JPH06107681A

JPH06107681A - ペプチド誘導体

Info

Publication number: JPH06107681A
Application number: JP4263712A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Watabe; 伸一渡部; Satoshi Hayakawa; 聡史早川; Naozumi Kinoshita; 直純木下; Kunio Oshima; 邦生大島; Yasuo Yanagihara; 康夫柳原; Tadashi Okada; 正岡田; Takeshi Imaoka; 武今岡; Midori Tanaka; みどり田中; Mitsuru Hirohashi; 満廣橋
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-10-01
Filing date: 1992-10-01
Publication date: 1994-04-19

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は、一般式【化１】〔式中Ｒ¹は水素原子、低級アルコキシカルボニル基又
は置換基として水酸基及びハロゲン原子よりなる群から
選ばれた基を有することのある低級アルカノイル基を、
Ｒ²は水酸基、アミノ基又は基−Ｇｌｙ−ＯＨを、ｌ及
びｍは０又は１〜８の整数を示す。但しｌ＋ｍは３〜８
とする。また式中の各アミノ酸残基はＤ−体、Ｌ−体又
はＤ，Ｌ−異性体混合物を示すものとする。〕で表わさ
れるペプチド誘導体又はその医薬的に許容される塩及び
之等の少なくとも１種を有効成分として含有する血管新
生阻害剤を提供する。【効果】本発明のペプチド誘導体は、血管新生阻害剤と
して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は特定の新規なペプチド誘
導体、より詳しくは血管新生阻害作用を有する新規なペ
プチド誘導体及びその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】血管新生は、胚の成長、炎症性の反応、
糖尿病性網膜症、創傷治癒過程、癌や腫瘍の増殖等に重
要な役割を果たしていることが広く知られている。例え
ば癌や腫瘍の増殖過程において、その組織に血管新生を
伴う癌や腫瘍の増殖は、新生された血管による栄養や酸
素の供給、老廃物の排泄を必要とし、血管新生に依存し
ているといえる。従って、血管新生を抑制することによ
り、癌や腫瘍の増殖を抑制或は退縮させることもできる
と期待されている（例えばDenekamp,J., 1984, Acta Ra
diologica Oncology, 23, 217-225 : Folkman,J., 197
6, Sci.Am., 234,58-78 等参照）。

【０００３】また、癌や腫瘍以外においても、血管の異
常増殖によって発症したり、血管新生を伴う疾患、例え
ば血管線維腫、動静脈奇形、オスラー・ウェーバー症候
群、血管癒着、アテローム性動脈硬化斑、角膜移植性血
管新生、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、未熟児網膜
症（水晶体後部線維増殖症）、トラコーマ、遅延性創傷
治癒、火傷に伴う肉芽、肥厚性瘢痕、化膿性肉芽腫、乾
癬、鞏皮症、癒着欠如骨折、リューマチ性関節炎、血友
病性関節症等に対しても、血管新生の抑制により治療が
期待されている（Moses,M.A. and Langer,R., 1991, Bi
oTechnology, 9, 630-634 ）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
の通り各種疾患への治療効果が期待されている血管新生
阻害作用を有する新規な化合物を提供することにある。

【０００５】本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重
ねた結果、下記一般式（１）で表わされる特定の構造を
有する新規なペプチド誘導体及びその塩が、前記目的に
合致する医薬品として、所望の薬理作用を具備すること
を見出し、ここに本発明を完成するに至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】即ち本発明は下記一般式
（１）で表わされるペプチド及びその塩に係わる。

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中Ｒ¹は水素原子、低級アルコキシカ
ルボニル基又は置換基として水酸基及びハロゲン原子よ
りなる群から選ばれた基を有することのある低級アルカ
ノイル基を、Ｒ²は水酸基、アミノ基又は基−Ｇｌｙ−
ＯＨを、ｌ及びｍは０又は１〜８の整数を示す。但しｌ
＋ｍは３〜８とする。また式中の各アミノ酸残基はＤ−
体、Ｌ−体又はＤ，Ｌ−異性体混合物を示すものとす
る。〕本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護
基、活性基、その他に関して略号で表示する場合は、Ｉ
ＵＰＡＣ、ＩＵＢの規定もしくは当該分野における慣用
記号に従うものとし、その例を次に挙げる。またアミノ
酸等に関して光学異性体があり得る場合は、特に明記し
ない限りＬ−体を示すものとする。

【０００９】Ａｓｐ…アスパラギン酸残基、Ａｒｇ…アルギニン残基、Ａｒｇ（ＮＯ₂）…Ｎω−ニトロアルギニン残基、Ｇｌｕ…グルタミン酸残基、Ｇｌｙ…グリシン残基、ＰｈＧｌｙ…α−フェニルグリシン残基、Ｐｈ（ＯＨ）Ｇｌｙ…α−４−ヒドロキシフェニルグリ
シン残基、ＯＢｚｌ…ベンジルオキシ基、ＯＢｕ^t…tert−ブトキシ基、Ｂｏｃ…tert−ブトキシカルボニル基、ＴＦＡ…トリフルオロ酢酸、ＴＥＡ…トリエチルアミン、ＴｓＯＨ…ｐ−トルエンスルホニル酸、ＤＭＦ…ジメチルホルムアミド、ＷＳＣ・ＨＣｌ…Ｎ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノプ
ロピル−カルボジイミド・塩酸塩、ＴＨＦ…テトラヒドロフラン、ＨＯＢＴ…１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＣＨ₂Ｃｌ₂…塩化メチレン、ＤＭＡＰ…４−ジメチルアミノピリジン。

【００１０】また本明細書において、上記一般式（１）
に示すＲ¹で定義される低級アルコキシカルボニル基と
しては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例示でき、低
級アルカノイル基としては、アセチル、エチルカルボニ
ル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニ
ル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシル
カルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キルカルボニル基を例示できる。

【００１１】上記一般式（１）で表わされる本発明のペ
プチド誘導体及びその塩は、それらの有する特定構造に
基づいて、血管新生阻害作用を有し、血管新生阻害剤と
して有効である。即ち、之等はその投与適用によって、
前述したように癌や腫瘍の増殖抑制効果を奏し得、また
血管新生を伴う各種の疾患、例えば血管線維腫、動静脈
奇形、オスラー・ウェーバー症候群、血管癒着、アテロ
ーム性動脈硬化斑、角膜移植性血管新生、血管新生緑内
障、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（水晶体後部線維増
殖症）、トラコーマ、遅延性創傷治癒、火傷に伴う肉
芽、肥厚性瘢痕、化膿性肉芽腫、乾癬、鞏皮症、癒着欠
如骨折、リューマチ性関節炎、血友病性関節症等に対し
て、血管新生の抑制による治療効果を奏し得る。加え
て、本発明誘導体はその持続性と吸収性に優れ、抗原
性、血糖上昇、体重減少、腸管運動抑制、摂食抑制等の
副作用が弱く、低毒性であり、之等の面からも上記医薬
品として好適である。

【００１２】以下、本発明誘導体の製造方法につき詳述
する。

【００１３】本発明の上記一般式（１）で表わされるペ
プチド誘導体は、基本的には通常のペプチド合成法に従
い、その構造に応じて、末端アミノ酸より個々のアミノ
酸を順次アミド結合（ペプチド結合）させていく所謂ス
テップワイズ法により、又は上記構造を数個のフラグメ
ントに分けて、之等各フラグメントを同様に合成後、フ
ラグメント縮合させる方法により製造することができ
る。

【００１４】上記において採用されるペプチド合成法と
しては、具体的には「ザペプチド(The Peptides)」第
１巻、１９６６年〔Schroder and Luhke著、Academic p
ress, New York, USA 〕や「ペプチド合成の基礎と実
験」〔泉屋ら著、丸善株式会社、１９８５年〕に記載さ
れている、例えばアジド法、酸クロライド法、酸無水物
法、混合酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法（ｐ−
ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシサクシンイ
ミド法、シアノメチルエステル法等）、ウッドワ―ド試
薬Ｋを用いる方法、カルボニルジイミダゾ―ル法、酸化
還元法、ＤＣＣ／アディティブ（ＨＯＮＢ、ＨＯＢＴ、
ＨＯＳｕ）法等を適宜採用できる。上記においては、ま
た固相合成法及び液相合成法のいずれをも適用できる。
例えば固相合成法を採用する場合、これはより詳細に
は、Ｃ末端アミノ酸（アミノ基を保護したもの）をその
カルボキシル基によってまず不溶性担体に結合させる。
ここで不溶性担体としては、反応性カルボキシル基と結
合性を有するものであれば特に限定なく、例えばクロロ
メチル樹脂、ブロモメチル樹脂等のハロゲノメチル樹脂
やヒドロキシメチル樹脂、フェノール樹脂、tert−アル
キルオキシカルボニルヒドラジド化樹脂、ベンズヒドリ
ルアミン樹脂等を使用することができる。次いで、アミ
ノ保護基を除去した後、上記一般式（１）で表わされる
各アミノ酸配列に従い、順次アミノ基保護アミノ酸を、
その反応性アミノ基及び反応性カルボキシル基との縮合
反応（ペプチド結合形成反応及び酸アミド結合形成反
応、以下之等の反応を単に「縮合反応」という）により
結合させ、一段階ずつ合成し、全配列までの鎖長を延長
させ、得られるペプチドを不溶性担体からはずすことに
より、所望のペプチドを収得できる。また、本発明ペプ
チドは常法に従う液相合成法に従い合成することもでき
る。

【００１５】上記において、反応に関与しない側鎖官能
基を有する各アミノ酸、例えばＡｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ
等は、その側鎖官能基を保護しておくのが望ましく、こ
れは通常の保護基により保護でき、該保護基は反応終了
後に脱離することができる。また、反応に関与する官能
基は通常活性化される。之等各反応方法は公知であり、
それらに用いられる試薬等も公知のものから適宜選択で
きる。

【００１６】例えばアミノ基の保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル、Ｂｏｃ、tert−アミルオキシカル
ボニル、イソボルニルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシ
カルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、トリフル
オロアセチル、フタリル、ホルミル、ｏ−ニトロフェニ
ルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、９−
フルオレニルメトキシカルボニル基等を例示できる。

【００１７】カルボキシル基の保護基としては、例えば
アルキルエステル（メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、tert−ブチル、シクロヘキシル等の鎖状及び環状ア
ルキルエステル）、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベン
ジルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル、ｐ−ク
ロロベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル、ベン
ジルオキシカルボニルヒドラジド、tert−ブチルオキシ
カルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジド等を形成し
得る基を例示できる。また、Ａｓｐ及びＧｌｕのカルボ
キシル基の保護は、例えばベンジルアルコール、メタノ
ール、エタノール、tert−ブチルアルコール、シクロヘ
キシルアルコール等とのエステル化によっても行ない得
る。

【００１８】カルボキシル基の活性化されたものとして
は、例えば対応する酸クロライド、酸無水物又は混合酸
無水物、アジド、活性エステル（ペンタクロロフェノー
ル、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイ
ミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
等とのエステル）等を例示できる。

【００１９】上記方法において、反応性アミノ基と反応
性カルボキシル基との縮合反応は、塩基性化合物の存在
下、適当な溶媒中で行なうことができる。ここで塩基性
化合物としては、例えばトリエチルアミン、トリメチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５
−ジアザビシクロ（４，３，０）−５−ノネン［ＤＢ
Ｎ］、１，５−ジアザビシクロ（５，４，０）−５−ウ
ンデセン［ＤＢＵ］、１，４−ジアゾビシクロ（２，
２，２）オクタン［ＤＡＢＣＯ］等の有機塩基や炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機塩基を使用できる。また溶媒として
はこの種縮合反応に使用できることの知られている各種
のもの、例えば無水又は含水のＤＭＦ、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、クロロホルム、ジオキ
サン、塩化メチレン、ＴＨＦ、酢酸エチル、Ｎ−メチル
ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰ
Ａ）等及び之等の混合溶媒等を用い得る。原料化合物の
使用割合は特に限定はないが、通常一方の原料化合物に
対して他方を等モル量〜５倍モル量程度、好ましくは等
モル量〜１．５倍モル量程度とするのがよい。反応温度
はこの種縮合反応に使用されている通常の範囲、一般に
は約−４０℃〜約６０℃、好ましくは約−２０℃〜約４
０℃の範囲から適宜選択され、反応時間は一般に数分〜
約１２０時間の範囲とするのがよい。

【００２０】上記各種縮合反応の内で、例えば混合酸無
水物法は、より詳しくは、適当な溶媒中、塩基性化合物
の存在下、クロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロ
ロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチ
ル等のアルキルハロカルボン酸を用いて実施される。こ
こで塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、
トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基や炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機塩基を使用できる。また溶媒として
は、混合酸無水物法に慣用の各種のもの、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエ
タン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエス
テル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性
極性溶媒等を使用できる。反応は通常−２０〜１００℃
程度、好ましくは−２０〜５０℃程度の温度条件下に行
なわれ、通常数分〜１０時間程度、好ましくは数分〜２
時間程度で終了する。

【００２１】アジド化法はまず活性化されたカルボキシ
ル基、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、ベ
ンジルアルコール等のアルコールで活性化されたカルボ
キシル基に、ヒドラジン水和物を適当な溶媒中で反応さ
せることにより実施される。ここで溶媒としては、例え
ばジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、アルコー
ル類もしくは之等の混合溶媒を使用できる。ヒドラジン
水和物の使用量は、活性化されたカルボキシル基に対し
て、通常５〜２０倍モル量程度、好ましくは５〜１０倍
モル量程度とするのが適当である。反応は通常５０℃以
下、好ましくは−２０〜３０℃程度で実施され、該反応
により、カルボキシル基部分がヒドラジンで置換された
化合物（ヒドラジン誘導体）を製造し得る。

【００２２】尚、上記各種の縮合反応は、適当な縮合
剤、例えばＤＣＣ、ＷＳＣ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等のカルボ
ジイミド試薬、カルボニルジイミダゾールやテトラエチ
ルピロホスフィン等の存在下に実施することもできる。
この縮合剤は、通常原料化合物に対して等モル量〜約４
倍モル量程度の範囲で用いられる。上記縮合剤を用いる
反応は、より詳しくは例えばジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、テトラクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等
のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ジメチル
アセトアミド、ＤＭＳＯ等の適当な溶媒、好ましくは無
水の上記溶媒中で、一般に−１０〜６０℃程度、好まし
くは０℃〜室温程度の反応温度下に、数十分〜１２０時
間程度を要して実施され得る。

【００２３】上記各反応工程及び最終反応工程におい
て、保護基の脱離を要する場合、該脱離反応は通常の方
法に従い実施できる。該方法としては、例えばパラジウ
ム−炭素、パラジウム黒等の触媒を用いる水素添加、液
体アンモニア中、金属ナトリウムによる還元等の還元的
方法、ピペリジン等を用いた塩基性条件下での脱離、ト
リフルオロ酢酸、塩化水素酸、弗化水素、メタンスルホ
ン酸、臭化水素酸等の強酸によるアシドリシス等を例示
できる。上記触媒を用いる水素添加は、例えば水素圧１
〜１０気圧、０〜４０℃程度の条件下にて行ない得る。
触媒の使用量は、通常１００ｍｇ〜１ｇ程度の範囲でよ
く、一般に１時間〜数日間程度で反応は終了する。また
上記アシドリシスは、溶媒の存在下又は無溶媒下に、通
常−４０〜６０℃程度、好ましくは−２０〜２０℃程度
で、数分〜数時間程度を要して実施できる。酸の使用量
は、原料化合物に対して通常大過剰量とするのがよい。
該アシドリシスにおいて、アミノ基の保護基のみを脱離
させる場合は、酸としてトリフルオロ酢酸又は塩化水素
酸を使用するのが好ましい。更に、上記液体アンモニア
中、金属ナトリウムによる還元は、反応液がパーマネン
トブルーに３０秒〜１０分間程度呈色しているような量
の金属ナトリウムを用い、通常−４０℃〜−７０℃程度
にて行なわれ得る。

【００２４】以上詳述した本発明ペプチド誘導体の製造
法についての具体例は、後記参考例及び実施例に示す
が、代表的化合物を例に挙げて、上記縮合反応、ペプチ
ド鎖伸長反応、Ｎ末端置換体合成反応、Ｎ末端脱保護基
反応につき詳述すれば、下記各反応工程式に示す通りで
ある。

【００２５】

【化３】

【００２６】

【化４】

【００２７】

【化５】

【００２８】

【化６】

【００２９】

【化７】

【００３０】

【化８】

【００３１】上記反応工程式３及び５において、Ｒ^2'は
水酸基を保護されたＧｌｙ（例えばＧｌｙ−ＯＢｚ
ｌ）、ＮＨ₂又は保護された水酸基（例えばＯＢｚｌ）
を示す。また反応工程式５におけるＲ¹基及びＲ²基は
前記に同じである。

【００３２】上記反応工程式１によれば、化合物（Ａ）
と化合物（Ｂ）との縮合反応により化合物（Ｃ）を得、
次いで該化合物の脱保護基反応により化合物（Ｄ）を
得、これと化合物（Ｅ）との縮合反応により化合物
（Ｆ）を得、該化合物のＮ末端、Ｃ末端の脱保護反応に
続くＮ末端の再保護反応により、最終的に化合物（Ｇ）
が得られる。同様の反応により、ＰｈＧｌｙがＰｈ（Ｏ
Ｈ）Ｇｌｙである所望の化合物（Ｇ′）を収得できる。

【００３３】反応工程式２によれば、化合物（Ｈ）と化
合物（Ｂ）との縮合反応により化合物（Ｉ）を収得で
き、また化合物（Ｂ）と化合物（Ｊ）との反応により化
合物（Ｋ）を得ることができる。

【００３４】反応工程式３によれば、化合物（１Ｋ）と
化合物（Ｇ）との縮合反応により化合物（Ｌ）が得ら
れ、これに再度化合物（Ｇ）を縮合反応させることによ
り化合物（Ｍ）が得られ、この反応操作を１〜６回繰返
すことによりｍが３〜８である所望の化合物（Ｎ）が収
得される。該化合物（Ｎ）は引き続きその有するＡｒｇ
水酸基及びＲ²基の保護基を脱離反応させることによ
り、化合物（Ｏ）に誘導できる。

【００３５】反応工程式４によれば、化合物（Ｐ）と化
合物（Ｇ′）との縮合反応により、ｌが１である化合物
（Ｒ）を誘導でき、この化合物に再度化合物（Ｇ′）を
縮合反応させ、この反応を繰返すことによりｌが２以上
の化合物（Ｑ）を得ることができる。該化合物（Ｑ）
は、引き続くＡｒｇ水酸基の脱保護基反応により、化合
物（Ｒ）に変換できる。

【００３６】反応工程式５によれば、化合物（Ｎ）に化
合物（Ｔ）を反応させることによりＮ末端に所望のＲ¹
基を付与された化合物（Ｕ）を収得でき、このものは脱
保護基反応により、化合物（Ｖ）とすることができる。

【００３７】同様にして、化合物（Ｒ）もまたそのＮ末
端に所望のＲ¹基を付与することができる。

【００３８】また反応工程式６によれば、化合物（Ｗ）
のＮ末端保護基の脱離反応によって、所望の化合物
（Ｘ）を得ることができる。

【００３９】上記各種の方法に従い得られるペプチド
は、反応系内より、通常のペプチドの分離手段、例えば
抽出法、分配法、カラムクロマトグラフィー等に従い分
離、精製ができる。

【００４０】かくして、所望の本発明ペプチド誘導体を
収得できる。

【００４１】得られる本発明ペプチド誘導体は、通常遊
離酸の形態もしくはその塩の形態を有しており、いずれ
も同様の生物活性を有し、各種医薬品として有用である
が、之等は更に常法に従い、医薬的に許容される塩基付
加塩の形態に変換することもできる。上記塩としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩の
他、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等を例示でき
る。

【００４２】本発明ペプチド誘導体は、これを医薬品と
して用いるに当り、通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤
或いは賦形剤を用いて、一般的な医薬製剤の形態に調整
される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に
応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤、点鼻剤、口
腔粘膜付着型製剤（トローチ剤、バッカル錠、舌下錠、
咀嚼錠、滴下錠等）等を例示できる。

【００４３】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠或
いは二重錠、多層錠とすることができる。

【００４４】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００４５】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を使用できる。

【００４６】カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物
を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカ
プセル、軟質カプセル等に充填して調整される。

【００４７】注射剤として調整される場合、液剤、乳剤
及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張であるのが好まし
く、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例
えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、
この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。

【００４８】更に、上記の如くして調整される各形態の
医薬製剤中には、必要に応じ着色剤、保存剤、香料、風
味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもでき
る。

【００４９】また、ペースト、クリーム及びゲルの形態
に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリ
ン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリ
エチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用
できる。点鼻剤及び口腔粘膜付着型製剤は、通常の方法
に従い、適当な結合剤、希釈剤、噴射剤等を用いて噴霧
投与、噴射スプレー投与等に適した粉末形態、エーロゾ
ル形態、液剤形態等に調製される。上記粉末形態の調製
には、例えばセルロース類、澱粉類、ポリアクリル酸塩
類等の水吸収性基材の利用が適当であり、エーロゾル形
態の製剤の調製には、水、グリコール類、アルコール
類、非イオン性界面活性剤等が有利に用いられる。また
スプレー噴射剤形態の製剤には、慣用の液化石油ガス、
炭酸ガス、フッ素化低級アルカン等の噴射剤（液化推進
剤）が用いられる。

【００５０】医薬製剤中に含有されるべき本発明ペプチ
ド誘導体の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択され
るが、通常医薬製剤中に約０．５ｍｇ〜５０００ｍｇ含
有されるものとするのがよい。

【００５１】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。点鼻剤は鼻腔内に吸入等により投与さ
れ、また口腔粘膜付着剤は口腔粘膜に投与される。

【００５２】上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日当
り体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ程度とす
るのがよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与でき
る。

【００５３】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考例
として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例とし
て挙げる。

【００５４】尚、各例におけるアミノ酸分析は以下の方
法により行なったものである。

【００５５】〈アミノ酸分析〉被検体に６Ｎ塩酸（フェ
ノール添加）を加え、１１０℃で２４時間又は４８時間
加水分解させ、これを減圧乾固した後、アミノ酸分析計
（日立、８３５−３０形高速アミノ酸分析計）にて分析
した。

【００５６】尚、本方法においてＡｒｇ（ＮＯ₂）は回
収率が低く分析を正しく行ない得ない点から、各化合物
の同定はＡｓｐとＰｈＧｌｙの分析値を中心として行な
った。また、Ｐｈ（ＯＨ）Ｇｌｙについては、保持時間
がＰｈＧｌｙとほぼ一致しており、之等を別個に定量で
きないため、両者の合計値として示した。

【００５７】

【参考例１】Ｂｏｃ−ＰｈＧｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＢｕ^tの
製造Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＢｕ^t４５．８７ｇ、Ｂｏ
ｃ−ＰｈＧｌｙ−ＯＨ４１．６７ｇ、ＨＯＢＴ２４．３
８ｇをＣＨ₂Ｃｌ₂３５０ｍｌに溶解させ、氷冷下にＷ
ＳＣ・ＨＣｌ３４．５９ｇを加え、ＴＥＡ１７．０４ｍ
ｌでｐＨを６．０〜７．０に調整し、室温下に一夜攪拌
した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル５００ｍｌに溶
解させ、１Ｎ塩酸２００ｍｌで２回、飽和重ソウ水２０
０ｍｌで２回、水２００ｍｌで１回、順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧濃縮
し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化した。これを濾
取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、上記目的物６３．０ｇ
（収率７４．８％）を得た。

【００５８】ｍｐ．１０３〜１０４℃

【００５９】

【参考例２】Ｂｏｃ−ＰｈＧｌｙ−Ａｓｐ−ＯＢｕ^tの製造Ｂｏｃ−ＰｈＧｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＢｕ^t５
２．６０ｇをエタノール：ＴＨＦ（１：１）２００ｍｌ
に溶解させ、５％パラジウム炭素５．３ｇを加えて、常
温常圧水素気流下、１６時間接触還元を行なった。反応
液を濾過し、減圧濃縮して無晶質の上記目的物４３．３
５ｇ（収率１００％）を得た。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
７．５２〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．２５〜５．３７
（３Ｈ，ｍ）、４．９０〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、３．
２９〜２．５７（２Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、
１．３４（９Ｈ，ｓ）

【００６１】

【参考例３】

【００６２】

【化９】

【００６３】Ｂｏｃ−ＰｈＧｌｙ−Ａｓｐ−ＯＢｕ^t４
３．３５ｇ、Ｈ−Ａｒｇ（ＮＯ₂）−ＯＢｚｌ・ＴｓＯ
Ｈ５４．８２ｇ、ＨＯＢＴ１６．９１ｇをＣＨ₂Ｃｌ
₂３５０ｍｌに溶解させ、氷冷下にＷＳＣ・ＨＣｌ２
３．９８ｇを加え、ＴＥＡ１８．９ｍｌでｐＨを６．０
〜７．０に調整し、室温下に一夜攪拌した。反応液を実
施例１と同様の洗浄操作の後、減圧濃縮して無晶質の上
記目的物７３．２４ｇ（収率１００％）を得た。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
７．６４〜６．９３（１６Ｈ，ｍ）、５．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．２６〜４．９９（３Ｈ，
ｍ）、４．８４〜４．３６（２Ｈ，ｍ）、３．４１〜
３．００（２Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．６８（２Ｈ，
ｍ）、２．０２〜０．９２（２２Ｈ，ｍ）

【００６５】

【参考例４】

【００６６】

【化１０】

【００６７】

【化１１】

【００６８】７３．２４ｇをＣＨ₂Ｃｌ₂４０ｍｌに溶
解させ氷冷下、ＴＦＡ２００ｍｌを加えた後、室温にて
一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエ
ーテル５００ｍｌを加えて沈殿を濾取し、水酸化ナトリ
ウム上で減圧乾燥して粉末状物を得た。次いでこのもの
をジオキサン２００ｍｌとＤＭＦ１００ｍｌの混合溶媒
に溶解させ、氷冷下にジ−tert−ブチルジカーボネート
２８．５４ｇとＴＥＡ３２．９３ｍｌとを加え、再度、
室温にて一夜攪拌した。

【００６９】反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル１
ｌに溶解させ、１Ｎ塩酸４５０ｍｌ×４回、飽和食塩水
２５０ｍｌ×４回順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣に酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）混合溶媒を加えて結
晶化させ、濾取し、水洗して、上記目的物６３．８８ｇ
を得た。（収率８９．１％）ｍｐ．１３９〜１４３℃ アミノ酸分析値：Ａｓｐ０．９６（１）ＰｈＧｌｙ１．０４（１）

【００７０】

【参考例５】Ｂｏｃ−ＰｈＧｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌの製造Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ・ＴｓＯＨ５．６４ｇとＢｏｃ−
ＰｈＧｌｙ−ＯＨ４．０ｇを用い参考例１と同様にし
て、上記目的物６．２７ｇを得た。（収率９８．９％）ｍｐ．１０９〜１１１℃

【００７１】

【参考例６】

【００７２】

【化１２】

【００７３】Ｂｏｃ−ＰｈＧｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ
１．６０ｇに氷冷下、ＴＦＡ４．８ｍｌを加えて溶解さ
せた後、室温で２時間放置した。反応液を減圧濃縮し、
残渣を水酸化ナトリウム上で減圧乾燥した。

【００７４】この残渣をジメチルホルムアミド１６ｍｌ
に溶解させ、氷冷下ＴＥＡでｐＨ６〜７に調整し、これ
に

【００７５】

【化１３】

【００７６】２．３８ｇ、ＨＯＢＴ０．５４ｇ、ＷＳＣ
・ＨＣｌ０．７７ｇを加え、ＴＥＡで再度ｐＨ６〜７に
調整した後室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣に水を加えて析出した沈殿を濾取し、１Ｎ塩酸、
水、飽和重ソウ水、水の順に洗浄し、さらに酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン（５：２）で５回洗浄して、上記目的物
３．２０ｇを得た。（収率８４．９％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ０．９５（１）ＰｈＧｌｙ２．０５（２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．８２〜
７．７２（８Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．１４（２０Ｈ，
ｍ）、５．４６〜４．９６（６Ｈ，ｍ）、４．８４〜
４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．３９〜４．１４（１Ｈ，
ｍ）、４．００〜３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．３６〜
２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．３６（２Ｈ，
ｍ）、１．８２〜１．２３（１３Ｈ，ｍ）

【００７７】

【参考例７】

【００７８】

【化１４】

【００７９】

【化１５】

【００８０】３．１０ｇと

【００８１】

【化１６】

【００８２】２．１４ｇを用い、参考例６と同様にして
上記目的物４．７１ｇを得た。（収率９７．９％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ１．９１（２）ＰｈＧｌｙ３．０９（３）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．８０〜
７．７０（１４Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．０５（３０
Ｈ，ｍ）、５．５０〜４．９３（９Ｈ，ｍ）、４．８４
〜４．５４（２Ｈ，ｍ）、４．４６〜４．１３（２Ｈ，
ｍ）、４．０３〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜
２．９６（４Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．３７（４Ｈ，
ｍ）、１．８４〜１．１６（１７Ｈ，ｍ）

【００８３】

【参考例８】

【００８４】

【化１７】

【００８５】Ｂｏｃ−ＰｈＧｌｙ−ＮＨ₂１．９８ｇと

【００８６】

【化１８】

【００８７】４ｇを用い参考例６と同様にして上記目的
物４．３０ｇを得た。（収率８９．５％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ０．９６（１）ＰｈＧｌｙ２．０４（２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．４７〜
７．６２（７Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．１９（１７Ｈ，
ｍ）、５．２４〜５．１８（２Ｈ，ｍ）、５．１２（２
Ｈ，ｓ）、４．７３〜４．６７（１Ｈ，ｍ）、４．３１
〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．１１（２Ｈ，
ｍ）、２．７４〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜
１．４３（４Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）

【００８８】

【参考例９】

【００８９】

【化１９】

【００９０】

【化２０】

【００９１】４．３０ｇと

【００９２】

【化２１】

【００９３】４．６６ｇを用い参考例６と同様にして上
記目的物６．７５ｇを得た。（収率９３．３％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ１．９３（２）ＰｈＧｌｙ３．０２（３）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５９〜
７．６０（１３Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．１８（２７
Ｈ，ｍ）、５．３７〜５．１９（３Ｈ，ｍ）、５．１１
（４Ｈ，ｓ）、４．７３〜４．６６（２Ｈ，ｍ）、４．
３３〜４．２６（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．１０（４
Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、１．８０
〜１．４５（８Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）

【００９４】

【参考例１０】Ｂｏｃ−ＰｈＧｌｙ−ＯＢｚｌの製造Ｂｏｃ−ＰｈＧｌｙ−ＯＨ６．０ｇ、ベンジルアルコー
ル２．９８ｍｌ、ＤＭＡＰ０．２９ｇをＣＨ₂Ｃｌ₂３
０ｍｌに溶解させ、塩−氷冷却下にＷＳＣ・ＨＣｌ５．
４９ｇを加え、氷冷下に４時間攪拌した。反応液を参考
例１と同様の洗浄操作の後、減圧濃縮した。残渣に氷冷
下、ｎ−ヘキサンを加え、析出した沈殿を濾取し、ｎ−
ヘキサンで洗浄して上記目的物６．４６ｇ（７９．２
％）を得た。ｍｐ．５６〜５８℃

【００９５】

【参考例１１】

【００９６】

【化２２】

【００９７】Ｂｏｃ−ＰｈＧｌｙ−ＯＢｚｌ４．５７ｇ
と

【００９８】

【化２３】

【００９９】８．１０ｇを用い、参考例６と同様にして
反応させた。反応液を参考例１と同様の洗浄操作の後、
減圧濃縮して、残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化さ
せ、濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して上記目的物１０．
３７ｇを得た。（収率９５．５％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ０．９６（１）ＰｈＧｌｙ２．００（２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５４〜
７．７５（７Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．１８（２０Ｈ，
ｍ）、５．４０〜５．１６（２Ｈ，ｍ）、５．１１（４
Ｈ，ｓ）、４．７８〜４．７２（１Ｈ，ｍ）、４．３２
〜４．２６（１Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．１１（２Ｈ，
ｍ）、２．６５〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜
１．４２（４Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）

【０１００】

【参考例１２】

【０１０１】

【化２４】

【０１０２】

【化２５】

【０１０３】１０．３０ｇと、

【０１０４】

【化２６】

【０１０５】８．１０ｇを用い参考例６と同様にして上
記目的物１５．７８ｇを得た。（収率９４．７％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ１．９５（２）ＰｈＧｌｙ３．０５（３）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５３〜
７．７５（１３Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．１８（３０
Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．１０（３Ｈ，ｍ）、５．１０
（６Ｈ，ｓ）、４．７９〜４．６３（２Ｈ，ｍ）、４．
３８〜４．２４（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．０８（４
Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、１．８０
〜１．４０（８Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）

【０１０６】

【参考例１３】

【０１０７】

【化２７】

【０１０８】Ｂｏｃ−Ｐｈ（ＯＨ）Ｇｌｙ−ＯＨ２．４
３ｇを用い、参考例１〜４と同様にして上記目的物２．
１７ｇを得た。（収率６２．３％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ１．０２（１）Ｐｈ（ＯＨ）Ｇｌｙ０．９８（１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：９．３５
（１Ｈ，ｓ）、８．６０〜７．８０（６Ｈ，ｍ）、７．
５２〜７．１４（５Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、５．１８〜４．９５（３Ｈ，ｍ）、４．５２〜
４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．２１（１Ｈ，
ｍ）、３．２０〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜
２．５０（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（４Ｈ，
ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）

【０１０９】

【実施例１】

【０１１０】

【化２８】

【０１１１】

【化２９】

【０１１２】４．６０ｇと

【０１１３】

【化３０】

【０１１４】２．０３ｇを用い、参考例６と同様にして
上記目的物６．０６ｇを得た。（収率９７．４％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ２．９５（３）ＰｈＧｌｙ４．０５（４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．９３〜
７．５７（２０Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．００（４０
Ｈ，ｍ）、５．５０〜４．９３（１２Ｈ，ｍ）、４．８
６〜４．５２（３Ｈ，ｍ）、４．４６〜４．１２（３
Ｈ，ｍ）、４．０２〜３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．３４
〜２．９４（６Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．３４（６Ｈ，
ｍ）、１．９０〜１．０７（２１Ｈ，ｍ）

【０１１５】

【化３１】

【０１１６】

【化３２】

【０１１７】０．７０ｇをジメチルホルムアミド１４ｍ
ｌとメタノール２ｍｌの混合溶媒に溶解させ、５％パラ
ジウム炭素０．１４ｇを加えて、常温常圧水素気流下、
３時間接触還元を行なった。反応液を濾過後、減圧濃縮
し、残渣に水と１Ｎ塩酸を加えて沈殿を濾取して、上記
目的物０．５３ｇを得た。（収率９７．４％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ２．８６（３）ＰｈＧｌｙ４．１４（４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．９１〜
７．５４（２０Ｈ，ｍ）、７．４８〜６．９９（２０
Ｈ，ｍ）、５．６０〜５．０６（４Ｈ，ｍ）、４．９０
〜４．５０（３Ｈ，ｍ）、４．３６〜４．０２（３Ｈ，
ｍ）、３．８６〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．３２〜
２．９８（６Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．３４（６Ｈ，
ｍ）、１．９２〜１．１５（２１Ｈ，ｍ）

【０１１８】

【実施例２】

【０１１９】

【化３３】

【０１２０】

【化３４】

【０１２１】５．０ｇと

【０１２２】

【化３５】

【０１２３】１．６２を用い、参考例６と同様にして上
記目的物５．８９ｇを得た。（収率９３．６％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．００（４）ＰｈＧｌｙ５．００（５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．８６〜
７．５６（２６Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．０１（５０
Ｈ，ｍ）、５．５７〜４．９７（１５Ｈ，ｍ）、４．８
６〜４．５４（４Ｈ，ｍ）、４．４７〜４．１３（４
Ｈ，ｍ）、４．００〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．３３
〜２．９３（８Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．４１（８Ｈ，
ｍ）、１．９３〜１．０８（２５Ｈ，ｍ）

【０１２４】

【化３６】

【０１２５】

【化３７】

【０１２６】０．６０ｇを用い、実施例１−（２）と同
様にして上記目的物０．４８ｇを得た。（収率９３．１
％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ３．７７（４）ＰｈＧｌｙ５．２３（５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：９．０１〜
７．６８（２６Ｈ，ｍ）、７．４６〜６．８８（２５
Ｈ，ｍ）、５．５８〜５．０８（５Ｈ，ｍ）、４．８６
〜４．５１（４Ｈ，ｍ）、４．３９〜４．０３（４Ｈ，
ｍ）、３．８８〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．３６〜
２．９０（８Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．３１（８Ｈ，
ｍ）、１．９３〜１．１８（２５Ｈ，ｍ）

【０１２７】

【実施例３】

【０１２８】

【化３８】

【０１２９】

【化３９】

【０１３０】３．８０ｇと

【０１３１】

【化４０】

【０１３２】１．０２ｇを用い、参考例６と同様にして
上記目的物４．４１ｇを得た。（収率９１．５％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．８９（５）ＰｈＧｌｙ６．１１（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．８５〜
７．５８（３２Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．００（６０
Ｈ，ｍ）、５．５６〜４．９７（１８Ｈ，ｍ）、４．８
８〜４．５３（５Ｈ，ｍ）、４．４８〜４．１３（５
Ｈ，ｍ）、４．０２〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．４２
〜２．９４（１０Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．２９（１０
Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．０５（２９Ｈ，ｍ）

【０１３３】

【化４１】

【０１３４】

【化４２】

【０１３５】０．７０ｇを用い、実施例１−（２）と同
様にして上記目的物０．５７ｇを得た。（収率９８．７
％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．８５（５）ＰｈＧｌｙ６．１５（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．８５〜
７．６８（３２Ｈ，ｍ）、７．５４〜６．９５（３０
Ｈ，ｍ）、５．６０〜５．１０（６Ｈ，ｍ）、４．９０
〜４．４８（５Ｈ，ｍ）、４．３８〜４．０３（５Ｈ，
ｍ）、３．８７〜３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜
２．９６（１０Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．３４（１０
Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．１８（２９Ｈ，ｍ）

【０１３６】

【実施例４】

【０１３７】

【化４３】

【０１３８】

【化４４】

【０１３９】６．６５ｇと

【０１４０】

【化４５】

【０１４１】４．２７ｇを用い参考例６と同様にして上
記目的物８．９６ｇを得た。（収率９５．９％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ２．８６（３）ＰｈＧｌｙ４．１４（４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５９〜
７．６１（１９Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．１９（３７
Ｈ，ｍ）、５．３８〜５．１８（４Ｈ，ｍ）、５．１０
（６Ｈ，ｓ）、４．７３〜４．６６（３Ｈ，ｍ）、４．
３２〜４．２５（３Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．０２（６
Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．５０（６Ｈ，ｍ）、１．８０
〜１．４０（１２Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）

【０１４２】

【化４６】

【０１４３】

【化４７】

【０１４４】０．６０ｇを用い、実施例１−（２）と同
様にして上記目的物０．４８ｇを得た。（収率９３．５
％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ２．８０（３）ＰｈＧｌｙ４．２０（４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．９２〜
７．４９（２１Ｈ，ｍ）、７．４６〜６．８９（２０
Ｈ，ｍ）、５．５９〜５．０２（４Ｈ，ｍ）、４．８７
〜４．４６（３Ｈ，ｍ）、４．３７〜３．９４（３Ｈ，
ｍ）、３．３６〜２．９２（６Ｈ，ｍ）、２．８２〜
２．２４（６Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．１０（２１Ｈ，
ｍ）

【０１４５】

【実施例５】

【０１４６】

【化４８】

【０１４７】

【化４９】

【０１４８】４ｇと

【０１４９】

【化５０】

【０１５０】１．８４ｇを用い参考例６と同様にして上
記目的物４．８４ｇを得た。（収率９３．９％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ３．８６（４）ＰｈＧｌｙ５．１４（５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．７１〜
７．４２（２７Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．０９（４５
Ｈ，ｍ）、５．４１〜５．１１（１３Ｈ，ｍ）、４．８
０〜４．６０（４Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．２５（４
Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．００（８Ｈ，ｍ）、２．８０
〜２．４０（８Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．４０（１６
Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）

【０１５１】

【化５１】

【０１５２】

【化５２】

【０１５３】０．４０ｇを用い実施例１−（２）と同様
にして上記目的物０．３８ｇを得た。（収率８９．４
％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ３．８３（４）ＰｈＧｌｙ５．１７（５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．７３〜
７．４９（２７Ｈ，ｍ）、７．３５〜６．８９（２５
Ｈ，ｍ）、５．４９〜５．０５（５Ｈ，ｍ）、４．８７
〜４．４３（４Ｈ，ｍ）、４．３６〜３．８７（４Ｈ，
ｍ）、３．３２〜２．９２（８Ｈ，ｍ）、２．７７〜
２．３３（８Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．１２（２５Ｈ，
ｍ）

【０１５４】

【実施例６】

【０１５５】

【化５３】

【０１５６】

【化５４】

【０１５７】０．２４０ｇとＡｃＯＨ０．００８ｇを用
い実施例１−（１），（２）と同様に上記目的物０．１
ｇ（５９．１％）を得た。

【０１５８】アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．７３（５）ＰｈＧｌｙ６．２７（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５６〜
７．３２（２７Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．１１（２５
Ｈ，ｍ）、５．５８〜５．１８（５Ｈ，ｍ）、４．７８
〜４．６０（４Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１２（４Ｈ，
ｍ）、３．２０〜３．００（８Ｈ，ｍ）、２．８０〜
２．４０（８Ｈ，ｍ）、１．８８（３Ｈ，ｓ）、１．８
０〜１．４０（１６Ｈ，ｍ）

【０１５９】

【実施例７】

【０１６０】

【化５５】

【０１６１】

【化５６】

【０１６２】３．４０ｇと

【０１６３】

【化５７】

【０１６４】１．２１ｇを用い参考例６と同様にして上
記目的物４．０８ｇ（９７．０％）を得た。

【０１６５】アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．８７（５）ＰｈＧｌｙ６．１３（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．７０〜
７．５０（３３Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．１０（５０
Ｈ，ｍ）、５．４５〜５．００（１６Ｈ，ｍ）、４．７
５〜４．６５（５Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．２０（５
Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、２．８
０〜２．４０（１０Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（２
０Ｈ，ｍ）１．３４（９Ｈ，ｓ）

【０１６６】

【化５８】

【０１６７】

【化５９】

【０１６８】０．２ｇを用い実施例１−（２）と同様に
して、上記目的物を０．１４ｇを得た。（収率８２．６
％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．９３（５）ＰｈＧｌｙ６．０７（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．６０〜
７．４０（３３Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．１０（３０
Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．１５（６Ｈ，ｍ）、４．７５
〜４．６０（５Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１０（５Ｈ，
ｍ）、３．２０〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、２．８０〜
２．４０（１０Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（２０
Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）

【０１６９】

【実施例８】

【０１７０】

【化６０】

【０１７１】

【化６１】

【０１７２】１ｇと

【０１７３】

【化６２】

【０１７４】０．２８６ｇを用い、参考例６と同様にし
て上記目的物１．０３ｇを得た。（収率８７．１％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ５．８２（６）ＰｈＧｌｙ７．１８（７）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．６０〜
７．４０（３９Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．１０（６５
Ｈ，ｍ）、５．４５〜５．１０（１９Ｈ，ｍ）、４．８
０〜４．６５（６Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．２０（６
Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．００（１２Ｈ，ｍ）、２．８
０〜２．４０（１２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（２
４Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）

【０１７５】

【化６３】

【０１７６】

【化６４】

【０１７７】０．２ｇを用い実施例１−（２）と同様に
して上記目的物を０．１４ｇ（８３．５％）得た。

【０１７８】アミノ酸分析値：Ａｓｐ６．２１（６）ＰｈＧｌｙ６．７９（７）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．７０〜
７．４０（３９Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．１０（３５
Ｈ，ｍ）、５．．６０〜５．１５（７Ｈ，ｍ）、４．７
４〜４．６０（６Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．１０（６
Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．００（１２Ｈ，ｍ）、２．８
０〜２．４０（１２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（２
４Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）

【０１７９】

【実施例９】

【０１８０】

【化６５】

【０１８１】

【化６６】

【０１８２】０．３ｇと

【０１８３】

【化６７】

【０１８４】０．０７ｇを用い参考例６と同様にして上
記目的物を０．２８ｇ得た。（収率８０．８％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ６．７６（７）ＰｈＧｌｙ８．２４（８）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．７０〜
７．４５（４５Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．１０（７５
Ｈ，ｍ）、５．４０〜５．００（２２Ｈ，ｍ）、４．８
０〜４．６０（７Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．２５（７
Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．００（１４Ｈ，ｍ）、２．８
０〜２．４０（１４Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（２
８Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）

【０１８５】

【化６８】

【０１８６】

【化６９】

【０１８７】０．２ｇを用い実施例１−（２）と同様に
して上記目的物を０．１ｇ得た。（収率５９．３％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ６．８２（７）ＰｈＧｌｙ８．１８（８）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．７０〜
７．２０（４５Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．１２（４０
Ｈ，ｍ）、５．４１〜５．１３（８Ｈ，ｍ）、４．８０
〜４．６０（７Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１２（７Ｈ，
ｍ）、３．２０〜３．００（１４Ｈ，ｍ）、２．８０〜
２．４０（１４Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（２８
Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）

【０１８８】

【実施例１０】

【０１８９】

【化７０】

【０１９０】

【化７１】

【０１９１】０．２３ｇとＡｃＯＨ０．００５ｇを用い
て実施例１−（１），（２）と同様にして上記目的物
０．０９ｇを得た。（収率５３．３％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ５．０４（５）ＰｈＧｌｙ５．９６（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．６４−
７．３６（３３Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．０５（３０
Ｈ，ｍ）、５．５５〜５．２８（６Ｈ，ｍ）、４．７８
〜４．６０（５Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．１０（５Ｈ，
ｍ）、３．２０〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、２．８０〜
２．４０（１０Ｈ，ｍ）、１．８８（３Ｈ，ｓ）、１．
８０〜１．４０（２０Ｈ，ｍ）

【０１９２】

【実施例１１】

【０１９３】

【化７２】

【０１９４】

【化７３】

【０１９５】０．２３ｇとＦＣＨ₂ＣＯＯＮａ０．００
９ｇを用いて実施例１−（１），（２）と同様にして上
記目的物０．１５ｇを得た。（収率８９．３％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ５．０４（５）ＰｈＧｌｙ５．９６（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．６９〜
７．３０（３３Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．０６（３０
Ｈ，ｍ）、５．６０〜５．２０（６Ｈ，ｍ）、４．９８
〜４．６０（７Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１０（５Ｈ，
ｍ）、３．２０〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、２．８０〜
２．４０（１０Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（２０
Ｈ，ｍ）

【０１９６】

【実施例１２】

【０１９７】

【化７４】

【０１９８】

【化７５】

【０１９９】１５．７０ｇと

【０２００】

【化７６】

【０２０１】７．７０ｇを用い、参考例６と同様にして
上記目的物２１．０ｇを得た。（収率９５．７％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ２．８９（３）ＰｈＧｌｙ４．１１（４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５１〜
７．６５（１９Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２１（４０
Ｈ，ｍ）、５．３９〜５．１８（４Ｈ，ｍ）、５．１０
（８Ｈ，ｓ）、４．７８〜４．６４（３Ｈ，ｍ）、４．
３５〜４．２５（３Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．０２（６
Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．５８（６Ｈ，ｍ）、１．７５
〜１．４５（１２Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）

【０２０２】

【化７７】

【０２０３】

【化７８】

【０２０４】０．５０ｇを用い、実施例１−（２）と同
様にして上記目的物０．３３ｇを得た。（収率８０．９
％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ２．８８（３）ＰｈＧｌｙ４．１２（４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５４〜
７．６０（１９Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．２３（２０
Ｈ，ｍ）、５．３７〜５．１９（４Ｈ，ｍ）、４．７５
〜４．６５（３Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．１５（３Ｈ，
ｍ）、３．２０〜３．０２（６Ｈ，ｍ）、２．７８〜
２．５０（６Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（１２Ｈ，
ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）

【０２０５】

【実施例１３】

【０２０６】

【化７９】

【０２０７】

【化８０】

【０２０８】１６．０ｇと

【０２０９】

【化８１】

【０２１０】５．６４ｇを用い、参考例６と同様にして
上記目的物２０．３５ｇを得た。（収率９９．８％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ３．９１（４）ＰｈＧｌｙ５．１２（５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５３〜
７．６５（２５Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２０（５０
Ｈ，ｍ）、５．３９〜５．１８（５Ｈ，ｍ）、５．０９
（１０Ｈ，ｓ）、４．７８〜４．６２（４Ｈ，ｍ）、
４．３５〜４．２５（４Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．０２
（８Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．５４（８Ｈ，ｍ）、１．
７８〜１．４５（１６Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）

【０２１１】

【化８２】

【０２１２】

【化８３】

【０２１３】０．３０ｇを用い、実施例１−（２）と同
様にして、上記目的物０．１８ｇを得た。（収率７４．
４％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ３．８４（４）ＰｈＧｌｙ５．１６（５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５４〜
７．６０（２５Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２２（２５
Ｈ，ｍ）、５．３７〜５．１９（５Ｈ，ｍ）、４．７８
〜４．６２（４Ｈ，ｍ）、４．２６〜４．１４（４Ｈ，
ｍ）、３．１２〜３．００（８Ｈ，ｍ）、２．７８〜
２．５４（８Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（１６Ｈ，
ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）

【０２１４】

【実施例１４】

【０２１５】

【化８４】

【０２１６】

【化８５】

【０２１７】１９．０ｇと

【０２１８】

【化８６】

【０２１９】５．２２ｇを用い、参考例６と同様にして
上記目的物２１．９２ｇを得た。（収率９５．４％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．７６（５）ＰｈＧｌｙ６．２４（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５３〜
７．６０（３１Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２１（３０
Ｈ，ｍ）、５．３９〜５．１８（６Ｈ，ｍ）、５．１０
（１２Ｈ，ｓ）、４．７９〜４．６４（５Ｈ，ｍ）、
４．３７〜４．２５（５Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．０２
（１０Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．５０（１０Ｈ，ｍ）、
１．８０〜１．４０（２０Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，
ｓ）

【０２２０】

【化８７】

【０２２１】

【化８８】

【０２２２】３．０ｇを用い、実施例１−（２）と同様
にして上記目的物２．２４ｇを得た。（収率９０．８
％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．９０（５）ＰｈＧｌｙ６．１０（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５１〜
７．６０（３１Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２２（３０
Ｈ，ｍ）、５．３７〜５．１９（６Ｈ，ｍ）、４．７６
〜４．６４（５Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．１５（５Ｈ，
ｍ）、３．２０〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、２．７８〜
２．５４（１０Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４２（２０
Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）

【０２２３】

【実施例１５】

【０２２４】

【化８９】

【０２２５】

【化９０】

【０２２６】０．４５ｇと、ＡｃＯＨ０．０１３ｍｌを
用い、実施例１−（１），（２）と同様にして上記目的
物０．３１ｇを得た。（収率９０．２％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．９６（５）ＰｈＧｌｙ６．０４（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５８〜
７．６０（３１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２１（３０
Ｈ，ｍ）、５．５２〜５．１９（６Ｈ，ｍ）、４．７６
〜４．６２（５Ｈ，ｍ）、４．２６〜４．１６（５Ｈ，
ｍ）、３．１２〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、１．８８
（３Ｈ，ｓ）、１．７８〜１．４４（２０Ｈ，ｍ）

【０２２７】

【実施例１６】

【０２２８】

【化９１】

【０２２９】

【化９２】

【０２３０】０．４５ｇと、グリコール酸０．０２２ｇ
を用い、実施例１−（１），（２）と同様にして上記目
的物０．３１ｇを得た。（収率８９．８％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．９０（５）ＰｈＧｌｙ６．１０（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．７４〜
７．６０（３１Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．２１（３０
Ｈ，ｍ）、５．５５〜５．１９（６Ｈ，ｍ）、４．７６
〜４．６４（５Ｈ，ｍ）、４．２６〜４．１４（５Ｈ，
ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｓ）、３．１２〜３．００（１
０Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．２４（１０Ｈ，ｍ）、１．
７８〜１．２４（２０Ｈ，ｍ）

【０２３１】

【実施例１７】

【０２３２】

【化９３】

【０２３３】

【化９４】

【０２３４】１００ｍｇを、ＴＦＡ１ｍｌに溶解し、室
温にて１．５時間放置した。反応液を減圧留去し、残渣
にＥｔ₂Ｏを加えて結晶化させ、ろ取した。これを、水
酸化ナトリウム上で減圧乾燥し、上記目的物９０ｍｇを
得た。（収率９０．０％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ５．０３（５）ＰｈＧｌｙ５．９７（６）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．８０〜
７．２２（３４Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．０８（３０
Ｈ，ｍ）、５．４４〜５．１２（６Ｈ，ｍ）、４．９２
〜４．６０（５Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．１２（５Ｈ，
ｍ）、３．２０〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、２．８０〜
２．４０（１０Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（２０
Ｈ，ｍ）

【０２３５】

【実施例１８】

【０２３６】

【化９５】

【０２３７】

【化９６】

【０２３８】３．０ｇと

【０２３９】

【化９７】

【０２４０】１．０８ｇを用い参考例６と同様にして上
記目的物３．４７ｇを得た。（収率８９．２％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．００（４）Ｐｈ（ＯＨ）Ｇｌｙ＋ＰｈＧｌｙ５．１１（１＋４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：９．３４
（１Ｈ，ｓ）、８．７５〜７．４０（２７Ｈ，ｍ）、
７．４０〜６．６０（４４Ｈ，ｍ）、５．４２〜５．０
０（１３Ｈ，ｍ）、４．８９〜４．６１（４Ｈ，ｍ）、
４．３８〜４．２２（４Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．００
（８Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．４０（８Ｈ，ｍ）、１．
８０〜１．４０（１６Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）

【０２４１】

【化９８】

【０２４２】

【化９９】

【０２４３】０．５ｇを用い実施例１−（２）と同様に
して上記目的物０．３３ｇ（収率７７．５％）を得た。

【０２４４】アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．０１（４）Ｐｈ（ＯＨ）Ｇｌｙ＋ＰｈＧｌｙ５．０７（１＋４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：９．４５〜
９．２５（１Ｈ，ｍ）、８．６５〜７．４０（２７Ｈ，
ｍ）、７．４０〜６．６０（２４Ｈ，ｍ）、５．５５〜
５．００（５Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６０（４Ｈ，
ｍ）、４．３０〜４．１０（４Ｈ，ｍ）、３．２０〜
３．００（８Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．４０（８Ｈ，
ｍ）、１．８０〜１．２０（１６Ｈ，ｍ）、１．３４
（９Ｈ，ｓ）

【０２４５】

【実施例１９】

【０２４６】

【化１００】

【０２４７】

【化１０１】

【０２４８】２．０ｇと

【０２４９】

【化１０２】

【０２５０】０．５０ｇを用い参考例６と同様にして上
記目的物２．４０ｇを得た。（収率９７．６％）アミノ酸分析値：Ａｓｐ４．９５（５）Ｐｈ（ＯＨ）Ｇｌｙ＋ＰｈＧｌｙ６．１２（２＋４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：９．３５
（１Ｈ，ｓ）、９．３４（１Ｈ，ｓ）、８．６３〜７．
４０（３３Ｈ，ｍ）、７．４０〜６．５８（５３Ｈ，
ｍ）、５．４０〜５．００（１６Ｈ，ｍ）、４．８０〜
４．６０（５Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．２０（５Ｈ，
ｍ）、３．２０〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、２．８０〜
２．４０（１０Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．４０（２０
Ｈ，ｍ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）

【０２５１】

【化１０３】

【０２５２】

【化１０４】

【０２５３】０．３ｇを用い実施例１−（２）を同様に
して上記目的物０．２４ｇ（９６．４％）を得た。

【０２５４】アミノ酸分析値：Ａｓｐ５．０７（５）Ｐｈ（ＯＨ）Ｇｌｙ＋ＰｈＧｌｙ６．０４（２＋４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：９．４５〜
９．２２（２Ｈ，ｍ）、８．６５〜７．２４（３３Ｈ，
ｍ）、７．２２〜６．５８（２８Ｈ，ｍ）、５．５８〜
４．９７（６Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．５２（５Ｈ，
ｍ）、４．３０〜４．００（５Ｈ，ｍ）、３．２０〜
３．００（１０Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．４０（１０
Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．４０（２０Ｈ，ｍ）、１．３
４（９Ｈ，ｓ）以下、本発明ペプチド誘導体につき行なった薬理試験例
を挙げる。

【０２５５】

【薬理試験例１】血管新生阻害作用試験（１）培養内皮細胞（Fetal bovine heart ebdothelia
l, FBHE）の調製ＦＢＨＥ（ＡＴＣＣＣＲＬ１３９５）は、アメリカン
タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から輸入分
譲されたものを、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Fetal
bovine serum, HEZLTON 社製）を添加したダルベッコ改
良イーグル培地（ＤＭＥ、Dulbecco's Modified Eagle
Medium, 日水製薬社製）に、ウシ脳由来塩基性線維芽細
胞成長因子（ｂＦＧＦ、Bovine Basic Fibroblast Grow
th Factor,Ｒ＆Ｄ社製）を０．５ｎｇ／ｍｌ加えた培養
液で継代培養し、維持したものを利用した。

【０２５６】ＦＢＨＥ細胞は、実験開始１日前にｂＦＧ
Ｆを除いた１０％ＦＢＳ加ＤＭＥ培養液（以下、これを
単に培養液という）に移した。実験開始時に、０．１％
ＥＤＴＡ−０．２％トリプシン液で細胞を剥がし、培養
液で遠心洗浄した後、生細胞数を血球計算盤にて計数
し、細胞濃度を３×１０⁴細胞／ｍｌになるように培養
液を用いて調製した。かくして、細胞懸濁液を調製し
た。

【０２５７】（２）供試化合物の調製供試化合物はナトリウム塩として生理食塩水又はリン酸
緩衝生理食塩水（ＰＢＳ^(-)、Phosphate Buffer Salin
e,日水製薬社製）に溶解させた後、最終濃度において最
高濃度が１０μｇ／ｍｌから１００μｇ／ｍｌの濃度と
なるように培養液を用いて希釈し、その後、濾過滅菌
（０．２μｍ、ミリポア社製マイレックスＧＶフィルタ
ー使用）して用いた。

【０２５８】（３）実験操作次の手順で行なった。即ち、まず９６ウェルマイクロプ
レート（コーニング社製）に５０μｌずつ培養液を分注
し、次に目的とする最終最高濃度になるように培養液で
希釈された供試化合物溶液５０μｌを、最高濃度のウェ
ルに入れ、そこからプレート上で２倍段階希釈を行なっ
て希釈系列を作成した。更に、各ウェルに５０μｌの、
ｂＦＧＦ（０．４ｎｇ／ｍｌ）を添加した培養液又は無
添加の培養液を加え、最後に各ウェルに細胞懸濁液を１
００μｌずつ加えた。各ウェルの最終液量は２００μ
ｌ、ｂＦＧＦの最終濃度は０．１ｎｇ／ｍｌ、ＦＢＨＥ
細胞の細胞数は３×１０³／ウェルとした。

【０２５９】上記で作成したプレートを３７℃で５％炭
酸ガスインキュベーター内で３日間培養した。

【０２６０】培養３日目に各ウェルに０．０５％のニュ
ートラルレッド液５０μｌを添加し、更に２時間３７℃
で、５％炭酸ガスインキュベーターに入れ、細胞に色素
を取り込ませた。その後、各ウェルに１％グルタールア
ルデヒド各５０μｌを添加し、室温で１５分間細胞を固
定した。各ウェルの液を捨て、生理食塩水で２回洗浄
し、液を切った後、アシッドアルコール（０．１モルリ
ン酸１ナトリウム水溶液とエタノールとの１：１混合
液）を１００μｌずつ各ウェルに加え、細胞に取り込ま
せた色素を溶出させ、各ウェルについてそのそれぞれの
吸光度を、吸光度計（波長５４０ｎｍ）にて測定した。

【０２６１】（４）効果判定とＩＣ₅₀値の算出ｂＦＧＦ添加（ＦＧＦ⁺、増殖状態）及びｂＦＧＦ無添
加（ＦＧＦ^-、正常状態）のそれぞれについて、上記
（３）に従い測定された吸光度値をグラフにプロット
し、該グラフより培養内皮細胞（ＦＢＨＥ）の増殖を５
０％抑制する各供試化合物の濃度を求め、これをＩＣ₅₀
値（μｇ／ｍｌ）とした。

【０２６２】供試化合物として前記各実施例で得られた
本発明化合物を用いて得られた結果を表１に示す。

【０２６３】

【表１】

【０２６４】表１より、本発明化合物はいずれもｂＦＧ
Ｆ存在下で誘導される内皮細胞の増殖を高活性に且つ選
択的に抑制する能力を有することが判った。

【０２６５】以上のことから、本発明化合物は血管新生
を伴う癌や腫瘍、或は血管の異常増殖によって発症した
り血管新生を伴う疾患、例えば血管線維腫、動静脈奇
形、オスラー・ウェーバー症候群、血管癒着、アテロー
ム性動脈硬化斑、角膜移植性血管新生、血管新生緑内
障、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（水晶体後部線維増
殖症）、トラコーマ、遅延性創傷治癒、火傷に伴う肉
芽、肥厚性瘢痕、化膿性肉芽腫、乾癬、鞏皮症、癒着欠
如骨折、リューマチ性関節炎、血友病性関節症等に対し
ても、血管新生の抑制作用により予防及び治療効果を奏
し得、しかも副作用の少ないことが判る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＵ // Ｃ０７Ｋ 99:00 (72)発明者柳原康夫滋賀県大津市蓮池町10番45号 (72)発明者岡田正滋賀県大津市萱野浦22番20号 (72)発明者今岡武滋賀県大津市美空町２−７−303 (72)発明者田中みどり京都市中京区壬生椰ノ宮町９番地 (72)発明者廣橋満滋賀県大津市花園町２番２号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中Ｒ¹は水素原子、低級アルコキシカルボニル基又
は置換基として水酸基及びハロゲン原子よりなる群から
選ばれた基を有することのある低級アルカノイル基を、
Ｒ²は水酸基、アミノ基又は基−Ｇｌｙ−ＯＨを、ｌ及
びｍは０又は１〜８の整数を示す。但しｌ＋ｍは３〜８
とする。また式中の各アミノ酸残基はＤ−体、Ｌ−体又
はＤ，Ｌ−異性体混合物を示すものとする。〕で表わさ
れるペプチド誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】各アミノ酸残基がＬ−体を示す請求項１に
記載の一般式で表わされるペプチド誘導体又はその医薬
的に許容される塩。
【請求項３】請求項１又は２に記載のペプチド誘導体及
びその医薬的に許容される塩から選ばれる少なくとも１
種を有効成分として含有する血管新生阻害剤。