ
ドロキシル基の保護に適している（Weygand）。 側鎖のカルボキシル基そして場合により末端カ
ルボキシル基の保護には第３ブチルエステル基ま
たはベンズヒドロール基を使用するのが好まし
く、側鎖のアミノ基の保護には第３ブチルオキシ
カルボニル基が、またセリンまたはスレオニンの
ヒドロキシル基には第３ブチルエーテル基が、そ
して所望により、ヒスチジンのイミノ基の保護に
は２，２，２−トリフルオル−１−第３ブチルオ
キシカルボニルアミノエチル基が使用される。 温和な条件下で酸性薬剤による本発明方法の保
護基の脱離はペプチド化合の一つの公知の方放に
より、例えばトリフルオル酢酸で処理することに
より行われる。 中性条件下で脱離できるカルボキシル基の特別
な保護基は、例えばドイツ特許公開第2706490号
公報に記載の一般式 （この式においてR1，R2およびR3はそれぞれ
炭化水素基であり、これらの基は互いに単結合
C′−Ｃで連結されていてもよく、特に炭素原子１
〜５個のアルキル基である） で表わされる基である。この型の保護基は例えば
２−（ジメチル−第３ブチルシリル）−エチル基、
２−（ジブチルメチルシリル）−エチル基よび特に
２−（トリメチルシリル）−エチル基である。これ
らの保護基は塩基性で脱離することができるが、
特に中性条件下での脱離性、そしてふつ化水素酸
の塩の作用によるものが重要である。保護基の脱
離は非プロトン性有機溶剤で行うのが有利であ
る。この際に、フルオライド陰イオンを可溶化で
きるような溶剤、例えば水または低級脂肪族アル
コールの存在下を避けることが好ましい。 ｂ法による一般式の化合物と一般式の化合
物との縮合は、例えば活性化された形の一般式
の化合物を一般式の化合物と反応させるか、ま
たは一般式の酸をアミノ基が活性化された形で
存在する一般式の化合物と反応させることによ
り行われる。場合により、一般式またはの化
合物はその塩の形で縮合に作用される。 一般式の化合物のカルボキシル基は例えば、
酸アジド、酸無水物、酸イミダゾリド、酸イソキ
サゾリドまたは活性化エステル、例えばシアンメ
チルエステル、カルボキシメチルエステル、チオ
フエニルエステル、ｐ−ニトロチオフエニルエス
テル、チオクレジルエステル、ｐ−メタンスルホ
ニルフエニルエステル、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、２，
４，５−または２，４，６−トリクロルフエニル
エステル、ペンタクロルフエニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシ−
１，２−ジヒドロ−１−カルボエトキシキノリン
エステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステルま
たはＮ−エチル−５−フエニルイソオキサゾリウ
ム−３−スルホネート（Woodward試薬）で得
られるエノールエステルに変えるか、またはカル
ボジイミド（場合によりＮ−ヒドロキシサクシン
イミドを添加する）または置換されていないかま
たは例えばハロゲン、メチル基またはメトキシ基
によつて置換されている１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロベンゾ〔ｄ〕−１，２，３−トリア
ジンまたはＮ，N′−カルボニルジイミダゾール
の反応によつて活性化することができる。 一般式の化合物のアミノ基は例えばホスフア
イトとの反応によつて活性化することができる。 最も普通な縮合の方法としてはWeygand−
Wunsch法（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドの存
在下でカルボジイミドを使用）、アジド法、Ｎ−
カルボキシ無水物またはＮ−チオカルボキシ無水
物法、活性化エステル法および無水物法がある。
特にこれらの縮合はMerrifield法によつて行うこ
とができる。 前記方法により一般式の化合物と一般式の
化合物との縮合を行うこともでき、ここで末端カ
ルボキシル基は例えばＸの定義であるアミド基ま
たはエステル基とは異なる保護基、例えば前記の
ものによつて封鎖されており、そして（または）
存在する親水性基の一つまたはそれ以上が前記の
ように保護された形であるものとする。このよう
にして前記ａ）法に使用する一般式の原料グル
ープに属する縮合生成物が得られ、このものは同
様に本発明の対象である。 ｃ法によれば一般式の化合物（ここでZ2部分
には遊離ヒドロキシル基が含有されていなくても
よい）のグリセリル基またはエリスリチル基の遊
離ヒドロキシル基をアシル化する。このアシル化
はそれ自体公知の方法により、例えば好ましくは
第３塩基例えばピリジンまたはコリジンの存在下
で、導入すべき基に相当する酸の反応性官能的誘
導体、例えば無水物または酸ハライドとの反応に
よつて行うことができる。 この方法は、一般式においてグリセリル基ま
たはエリスリチル基中のアシル基とシステイン基
のアシル基が異なつているような化合物の構造に
特に適している。 一般式においてZ2部分の末端カルボキシル基
がＸについて述べたアミド基またはエステル基に
よりまた他の保護基により保護されており、そし
て（または）存在する１個またはそれ以上の親水
性保護基が前記のような保護された形で存在して
いるような化合物にこの方法を適用するときに
は、同様に前記ａ）法の原料が得られる。 前記の何れかの方法で得られる一般式（ここ
でＸ部分中には遊離末端カルボキシル基が存在す
るものとする）のリポペプチドのこのカルボキシ
ル基はそれ自体公知の方法により、例えばペプチ
ド化学における常法によりアミド基またはエステ
ル基に変えることができる。 原料として使用する一般式（ここでＷ＝
OH，R3＝Ｈである）のＮ−アシル−またはＮ，
Ｏ，Ｏ−トリアシル−Ｓ−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）−システインは次のようにして得ら
れる：１，１，５，６−Ｄ−マンニツトジアセト
ニドから出発してパーヨーデイトオキシド化によ
り２−０，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリ
セリンアルデヒドを得、アルデヒド基をカルビノ
ール基に還元し、これをｐ−トエンスルホン酸で
エステル化する。こうして得た１−０−トシル−
２（Ｒ）−０，３−０−イソプロピリデングリセリ
ンをＮ−アシル−（Ｒ）−システインと、塩基性剤
例えば炭酸カリウムの存在下で縮合させ、こうし
てＮ−アシル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−イソプロピレ
ンジオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインを得、
これを酸例えば酢酸でけん化する。こうして得た
Ｎ−アシル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプ
ロピル〕−（Ｒ）−システインは所望により、好ま
しくは例えば前記トリメチルシリルエチル基また
は好ましくはベンズヒドリルエステル基により予
めカルボキシル基を保護してグリセリン部分の２
−および３−位置で更にアシル化することができ
る。 一般式の原料として使用するＮ−アシル−ま
たはＮ，Ｏ，Ｏ，Ｏ−テトラアシル−Ｓ−（２，
３，４−トリヒドロキシブチル）−システインの
製造は例７の方法と同様にして行うことができ
る。 本発明のリポペプチドの製造に使用されるアミ
ノ酸またはペプチドは公知であるかまたはそれ自
体公知の方法によつて作られる。 ｂ法の一般式の前記原料でＷ＝OHのもの、
そのジアステレオマー混合物、塩および錯体はそ
れ自身免疫増強作用を持つており、その作用は一
般式の化合物およびその誘導体と同じ投与量範
囲で試験管内で現われる。この化合物は液体免疫
性増強のための前記試験において生体内で腹膜内
投与の際に抗原供給の５日前で1.0〜３mg／Kg重
物体の投与量範囲で血清中抗体滴定量の増加を示
す。 この化合物は一般式においてZ2の代りにヒド
ロキシル基が存在するような化合物をｃ）法に述
べたようにしてアシル化することにより得ること
ができる。これに必要な原料、すなわちグリセリ
ル−またはエリスリチル−Ｎ−アシルシステイン
の製造は前記してある。一般式においてZ2が一
般式のＸに相当する意味を持ち、遊離ヒドロキ
シル基が存在していないような化合物は上記Ｎ−
アシルシステイン誘導体を、本発明のリポペプチ
ドの一般的製法の前記ｂ）法と同じ原理に従い、
式NH2−Z2の化合物と反応させることによつて
得ることができる。 得られたリポペプチドはそれ自体公知の方法に
より、例えば得られた酸性化合物をアルカリ金属
水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物と反応
させるかまたは得られた塩基性化合物を酸と反応
させることによつてその塩に変えることができ
る。 本発明の化合物の遊離の形のものと、その塩お
よび錯体の形のものとの間の関係が密接であるの
で、遊離化合物について本明細書中で述べたこと
は相当する塩にも場合により当はまるものであ
る。 得られた異性体混合物は成分の物理化学的性質
の相違により公知の方法で、例えばクロマトグラ
フイーおよび（または）分別結晶によつて分割す
ることができる。有効な異性体を単離するのが有
利である。 前記方法は公知の方法により、希釈剤または溶
剤の存在下または好ましくは不存在下で、必要な
らば冷却または加熱し、高圧として（または）不
活性ガス例えば窒素雰囲気中で行われる。この際
に、分子中に存在するすべての置換基に注意を払
い、必要ならば特に容易に加水分解する。−アシ
ル基の存在する場合には特に注意した反応条件、
例えば短い反応時間、温和な酸性薬剤の低濃度化
学量の割合の使用、適当な触媒、溶剤、温度そし
て（または）圧力条件の選択を行うべきである。 本発明はまたは製造工程の任意の段階で中間生
成物として得られる化合物から出発して残りの工
程段階を行う方法、または製造工程を任意の段階
で中断する方法、または反応条件の下で原料を作
るかまたは原料を反応性誘導体または塩の形で使
用する方法にも関する。この際に特に価値のある
ものとして先に述べたような化合物の得られる原
料から出発するのが好ましい。 同様に本発明は、本発明の前記化合物、一般式
およびの化合物、それらの混合物、塩または
錯体を含有する薬剤調合物にも関する。本発明の
薬剤調合物としては、薬理的作用物質を単独かま
たは薬剤的に使用できる担体物質と一緒に含有し
ていて、経腸的、例えば経口的または経直腸的、
または非経腸的に温血動物に投与するためのもの
である。作用物質の投与量は温血動物の種類、年
令、個々の状態、および投与方法によつてきめら
れる。 本発明の薬剤調合物は作用物質を約10〜約95
％、好ましくは約20〜約90％含有している。本発
明の薬剤調合物は例えば糖衣錠、錠剤、カプセ
ル、坐薬またはアンプルのような投与単位物の形
で存在することができる。 本発明の薬剤調合物はそれ自体公知の方法によ
り、例えば通常の混合法、か粒化法、糖衣化法、
溶解法または冷凍乾燥法によつて作られる。 適当な担体物質は特に充ても剤、例えば糖類、
すなわち乳糖、庶糖、マンニツトまたはソルビツ
ト、セルロース調合物および（または）りん酸カ
ルシウム例ええばりん酸３カルシウムまたはりん
酸水素カルシウム、更に結合剤例えばとうもろこ
しでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷんまたはじ
やがいもでんぷんを使用したでんぷんペースト、
ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースおよび（または）ポリ
ビニルピロリドン、そして（または）所望によ
り、散布剤例えば前記でんぷん、カルボキシメチ
ルでんぷん、網状化ポリビニルピロリドン、寒
天、アルギン酸またはその塩例えばアルギン酸ナ
トリウムである。助剤は主として流動制御剤およ
び滑剤、例えばけい酸、タルク、ステアリン酸ま
たはその塩例えばステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸カルシウム、そして（または）ポ
リエチレングリコールである。糖衣錠芯は場合に
より耐胃液性の適当な被覆を備えており、この場
合特に、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよ
び（または）２酸化チタンを含有している濃厚砂
糖溶液、適当な有機溶剤または溶剤混合物中のラ
ツカー溶液を用い、また耐胃液性被覆を作るため
には適当なセルロース調合物例えばアセチルセル
ロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートの溶液を使用する。錠剤
および糖衣錠被覆には例えば異なる作用物質投与
量の同定または表示のために染料または顔料を添
加することができる。 以下の実施例によつて本発明を更に具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限
するものではない。実施例中の各記号は次の意味
を持つ。 Ｚ＝カルボベンゾキシ基、 But＝第３ブチルエーテル基、 OBut＝第３ブチルエステル基、 BOC＝第３ブトキシカルボニル基、 DMF＝ジメチルホルムアミド、 ONp＝ｐ−ニトロフエニルエステル、 HOBt＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 DC＝薄層クロマトグラフイー。 薄層クロマトグラフイーでは吸着体としてけい
酸ゲルを、そして展開剤として次の系を用いた。 系３：酢酸、ピリジン−水（65：20：15）。 系157：クロロホルム−メタノール−水−酢酸
（70：42：10：0.5） 系157c：クロロホルム−メタノール−水−酢酸
（75：25：５：0.5）。 例 １ 〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−（But）−
Ser（But）−Asn−OBut1.13ｇを90％トリフルオ
ル酢酸５mlに溶解し、20℃で45分後にこの溶液を
約２mlに濃縮する。この生成物を過酸化物非含有
エーテル75mlの添加により沈殿させ、ろ過し、水
酸化カリウム上で乾燥する。こうして得たリポペ
プチド〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジ
パルミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser
−Asn−OHはシリカゲル上の薄層クロマトグラ
ムにおいて次のRF値を示す：Rf（クロロホルム
−メタノール−酢酸−水79：25：0.5：4.5）＝
0.25。 出発物質は次の様にして製造することができ
る。 〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジヒド
ロキシプロピル〕−Cys−Ser（But）−Ser（But）−
Asn−OBut0.89ｇをピリジン10mlに溶解し、パル
ミチン酸クロライド0.725mlを添加し、この溶液
を45℃に24時間保つ。次にクロロホルム200mlを
添加し、この溶液を1Nくえん酸、1N重炭酸ナト
リウムおよび水で抽出し、硫酸ナトリウム上で有
機相を乾燥し、溶剤を蒸発する。残さをけい酸ゲ
ルのクロマトグラフイーによりクロロホルムまた
はクロロホルム−メタノール（98：２）の系で精
製する。薄層クロマトグラフ的に単一のリポペプ
チド〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパ
ルミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−（But）
−Ser（But）−Asn−OBuはシリカゲル上でクロ
ロホルム−メタノール（９：１）の系で0.75のRf
値を示す。 ジメチルホルムアミド20ml中の〔Ｎ−パルミト
イル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕
−システイン0.90ｇおよびＨ−Ser（But）−Ser
（But）−Asn−OBu0.99ｇのジシクロヘキシルカ
ルボジイミド0.472ｇおよびＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール0.309ｇを添加する。０℃で２時
間そして20℃で15時間の後にろ過し、ろ液を蒸発
する。残さをシリカゲル塔のクロマトグラフイー
によりクロロホルム−メタノール（98：２）の系
で精製する。シリカゲル上の薄層クロマトグラム
においてこうして得たリポペプチド誘導体〔Ｎ−
パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジヒドロキシプ
ロピル〕−Cys−Ser−（But）−Ser（But）−Asn−
OButは0.60のRf値を示す（クロロホルム−メタ
ノール＝８：２）。 Ｚ−Ser（But）−Ser（But）−Asn−OBut6.0ｇを
メタノール60mlに溶解し、Pd−炭（10％）0.5ｇ
を添加した後室温で３時間水素添加する。触媒を
ろ過し、ろ液を蒸発する。この生成物は白色の泡
状体として残る。このペブチドＨ−Ser（But）−
Ser（But）−Asn−OButはシリカゲル上に薄層ク
ロマトグラムにおいてクロロホルム−メタノール
（８：２）の系で0.41のRf値を示す。 Ｚ−Ser（But）−OH4.134ｇおよびＨ−Ser
（But）−Asn−OBut 4.64ｇをジメチルホルムア
ミド50mlに溶解し、０℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド3.172ｇおよびＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール1.89ｇを添加する。０℃で２時間そ
して20℃で15時間後に沈殿したジシクロヘキシル
尿素を吸引ろ過し、ろ液を蒸発し、残さを酢酸エ
ステルに溶解し、この溶液を1Nくえん酸、1N重
炭酸ナトリウムおよび水で抽出し、硫残ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発する。残さを酢酸エステル−
ヘキサンから再結晶する。得られたペプチドＺ−
Ser（But）−Ser（But）−Asn−OButは96〜98℃の
融点を持つ。シリカゲル上のRf値（クロロホル
ムメタノール＝95：５）＝0.25。 Ｚ−Ser（But）−Asn−OBut4.65ｇをメタノー
ル50ml中でPd−炭（10％）0.4ｇの存在下で水素
添加する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発した後ペプ
チドＨ−Ser（But）−Asn−OButが白色泡状体と
して得られる。シリカゲル上のRf値（クロロホ
ルム−メタノール＝７：３）＝0.48。 Ｚ−Ser（But）−OH5.9ｇおよびＨ−Asn−
OBut3.76ｇをジメチルホルムアミド60mlに溶解
し、０℃でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
3.06ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
4.53ｇを添加する。０℃で２時間そして20℃で15
時間後にろ過し、ろ液を蒸発し、残さを酢酸エス
テル−石油エーテルから結晶させる。得られたペ
プチドＺ−Ser（But）−Asn−OButは114〜115℃
で融解する。〔α〕20 D＝＋4゜（ｃ＝1.5、メタノール
中）。シリカゲル上にRf値（クロロホルム−メタ
ノール＝９：１）＝0.48。 例 ２ 〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser（But）−Ser
（But）−Asn−Ala−OBut1.6ｇを90％トリフルオ
ル酢酸7.5mlに溶解し、この溶液を20℃で15分後
に約２mlに濃縮する。この生成物をエーテル100
mlで沈殿させ、ろ過し、水酸化ナトリウム上で乾
燥する。融点215〜217℃（分解する）の白色粉末
が得られ、これはリポペプチド〔Ｎ−パルミトイ
ル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロ
ピル〕−Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−OHである。
シリカゲル上のRf値（系157）＝0.55。 例 ３ 〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser（But）−Ser
（But）−OBut0.95ｇを90％トリフルオル酢酸４ml
に溶解する。20℃で15分後にエーテル100mlを添
加し、ろ過し、残さを水酸化ナトリウム上で乾燥
する。得られるリポペプチド〔Ｎ−パルミトイル
−Ｓ−２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピ
ル〕−Cys−Ser−Ser−OHは無色の非吸湿性粉末
として得られる。シリカゲル上のRf値（クロロ
ホルム−メタノール−酢酸、水＝74：25：0.5：
4.5）＝0.53。 例 ４ 例１で原料として使用したＮ−パルミトイル−
Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）
−システインは次のようにして作ることができ
る： Ｎ−パルミトイル−（Ｒ）−システイン13，９
ｇ、炭酸カリウム5.5ｇおよび１−０−トシル−
２（Ｒ）−０−３−０−イソプロピリデングリセリ
ン15ｇをエタノール250ml中で窒素雰囲気中で80
℃で８時間加熱する。蒸発後に得られた反応混合
物をメルク製けい酸ゲル400ｇのクロマトグラフ
イーで先づ最初にクロロホルム／アセトン（８：
２）でそして次にクロロホルム／メタノール
（８：２）で溶離することにより精製する。こう
してＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−イソ
プロピリデンジオキシプロピル〕−（Ｒ）−システ
インのカリウム塩が得られ、これを80％水性酢酸
中で80℃に４時間加熱することによりけん化す
る。蒸発乾固し残さをクロロホルムに溶解し、水
と共に振盪する。クロロホルム相を乾固し蒸発し
た後に、無色の残さが得られ、これをシクロヘキ
サンから再結晶し、Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−シス
テインが得られる。融点110℃、〔α〕20 D＝−25゜
（ｃ＝0.9、MeOH中）。 Ｎ−パルミトイル−（Ｒ）−システインは次のよ
うにして作ることができる。 （Ｒ）−システイン45ｇ（0.37モル）をピリジ
ン350mlに懸濁させ、よくかきまぜながら窒素雰
囲気中で室温でパルミチン酸クロライド140ml
（1.67当量）の塩化メチレン550ml中の溶液に滴加
する。20時間かきまぜた後に2N塩酸で酸性にし、
クロロホルムと水の間で分配する。クロロホルム
相を乾燥し蒸発した後、略1/3のジパルミトイル
システインと略2/3のモノパルミトイルシステイ
ンから成る結晶混合物が得られる。熱アセトン１
で３回抽出し、これからジ−およびモノ−パル
ミトイルシステインの１：１混合物を結晶させ
る。蒸発によりこのアセトン溶液からＮ−パルミ
トイルシステインが得られ、これをベンジンから
再結晶する。融点65〜67℃、〔α〕20 D＝＋1゜（ｃ＝
0.8、メタノール）。 ジ−およびモノ−パルミトイルシステインの混
合物をメタノール性溶液中において亜硫酸ナトリ
ウム12ｇの水溶液を添加しながら濃かせいソーダ
液２mlで室温で15分間処理する。メタノールを蒸
発し、残さを2N塩酸で酸性にした後、クロロホ
ルム抽出により残りのＮ−パルミトイルシステイ
ンが得られ、これを同様にベンジンから再結晶す
る。 例 ５ Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン
0.80ｇおよびＨ−Ser（But）−Phe−Ala−Glu
（OBut）20.67ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶
解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.22ｇお
よびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.16ｇを
添加する。40℃に短時間加熱することにより澄明
な溶液が得られ、このものは20℃で約１時間でに
かわ状に固化する。これを40℃に加熱することに
より24時間後に再び溶液とし、これからＮ−パル
ミトイル−Ｓ−〔２−（Ｒ），3.ジパルミトイルオ
キシプロピル〕−Cys−Ser（But）−Phe−Ala−
Glu（OBut）2を水で沈殿させる。この生成物をけ
い酸ゲルのクロマトグラフイーによりクロロホル
ムまたはクロロホルム−メタノール（98：２）の
系で精製すると、このものはクロロホルム−メタ
ノール−水（95：５：）中で0.4のRf値を持つ。 こうして得た化合物540mgを90％トリフルオル
酢酸30mlに溶解し、この溶液を20℃で30分後に約
半分に濃縮し、石油エーテルでＮ−パルミトイル
−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロ
ピル〕−Cys−Ser−Ser−Phe−Ala−Glu−OH
を沈殿させる。この化合物を遠心分離し、石油エ
ーテルで３回洗浄し、水酸化カリウム上で乾燥す
る。この生成物はRf値（系157）＝0.63の白色粉末
である。 同様にして次のリポペプチドが作られる： Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ，Ｓ）．３−ジ
パルミトイルオキシプロピル〕−Cys−Phe−Phe
−Asn−Ala−Lys−OH，Rf（系157c）＝0.18； Ｎ−ミリストイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Glu−Glu−
Asn−Ala−Lys−OH，Rf（系157c）＝0.12； Ｎ−ラウロイル−Ｓ−〔２（Ｒ），3.ジパルミト
イルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser−Asn−
Ala−Glu−OH，Rf（系157c）＝0.20； Ｎ−ステアロイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser−Ser−
Asn−Ala−Ala−OH，Rf 前記保護基を備えた上記ペプチド（このものは
Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミ
トイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインとの
縮合に原料として使用される）は次のようにして
作ることができる； Ｚ−Ala−ONp17.22ｇ、HCl・HGlu（OBut）
214.8ｇおよびＮ−エチルモルホリン6.3mlをジメ
チルホルムアミド40ml中で20℃で１晩放置する。
この溶液を蒸発し、残さを酢酸エステルに溶解
し、1N重炭酸ナトリウムおよび水で抽出する。 この酢酸溶液を蒸発し、Rf値0.60（クロロホル
ム−メタノール＝95：５）のＺ−Ala−Glu
（OBut）2を泡状体として保存し、これは直ちに更
に使用される。このもの8.5ｇをメタノール60ml
に溶解し、Pd−炭（10％）0.8mgを添加した後20
℃で２時間水素添加する。触媒をろ過し、ろ液を
蒸発する。Ｈ−Ala−Glu（OBut）2が白色泡状体
として得られ、このものはクロロホルム−メタノ
ール（９：１）中でRf＝0.36である。 ジメチルホルムアミド50ml中のＺ−Phe−
OH11.46ｇおよびＨ−Ala−Glu（OBut）212.64ｇ
に０℃ででジシクロヘキシルカルボジイミド8.68
ｇおよび−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
5.86ｇを添加する。４℃で15時間後にろ過し、ろ
液を蒸発し、残さを酢酸−ヘキサンから再結晶す
る。融点161〜163℃のＺ−Phe−Ala−Glu
（OBut）2が得られる。Rf（トルエン−アセトン＝
１：１）＝0.63。 この生成物6.4ｇをメタノール50mlに溶解し、
Pd−炭（10％）0.5ｇを添加し20℃で20分間水素
添加する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発するとＨ−
Phe−Ala−Glu（OBut）2が白色の泡状体として得
られる。Rf（クロロホルム−メタノール＝７：
３）＝0.75。 ジメチルホルムアミド30ml中のＺ−Ser（But）
−OH4.43ｇおよびHCl・Ｈ−Ser（But）−
OMe3.18ｇに０℃でＮ−エチルモルホリン1.89
ml、HOBt2.29ｇおよびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド3.4ｇを添加する。０℃で２時間そして
20℃で15時間後にろ過し、ろ液を蒸発し、酢酸エ
ステル中に溶解する。この溶液を重炭酸ナトリウ
ム、希塩酸および水で抽出した後に蒸発するとＺ
−Ser（But）−Ser（But）OMeが油状物として得
られる。Rf（トルエン−アセトン＝１：１）＝
0.70。 この生成物6.8ｇのメタノール40ml中の溶液に
ヒドラジン水和物7.5mlを添加し、20℃で24時間
後に体積を約半分に蒸発する。酢酸エステル酢酸
エステル250mlに溶解し、水で抽出する。この酢
酸エステル溶液を濃縮し、得られたＺ−Ser
（But）−Ser（But）−NH−NH2を石油エーテルで
沈殿させる。Rf（トルエン−アセトン＝１：１）
＝0.50。 この生成物2.26ｇをジメチルホルムアミド20ml
に溶解し、−10℃で酢酸エステル中1.78N−
HCl7.022mlおよび第３ブチルナイトライト0.635
mlを添加する。−10℃で10分間後Ｈ−Phe−Ala−
Glu（OBut）22.38ｇおよびＮ−エチルモルホリン
2.52mlの溶液を滴加し、−10℃で１時間そして０
℃で15時間保つ。次にこの溶液を蒸発し、残さを
酢酸エステルに溶解し、重炭酸ナトリウム、希塩
酸および水で洗浄する。この溶液を蒸発した後に
得られるＺ−Ser（But）−Ser（But）−Phe−Ala−
Glu（OBt）2を酢酸エステル−ヘキサンから再結晶
する。融点213〜215℃、Rf（トルエン−アセトン
＝１：１）＝0.70。 この生成物2.30ｇをメタノール40mlに溶解し、
Pd−炭（10％）0.5ｇを添加した後に20℃で２時
間水素添加する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発する
とＨ−Ser（But）−Ser（But）−Phe−Ala−Glu
（OBut）2が白色の泡状体として得られる。Rf（ト
ルエン−アセトン＝１：１）＝0.23。 原料として使用したＮ−パルミトイル−Ｓ−
〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
（Ｒ）−システインおよびこの化合物と相当する２
（Ｓ）−化合物（これは２（Ｒ，Ｓ）と略記する）
とのジアステレオマー混合物は次のようにして作
ることができる。 Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），２−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインベ
ンズヒドリルエステル6.3ｇ（２・78mモル）を
トリフルオル酢酸12mlと塩化メチレン48mlとの混
合物に溶解する。室温で１時間後にこの溶液を蒸
発し、油状残さを水と共にすりつぶす。析出した
Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミ
トイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインを吸
引ろ過し、乾燥し、ベンズヒドロールを除去する
ためにベンジンで３回すりつぶす。残さをアセト
ン−水から結晶させると、この生成物の融点71〜
75℃で〔α〕20 D＝−1゜（ジオキサン）の無色結晶が
得られる。 上記エステルは次のようにして得られる： Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒド
ロオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインベンズヒ
ドリルエステル12ｇ（20mモル）をピリジン60ml
と塩化メチレン60mlとの混合物に溶解し、パルミ
チン酸クロライド14.5ml（13.2ｇ）を０〜10℃で
滴加する。室温で２時間後に薄層クロマトグラム
により反応を終了する。懸濁物（ピリジン塩酸
塩）にメタノール10mlを添加し、25℃で20分間か
きまぜ、次に更に反応混合物を蒸発する。残さを
クロロホルムに溶解し、0.5N塩酸、10％重炭酸
ナトリウムおよび水で各２回振盪し、クロロホル
ム相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発してシロツ
プにする。このシロツプをけい酸ゲルによりクロ
ロホルム中でクロマトグラフイーして純粋なエス
テルが得られる。このクロマトグラフ的に単一な
留分（けい酸ゲルによるクロロホルム：酢酸エス
テル（98：２）中でのDC−比較品；Rf＝0.5）を
蒸発し、アセトンから再結晶する。融点69〜71℃
のＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパル
ミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインベ
ンズヒドリルエステルの無色結晶が得られる。 上で使用したＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），
３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン
のベンズドリルエステルは例えば次のようにして
得られる： Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒド
ロキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン23.4ｇ
（54mモル）をクロロホルム−アセトン混合物150
mlに溶解し、これに室温でジフエニルジアゾメタ
ン13.6ｇ（70mモル）のクロロホルム50ml中の溶
液を滴加する。室温で３時間後に最初は赤色の溶
液が退色し、薄層クロマトグラフ（クロロホル
ム：メタノール＝９：１；けい酸ゲル使用）によ
り反応を終了する。真空中で蒸発乾固し、残さを
冷間で石油エーテルで抽出する。残さをけい酸ゲ
ルを介し溶剤としての塩化メチレンと共にろ過す
る。こうして融点88〜91℃のベンズヒドリルエス
テルの無色結晶が得られる。 Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ，Ｓ）３−ジヒ
ドロオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインを製造
するために次のように操作する。 Ｎ−パルミトイル−Ｒ−システイン50ｇ
（139mモル）、グリシド12.4ｇおよび炭酸カリウ
ム45ｇをエタノール375ml中で窒素雰囲気中でよ
くかきまぜながら16時間80℃に加熱する。室温に
冷却した後2N塩酸でPHを約４の酸性にし、水を
添加する。このとき生成物が沈殿する。吸引ろ過
し、ろ液から塩素イオンが無くなるまで水で洗浄
する。吸引ろ過ケーキを真空中で乾燥した後酢酸
エステルから再結晶させる。Ｎ−パルミトイル−
Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒドロオキシプロピル〕−
（Ｒ）−システインとＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−シス
テインとのジオステレオマー混合物の無色結晶
（融点76〜155℃）が得られる。 先にＲ−化合物について述べたようにＮ−パル
ミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ，Ｓ），３−ジヒドロキシ
プロピル〕−（Ｒ）−システインをジフエニルジア
ゾメタンと反応させ、次にパルミテン酸クロリド
と反応させることにより融点84〜85℃の無色結晶
としてのＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ，Ｓ），
３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−シ
ステインベンズヒドリルエステルが得られる。 このジアステレオマー混合物（19.8ｇ）をけい
酸ゲル（メルク）250ｇの塔により溶剤としての
塩化メチレンを用いてクロマトグラフ処理する
と、エステル部分（1.55ｇ）にはＲ−ジアステレ
オマー（Rf＝0.61；塩化メチレン：酢酸エステル
＝98：２、薄層、けい酸ゲル）第２の部分には
Ｒ，Ｓ−ジアステレオマー混合物12.7ｇ、そして
第３の部分にはＳ−ジアステレオマー（Rf＝
0.53；塩化メチレン：酢酸エステル＝98.2）1.1ｇ
が得られる。 （Ｓ）−ジアステレオマーからは前記のように
してＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｓ），３−ジパ
ルミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン
が得られる；無色結晶、融点64〜65℃、〔α〕20 D＝
＋1゜（ジオキサン）。 この例に述べたＮ−パルミトイル−Ｓ−〔2R，
３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−Cys−Ser
−Ser−Phe−Ala−Glu−OHと同様にして作る
本発明の新規リポペプチドの製造に必要な原料は
例えばＮ−ミリストイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジ
ヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン、融点
140〜150℃の無色結晶；Ｎ−ステアロイル−Ｓ−
〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−シ
ステイン、融点140〜150℃の無色結晶；Ｎ−ラウ
ロイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−（Ｒ）−システイン、融点140〜150℃、無色
結晶である。これらのものは例４に述べたように
して作ることができる。 前記のようにして作られるベンズヒドリルエス
テルは例えば次の通りである：Ｎ−ミリストイル
−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−
（Ｒ）−システインベンズヒドリルエステル、融点
90〜92℃の無色結晶；Ｎ−ステアロイル−Ｓ−
〔２−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−
（Ｒ）−システインベンズヒドリルエステル、融点
95〜97℃の無色結晶；Ｎ−ラウロイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−シス
テインベンズヒドリルエステル、融点95〜97℃の
無色結晶。 前記と同様にして、Ｎ−原子およびＯ−原子に
種々のアシル基を持つた次のＮ−アミル−Ｓ−
〔２（Ｒ），３−ジアシルオキシプロピル〕−（Ｒ）−
システインベンズヒドリルエステルが得られる：
Ｎ−ラウロイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミト
イルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインベンズ
ヒドリルエステル、融点65〜68℃；Ｎ−ミリスト
イル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシ
プロピル〕−（Ｒ）−システインベンズヒドリルエ
ステル、融点68〜70℃；Ｎ−ステアロイル−Ｓ−
〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
（Ｒ）−システインベンズヒドリルエステル、融点
70〜72℃。 前記のようにして作ることができ中間生成物と
して使用されるその他の化合物はＮ−ラウロイル
−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロ
ピル〕−（Ｒ）−システイン、融点70〜72℃の無色
結晶、Ｎ−ミリストイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジ
パルミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システイ
ン、融点71〜73℃の無色結晶；Ｎ−ステアロイル
−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロ
ピル〕−（Ｒ）−システイン、融点74〜77℃の無色
結晶である。 例 ６ 例５に述べた反応により、本発明のリポペプチ
ドを製造するための次の原料が作られる：Ｎ−パ
ルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジラウロイルオ
キシプロピル〕−（Ｒ）−システインベンズヒドリ
ルエステル、無振ろう状物；Ｎ−パルミトイル−
Ｓ−〔2R，３−ジステアロイルオキシプロピル−
Ｒ−システインベンズヒドリルエステル、融点80
〜82℃の無色結晶；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３−ジオレオイルオキシプロピル〕−（Ｒ）
−システインベンズヒドリルエステル、無色油状
物；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジベ
ヘノイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システインベ
ンズヒドリルエステル、融点85〜88℃の無色結
晶；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジ−
（ジヒドロステルクロイルオキシプロピル）〕−
（Ｒ）−システインベンズヒドリルエステル、無色
ろう状物。 エステル化されていない相当する置換イステイ
ンは例えば次のものである：Ｎ−パルミトイル−
Ｓ−（２（Ｒ），３−ジラウロイルオキシプロピル〕
−（Ｒ）−システイン、無色油状物、Rf＝0.27；Ｎ
−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジスアロイ
ルオキシプロピル〕−Ｒ−システイン、融点82〜
85℃の無色結晶；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔2R，
３−ジオレオイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−シス
テイン、無色油状物、クロロホルム：メタノール
＝９：１（薄層−けい酸ゲル−メルク）のRf＝
0.35；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジ
ベヘノイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−システイン
−融点87〜90℃の無色結晶；Ｎ−パルミトイル−
Ｓ−〔２（Ｒ），３−（ジヒドロステルクロイルオキ
シプロピル）〕−（Ｒ）−システイン、無色ろう状
物、Rf＝0.38（Ｎ−パルミトイル−２，３−オレ
オイルオキシ誘導体と同じ条件）。 これらのシステイン誘導体は例５に述べたよう
にして次のペプチドと縮合させる：Ｈ−Phe−
Phe−Asn−Ala−Lya−OH、Ｈ−Glu−Glu−
Asn−Ala−Lys−OH、Ｈ−Ser−Ser−Asn−
Ala−Glu−OH。こうして本発明の相当するリポ
ペプチドが得られる。 例 ７ 例８に記載する化合物を製造するための原料化
合物は次の様にして製造することができる。 Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３（Ｒ），４−
トリパルミトイルオキシブチル−（Ｒ）−システイ
ンベンズヒドリルエステル0.9ｇをトリフルオル
酢酸３mlと塩化メチレン12mlの混合物中に室温で
２時間放置する。次に蒸発乾固し、残さを氷水と
共にすじつぶし、吸引ろ過し、固体を乾燥する。
次にベンジンで抽出し、アセトンから再結晶す
る。融点76〜76.5℃のＮ−パルミトイル−Ｓ−２
（Ｒ），３（Ｒ），４−トリパルミトイルオキシブチ
ル−（Ｒ）−システインの無色結晶が得られる。比
旋光度〔α〕20 D＝−5゜（ｃ＝0.819、ジオキサン）。 原料として使用するベンズヒドリルエステルは
次のようにして得られる。 Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３（Ｒ）．４−
トリヒドロキシブチル−（Ｒ）−システインベンズ
ヒドリルエステル１ｇをピリジン６mlと塩化メチ
レン５mlの混合物中でパルミチン酸クロライド
1.83mlでアシル化する。室温で18時間後にメタノ
ール１mlを添加し、蒸発乾固する。残さをけい酸
（メルク）100ｇを介し溶剤としてのクロロホルム
と共にろ過する。薄層クロマトグラフイー
（CHCl3：酢酸エステル＝98.2）による純粋な部
分は蒸発後に融点60〜62℃の無色結晶を与える。 上記反応の原料は次のようにして得られる： Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３（Ｒ），４−
トリヒドロキシブチル−（Ｒ）−システイン2.53ｇ
をエタノール12mlとクロロホルム32mlの混合物中
でジフエニルジアゾメタン1.37ｇと室温で15時間
反応させる。蒸発乾固し、相当するベンズヒドリ
ルエステルをけい酸ゲル150ｇで溶剤としてのク
ロロホルムにより精製する。Rf＝0.3（CHCl3：ア
セトン＝95：５、けい酸ゲル（メルク）、薄層）。 Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２（Ｒ），３（Ｒ），４−
トリヒドロキシブチル−（Ｒ）−システインは次の
ようにして得られる： Ｎ−パルミトイルシステイン20ｇ、１−トシル
−２，４−ジエチリデン−Ｄ−エリスリツト27.6
ｇおよびかせいカリ17ｇを窒素雰囲気中でエタノ
ール240ml中で80℃で15時間かきまぜる。次に塩
をろ過し、ろ液を蒸発乾固する。残さをH2O：
テトラヒドロフラン（１：１）200mlに溶解し、
2N−塩酸でPH＝３の酸性にする。次にエーテル
と共に３回振盪し、エーテル相のPHをピリジンで
4.5にし、水と共に振盪し、エーテル相を乾燥し、
蒸発乾固する。この残さをけい酸ゲル（メルク）
200ｇを介し溶離剤としてクロロホルム：アセト
ン＝８：２（１）により、次にCHCl3：MeOH
＝６：４（1.2）により精製する。 純粋な部分を蒸発し、ヘキサンと共にすじつぶ
し、酢酸エステル−石油エーテルから再結晶す
る。融点62〜65℃のＮ−パルミトイル−Ｓ−
〔（２，４−エチリデン）−エリスリチル〕−（Ｒ）−
システインの無色結晶が得られる。 この化合物の加水分解は３％HBF4により80℃
で4.5時間で行われる。 エチリデン誘導体8.2ｇをジメトキシエタン100
ml中で３％HBF4100mlで処理する。次に60℃に
冷却すると加水分解生成物が沈殿する。吸引ろ過
し乾燥した後、酢酸エステルから再結晶する。融
点160〜165℃、93℃から焼結、Rf＝0.285
（CHCl3：MeOH＝６：４、薄層、けい酸ゲル
（メルク）。 例 ８ 例５に述べたようにしてＮ−ステアロイル−Ｓ
−〔２（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピル〕
−（Ｒ）−システインおよびＮ−パルミトイル−Ｓ
−〔２（Ｒ），３（Ｒ），４−トリパルミトイルオキ
シブチル〕−（Ｒ）−システインから次のリポペプ
チドが作られる：Ｎ−ステアロイル−Ｓ−〔３
（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−Ile−Asp−
Glu−OH、Rf（157）＝0.32：Ｎ−パルミトイル−
Ｓ−〔２（Ｒ），３（Ｒ），４−トリパルミトイルオ
キシブチル〕Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Lys−
OH、Rf（157）＝0.55；Ｎ−パルミトイル−Ｓ−
〔２（Ｒ），３（Ｒ），４−トリパルミトイルオキシ
ブチル〕−Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Lys−Ile
−Asp−Glu−OH、Rf（157）＝0.38。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次に一般式（）： 〔式中、R1は炭素原子数13〜17個のアルキル
基であり；R2は炭素原子数11〜17個のアルキル
基であり；R3は水素、又は基R1−CO−Ｏ−CH2
であつて、R1は前記の意味を有し；そしてＸは
次の式： (1) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser； (2) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Asn； (3) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Asn−Ｌ−Ala； (4) −X1−X2−X3−Ｌ−Ala−X5 （式中、X1はＬ−Ser，Ｌ−Phe又はＬ−
Gluであり；X2はＬ−Ser，Ｌ−Phe又はＬ−
Glnであり、X3はＬ−Phe又はＬ―Asnであ
り；そしてX5はＬ−Glu又はＬ−Lysであ
る）； (5) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Asn−Ｌ−Ala−
X5′−Ｌ−Ile−Ｌ−Asp−Ｌ−Glu （式中、X5′はＬ−Glu又はＬ−Lysであ
る。）； で表わされるアミノ酸配列の内のいずれかであ
る〕で表わされる実質的に純粋な形の化合物、及
びその塩。 ２ R1CO−がパルミトイル基である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物、及びその塩。 ３ R2CO−がパルミトイル基、ミリストイル
基、又はラウロイル基である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物、及びその塩。 ４ アシル基R1COおよびR2COが互いに同一の
ものである特許請求の範囲第１項〜第３項のいず
れか１項に記載の化合物。 ５ アシル基R1COおよびR2COが互いに異なる
ものである特許請求の範囲第１項〜第３項のいず
れか１項に記載の化合物。 ６ Ｘが次のアミノ酸配列、すなわち −Ser−Ser−Asn−Ala−Lys−Ile−Asp−Glu
−OH −Ser−Ser−Asn−Ala−Lys−OH −Ser−Ser−Asn−Ala−OH −Ser−Ser−Asn−OH −Ser−Ser−OH −Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−Ile−Asp−Glu
−OH −Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−OH −Ser−Ser−phe−Ala−Glu−OH Glu−Gln−Asn−Ala−Lys−OH −Phe−Phe−Asn−Ala−Lys−OH のいずれかである特許請求の範囲第１項〜第５項
のいずれか１項に記載の化合物。 ７ R3が水素である特許請求の範囲第１項〜第
６項のいずれか１項に記載の化合物、及びその
塩。 ８ C**原子において（Ｒ）−配置を有する、特
許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記
載の化合物、及びその塩。 ９ リポペプチド〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２
（Ｒ）、３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
Gys−Ser−Ser−Asn−OHである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １０ リポペプチド〔Ｎ−パルミトイル−Ｓ−２
（Ｒ）、３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
Cys−Ser−Ser−Ala−OHである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １１ リポペプチドＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ）、３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
Cys−Ser−Ser−Phe−Ala−Glu−OHである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ リポペプチドＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ，Ｓ）、３−ジパルミトイルオキシプロピル〕
−Cys−Phe−Phe−Asn−Ala−Lys−OHである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ リポペプチドＮ−ミリストイル−Ｓ−〔２
（Ｒ）、３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
Cys−Glu−Gln＋Asn−Ala−Lys−OHである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ リポペプチドＮ−ラウロイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−OHである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ リポペプチドＮ−ステアロイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Glu−Ile−Asp−
Glu−OHである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 １６ リポペプチドＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３（Ｒ），４−トリパルミトイルオキシブチ
ル〕−Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Lys−OHで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ リポペプチドＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３（Ｒ），４−トリパルミトイルオキシブチ
ル〕−Cys−Ser−Ser−Asn−Ala−Lys−Ile−
Asp−Glu−OHである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １８ リポペプチドＮ−パルミトイル−Ｓ−〔２
（Ｒ），３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−
Cys−Ser−Ser−OHである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １９ 特許請求の範囲第１項〜第１８項のいずれ
か１項に記載の酸性化合物のアンモニウム塩、ア
ルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩。 ２０ 特許請求の範囲第１項〜第１８項のいずれ
か１項に記載の塩基性化合物の医薬として使用で
きる非毒性酸付加塩。 ２１ 次の一般式（）、 〔式中、R1は炭素原子数15個のアルキル基で
あり、R2は炭素原子数15個のアルキル基であ
り；R3は水素であり；そしてＸは次の式： (1) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser； (2) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Asn； (3) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Asn−Ｌ−Ala； (4) −Ｌ−Ser−Ｌ−Ser−Ｌ−Phe−Ｌ−Ala−
Ｌ−Glu； で表わされるアミノ酸配列の内のいずれかであ
る〕で表わされる実質的に純粋な形の化合物、又
はその医薬として許容される塩を医薬担体と共に
含んで成る免疫増強剤。
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|---|---|---|---|
| JP7382878A Granted JPS549224A (en) | 1977-06-20 | 1978-06-20 | Novel peptide derivative and process for preparing same |
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| JP62122684A Granted JPS6372671A (ja) | 1977-06-20 | 1987-05-21 | 新規ｎ，ｓ−ジ置換（ｒ）−システイン誘導体 |
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