JPS6360947A - 新規な抗炎症剤 - Google Patents

新規な抗炎症剤

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JPS6360947A JP62160807A JP16080787A JPS6360947A JP S6360947 A JPS6360947 A JP S6360947A JP 62160807 A JP62160807 A JP 62160807A JP 16080787 A JP16080787 A JP 16080787A JP S6360947 A JPS6360947 A JP S6360947A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、抗炎症、鎮痛及び／又は解熱剤として有効な
新規の特異的に置換されたフェニル化合物、特に置換ジ
ーｔｅｒｔ−ブチルフェノール話導体に関する。本発明
は更に、炎症、痛み及び／又は熱を伴う疾患を治療する
ために使用される医薬組成物に関する。最後に、本発明
は炎症で特徴づけられる疾患の治療方法に関する。
最近の１０〜２０年間における新規な非ステロイド系抗
炎症（“Ｎ５ＡＩ”）剤の研究では、抗炎症剤の効力に
関して数千の化合物が様々な研究者及び企業により試験
されてきた。研究においては、特に置換ジーｔｅｒｔ−
ブチルフェノール誘導体に関して、どうしてかつ同故あ
る種の化合物に効力があり、他のものに効力がないのか
という二と等の多くの問題点を提起したが、しかしわず
かの答えしか得られなかった。この研究、特にそれによ
る結論及び問題点は、参考のため木切■１１８に組込ま
れるケー・エフ・スインゲルら、抗炎症及び抗リウマチ
剤、第３巻、第４章（ケー・デー・レインスフオード編
集、ＣＲＣプレス辻、１９８５年）、第１０５−１２６
頁［Ｋ　、　Ｐ。
Ｓｗｊｎｇｌｃ　　ａｔ　　ａｌ、、Ｃｈａｐｔｅｒ　
　４　　ｏｆ　　Ａｎｔｉ−ｉｎｒｌａｍｍａｔｏｒｙ
　ａｎｄ　Ａｎｔｉ−ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　Ｄｒｕｇｓ
、Ｖｏｌ。
ＩＩＩ　（Ｋ、Ｄ、Ｒａ１ｎｓｆｏｌｄ、Ｅｄｉｔｏｒ
；ＣＲＣＰｒｃｓｓ、！ｎｃ、：１９８５）　、ｐａｇ
ｃｓ１０５−１２８）の“酸化防止剤の抗炎症活性“に
おいて更に十分に説明されている。
多大な努力が既にＮ５ＡＩ剤を確認するために払われて
いるにもかかわらず、関節リウマチ炎及び骨関節炎のよ
うな炎症及び炎症性疾患を治療する上で９効な新規化合
物及び組成物を確認する必要性が継続している。したが
って、ａ効な抗炎症剤たる化合物及びこれら化合物を含
有する医薬１゛■成物を提供することが、本発明の目的
である。炎症で特徴づけられる疾患の治療方法を提供す
ることが、本発明のもう１つの目的である。
抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、酸化防止剤、抗関節炎剤、
骨改汲剤及び／又は免疫調節剤として使用される化合物
、並びにこれら化合物をａＨする医薬組成物を提供する
ことが、本発明の他の目的である。本発明の更に他の目
的は、高い効力、低毒性（例えば低い胃腸刺激）、持続
的作用時間及び／又は優れた治療指数をＨする化合物及
びこれら化合物を含有する組成物を提供することである
。
これらの及び他の目的は、下記の詳細な説明から容易に
明らかとなるであろう。
発明の要旨 本発明は、抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、酸化防止剤、抗
関節炎剤、免疫調節剤及び／又は１■逆的虚血性細胞損
傷用薬剤として有効な特異的置換フェニル化合物、好ま
しくは置換２，６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノール化
合物に関する。これらのフェニル化合物は、末端が特定
の不飽和官能基である低分子量アルキル鎖で置換されて
いる。
これらの不飽和官能基は、−Ｃ−ＣＨ。
Ｃ−ＣＨＣ−Ｃ−ＣＨ２及びアセタールの形２ゝ 態のアルデヒドである。
本発明は更に医薬組成物にも関する。これらの組成物は
本発明の化合物及び薬学上許容される担体を含有する。
最後に、本発明は、ヒト又はより下等の動物における、
関節リウマチ炎及び骨関節炎のように炎症で特徴づけら
れる疾患の治療方法にも関する。
かかる方法は、このような治療が必要なヒト又はより下
等の動物に本発明の化合物又は組成物を安全ａ／；？ｈ
ｊｌＳ投与することからなる。
発明の詳細な説明 抗炎症剤 本発明で使用される化合物は、特異的に置換されたフェ
ニル化合物である。好ましくは、本発明の化合物は、２
又は６位において、更に好ましくは２及び６位において
それぞれ独立してｔ−ブチル、トリメチルシリル又はト
リフルオロメチル基で置換され；かつ４位において、末
端が特定の不飽和官能基で終る特定の低分子量アルキル
鎖で置換されたフェノール化合物である。末端官能基は
−Ｃ−ＣＨ，Ｃ−ＣＨ２、ｃ−ｃ−ＣＨ２又はアセター
ルの形態のアルデヒドから選択される好ましくは、−Ｃ
−ＣＨ及びアセクールの末端官能基である。
具体的には、本発明の化合物は下記一般式を有する： この構造において、Ａ１は一０Ｈ１−Ｈ及び−０２ＣＲ
からなる群より選択されるが、ここでＲは１〜約１０個
の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基、好ま
しくはメチル又はエチルである。好ましいＡ１は−ＯＨ
又は−Ｈであり、最も好ましいＡ１はＯＨである。
Ａ２は、Ｓｉ　（ＣＨ３）３、及び非置換もしくは置換
で飽和もしくは不飽和の１〜約６の炭素原子を有する直
鎖もしくは分岐鎖状アルキルからなる群より選択される
。Ａ２の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣＲ、Ｃｏ
２Ｒ及び −Ｃ（０）Ｒ３からなる群の１以上であるが、こ−でＲ
は下記と同義である。Ａ２の好ましい置換基はヒドロキ
シ及びハロゲン、特にフッ素である。更に好ましくは、
非置換のＡ２である。飽和しているＡ２も好ましい。
Ａ　は−Ｃ（ＣＨ）　　　−ｓｉ　（ＣＨ３）３３　３
ゝ びＡ３が同−基であることが好ましい。最も好ましくは
、Ａ　及びＡ　がともに−Ｃ（ＣＨ３）３であることで
ある。
本発明の通常最も好ましい化合物は、下記一般的構造を
有する： （ＣＨ３）３Ｃ （しＡ３）３し 最後に、Ｙは下記からなる群より選択される末端不飽和
基である： １）−（ＣＲ２）。−Ｃ■Ｃ−Ｈ （ｎは１〜約６の整数である）； （ｎは０〜約５の整数である）； （ｍは１〜約５の整数で、かつｍ＋ｎは１〜約５の整数
である；好ましくはｍ−２である）； ５）　−（ＣＲ１）　−ＣＲ３−ＣＨ２ｎ （ｎは約２〜約６の整数である）； （ｎは０〜約５の整数である）； （ｍは１〜約３の整数で、かつｍ　＋　ｎは１〜約３の
整数である；好ましくはｍ−２である）； ９）−（ＣＲ）−ＣＲ３−Ｃ−ＣＨ ■ ２ｎ　　　　　　　２ （ｎは０〜約６の整数である）； （ｍ＋ｎは０〜約５の整数である；好ましくはｍ−０又
は２である）； （ｎはＯ〜約３の整数である）； ｌ　　　　　　　　　　４ １２）　　−（ＣＲ２）。−ＣＨ（ＺＲ）２（ｎは１〜
約６の整数である）二 〇 （ｎは１〜約５の整数、ｍは０〜約４の整数であり、か
つｍ　＋　ｎは約１〜約５の整数である；好ましくはｍ
−０又は２である）； これらの置換Ｙ基において、各Ｒ１はそれぞれ３　　　
　３　　　　３＋ 独立して−Ｈ，−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３，−Ｎ　（
Ｒ）　Ｃ（０）　Ｒ、−０２ＣＲ。
−〇ＯＲ３、−Ｃ（０）ＮＲ３１〜約３個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分岐鎖状飽和アルキル基、及び１〜
約３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状不飽和
アルキル基からなる群より選択されるか、又は同一炭素
原子上の２個のＲ１は一〇である。好ましくは、Ｒ１は
ＨｌＯＨｌ”　ＣＨ２、メチルもしくはエチルであるか
、又は同一炭素原子上の２個のＲ１は一〇であるが、更
に好ましくは約２個以下のＲ１２！がＨ以外であること
である。最も好ましくは、すべてのＲ１、！！がＨであ
ることである。
各Ｒはそれぞれ独立してＨｌ−ＯＲ３，３３＋３ −ＮＲっ、−ＮＲ３、−Ｎ　（Ｒ）　Ｃ（０）　Ｒ３，
−〇っＣＲ、−Ｃｏ２Ｒ、−Ｃ（０）ＮＲ２，１〜約３
個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状飽和アルキ
ル基、及び１〜約２個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐鎖状不飽和アルキル基からなる群より選択されるか
、又は同一炭素原子上の２個のＲ−は−〇である。好ま
しくは、Ｒ２はＨ，ＯＨ，−ＣＨ２、メチルもしくはエ
チルであるか、又は同一炭素原子上の２個のＲ−″は−
０であるが、更に好ましくは約２個以下のＲ″″基がＨ
以外であることである。最も好ましくはすべてり のＲ″″基がＨであることである。
各Ｒ３はそれぞれ独立して−Ｈ、メチル及びエチルから
なる群より選択される。好ましくはＲ３は−Ｈである。
各Ｒはそれぞれ独立して−ＣＨ３及び −ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択されるか、又はＲは
双方のＲ４が共に−（ＣＨ）　　−及び−（ＣＨ２）３
−から選択される１つの基となるような環式アセタール
を形成するように結合せしめられている。好ましくは、
双方のＲ４基がメチルであるか、双方のＲ４基が一緒に
なったＣ　Ｈ２ＣＨ２−である。最も好ましくは双方の
Ｒ４基がメチルであることである。
各Ｚはそれぞれ独立してＯｌＳ、ＮＨ及びＮＲ４からな
る群より選択される。好ましくはＺは０又はＳであり、
最も好ましくは双方のＺ基が０又はＳから選択される同
一原子であることである。
特に好ましいアセタール基（即ち、 −ＣＨ（ＺＲ４）　　基）は、−ＣＨ（ＯＭｅ）２　　
　　　　　　　　　２ゝ である。最も好ましい具体的なアセタールはある。
好ましいＹ基は、末端−Ｃ■ＣＨ又はアセタール官能基
を有する下記基である： ｔ）　−（ＣＲ２）。−Ｃ−Ｃ−Ｈ （ｎは１〜約６の整数である）； （ｎは０〜約５の整数である）； ４）−ＣＲ−ＣＲ−Ｃ−（ＣＲ２）　ｎ−Ｃ−Ｃ−Ｈ（
ｎは０又は１である）： ５）−（ＣＲ２）。−ＣＨ（ＺＲ）２ （ｎは約１〜約６の整数である）； （ｎは１〜約５の整数である）； （ｎは１〜約３の整数である）。
最も好ましいＹ基は下記基である二 〇 （ｎは０〜約３の整数である）； （ｎは１〜約５の整数である）；及び特に（ｎは０〜約
５の整数である）。
本発明の化合物には、それらの薬学上許容される塩を含
む。本明細書で用いられる“薬学上許容される塩″とい
う語は、それらが誘導されるプロトン化型と同様の一般
的薬理学的性質を白゛シかつ毒性面で許容される塩形態
の化合物を意味する。
薬学上許容される塩としては、アルカリ金属（例えばナ
トリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、
カルシウム及びマグネシウム）、無毒性重金属（例えば
、スズ及びインジウム）、アンモニウム及び低分子量置
換アンモニウム（モノ−、ジー及びトリーメチル又はエ
チルアンモニウム）の塩がある。好ましくは、ナトリウ
ム、カリウム及びアンモニウム塩である。
本発明の化合物としては、例えば下記の化合物がある： １、　４−プロピノイル−２，６−ジーｔ−ブチルフェ
ノール； ２、　　４−（１’　　−ヒドロキシ−２′　−プロピ
ニル）−２，６−ジー【−ブチルフェノール；３、　　
４−Ｃ３’−ブチノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフ
ェノール； ４．４−ブタジェノイル−２，６−ジーｔ−ブチルフェ
ノール； ５、４−（４’−ペンチノイル）−２，６−ジーｔ−ブ
チルフェノール； ６、　４−（４’−ペンテノイル）−２，６−ジーｔ−
ブチルフェノール； ７、　　４−（２’　　−ジメトキシメチル−４′　−
ペンチノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール； ８、　　４−（２’、２’　　−ジメチル−４′　−ペ
ンチノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール：９
、　　４−（３’、３’　　−ジメチル−４′　−ペン
チノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール；１０
、　　４−（４’　　−ペンチン−３′−オン）−２，
６−ジーｔ−ブチルフェノール； １１、　　４−（５’−ヘキシノイル）−２，６−ジー
ｔ−ブチルフェノール： １２、　　４−（５’−ヘキセノイル）−２，６−ジー
ｔ−ブチルフェノール； １３、　４−（２’　　−メチル−５′　−ヘキシノイ
ル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール；１４、　４
−　　（１’　　−ヒドロキシ−５′　−へキシニル）
−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール：１５、　４−（
５’−ヘキシニル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノー
ル； １６、　４−（１’　　−メチリデン−５′　−へキシ
ニル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール；１７、　
４−（（Ｓ）−（−）−３’　　−メチル−５′−ヘキ
シノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール； １８、　４−　（（Ｒ）−（＋）−３’　　−メチル−
５′−ヘキシノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノ
ール； １９、　　１−（５’−ヘキシノイル）−３，５−ジ−
ｔ−ブチルベンゼン； ２０、　　４−　　（５’−−＼キシノイル）−２，６
−ビス−トリメチルシリルフェノール； ２１、　　１−（５’−ヘキシノイル）−３，５−ビス
−トリメチルシリルベンゼン： ２２、　　１−（５’−ヘキシノイル）−３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゼン；２３、　　４−（６
’−ヘキシノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノー
ル； ２４、　４−　　＜６′　−ヘプチン−３′−オン）−
２、６−ジーｔ−ブチルフェノール； ２５、　４−　　［４’　　−（２″−プロピニル）−
６′　−ヘプチン−３′−オン）−２，６−シーｔ−プ
チルフエノール； ２６、　４−　　（７’−オクチノイル）−２，６−ジ
ーｔ−ブチルフェノール； ２７、　　４−（（Ｅ）−１’　　−ペンテン−４′　
−インー３′−オン）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノ
ール； ２８、　４−（（Ｅ）４’、６’　　−へブタジェン−
３′−オン）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール； ２９、　　４−　　（３’　、３’　　−ジメトキシプ
ロピオニル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール；３
０、　４−　　（２’　　−（１″、３′　−ジオキソ
ラン）アセチル：ｌ−２，６−ジーｔ−ブチルフェノー
ル； ３１、　　４−　　（３’　、３’　　−ジェトキシプ
ロビオニル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール；３
２、　４−　　［２’　　−（１″、３′　−オキサチ
オラン）アセチル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノー
ル； ３３、　　４−　　（２’　、２’　　−ジメトキシエ
チル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェアノール；３４、
　　４−　　（５’　、５’　　−ジメトキシ−３′　
−ペンタノン）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール； ３５、　４−　　（３’　、３’　　−ジメチル−５′
　−ヘキシノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノー
ル； ３６、　　２−ｔ−ブチル−４−（５−ヘキシノイル）
−６−メチルフェノール； ３７、　　２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエ
チル）−４−（５−ヘキシノイル）　　−６−ｔ−プチ
ルフェノール。
以下において、本発明の上記化合物は名称の前の数字で
示されることがある（即ち、″化合物１１”は４−（５
’−ヘキシノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノー
ルを表わす）。本発明の好ましい化合物は、化合物Ｎｏ
、４．５．６．１０．１１．１２．１３．１４．１７．
１８．２３．２７及び２９である。更に好ましい化合物
は、化合物Ｎｏ、１０．１１．１７．１８及び２９であ
る。
最も好ましくは、化合物Ｎｏ、１１である。
本発明の化合物は、抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、酸化防
止剤、抗開接炎剤、抗脂血症剤、免疫調節剤及び／又は
可逆性虚血性細胞損傷用薬剤として使用される。しかも
、本発明のフェノール性化合物は様々な非薬学的用途の
酸化防止剤としても使用される。
薬理活性を調べかつ評価するために、動物におけるこれ
ら化合物の試験は当業者に公知の各種検定法を用いて実
施される。化合物の抗炎症活性は、炎症応答を特徴とす
る局所乳腫に拮抗するこれら化合物の効力をシ、−１べ
得るように考えられた検定法を用いて都合よく証明する
ことができる。このような公知の試験法の例としては、
カラゲナンラット乳ＩＩ！Ｔｉ試験、オキサシロン誘起
炎症マウス耳試験及びアラキドン酸誘起炎症マウス耳試
験がある。
解熱活性は技術的に公知のラットモデル系を用いて試験
することができ、鎮痛活性はマウスのアセチルコリンモ
デル、ラットのランドールーセリット−（Ｒａｎｄａｌ
ｌ−８ｃｌｉｔｔｏ）モデルのような技術的に公知のモ
デル系及びマウスにおけるホットプレート試験において
試験することができる。他の有用な技術的に公知の試験
法としては、急性ではなく慢性のモデルにおいて抗炎症
活性及び抗再吸収活性を評価するために用いられるモデ
ルであるアジュバント関節炎試験がある。
薬理活性に関するこれらの及び他の適当な試験法は、ム
ーア（Ｍｏｏｒｅ）による１９７８年１２月１９日発行
の米国特許第４，１３０．６６６号明細書；カラミ（Ｋ
ａＬｓｕｍｉ）らによる１９８４年４月３［１発行の米
国特許第４，４４０，７８４号明細書；カラミらによる
１９８５年３月２８０発行の１１本特許出願第８５１５
４３１５号明細書；山之内製薬による１９８２年９月１
１−１公開の欧州特許出願公開第５９．０９０号明細書
；　“アラキドン酸により炎症が起こされたマウス耳に
おけるプロスタグランジン及びロイコトリエン合成“、
ザ・ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・ダー
マトロジー、第８４巻、第２５３−２５６頁、１９８５
年〔ａ″ＰｒｏｓＬａｇｌａｎｄｉｎ　ａｎｄ　Ｌｃｕ
ｋｏｔｒｌｃｎｅＳｙｎＬｈｃｓｉｓ　　ｉｎ　　Ｍｏ
ｕｓｅ　　Ｅａｒｓ　　ｉｎｌ’１ａｉｅｄ　　ｂｙＡ
ｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ　Ａｃ１ｄ’　、Ｔｂｅ　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ’ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｌｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　、　８４　、　ｐｐ、　２５
３−２５６　（Ｉ　９８５）　；カラミらによる１９８
４年２月１４０発行の米国特許第４．４３１，６５６号
明細書；ケー・エフ・スウィングルら、“抗酸化剤の抗
炎症活性”、“抗炎症及び抗リウマチ剤”、第３巻、第
４章（ケー・デー◆レインスフオールド編集、ＣＲＣプ
レス社、１９８５年）　　（’Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍ
ｍａｔｏｒｙ　Ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ’　Ａｎｔｉ−ｏ
ｘｉｄａｎｔｓ”　、ｂｙ　Ｋ、Ｆ、Ｓｗｉｎｇｌｃ、
ｃｔ　ａｔ、。
Ｃｈａｐｔｃｒ　４　ｏｆ　Ａｎｔｉ−ｔｎｆｌａｎ＋
＋ａａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ａｎｔｉ−ｒｈｅｕｍａｔｉ
ｃ　Ｄｒｕｇｓ、Ｖｏｌ、ｍ　　（Ｋ、Ｄ、Ｒａ１ｎｓ
ｌ’ｏｒｄ、Ｅｄｉｔｏｒ；ＣＲＣＰｒｅｓｓ、Ｉｎｃ
、、１９８５）　）　　；アダムキーウィツツら、カナ
ディアン・ジャーナル中バイオケミストリー・アンド・
フィジオロジー、第３３巻、第３３２頁、１９５５年（
Ａｄａｍｋｉｅｗｌｅｚ　ｅｔ　ａｔ、。
Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ（’　Ｂ［ｏｃ
ｈｅ＋ｎ１ｓｔｒｙ　ａｎｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、３
３．３３２　（１９５５））　　；セライ、ブリティッ
シュ・メディカル・ジャーナル、第２巻、第１１２９頁
、１９４９年（Ｓｃｌｙｃ、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｍｅｄｉ
ｃａｌＪｏｕｒｎａｌ、　２．１１２９　　（１９４９
）　）　　；ウィンター、プロシーテイング・オブ・エ
クスベリメンタル・バイオロジー・アンド・メディシン
、第１１１巻、第５５４頁、１９６２年［Ｗｉｎｔｃｒ
、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｒＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ
ｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｉｌ
ｌ　、５５４（１９８２））で開示され及び／叉は参照
されるが、これらすべての特許及び論文の開示は参考の
ため本明細書に組込まれる。薬理活性に関するこれら試
験法のうちあるものは、以後の例において更に詳細に説
明されている。
本発明の化合物は市販物質から製造される。本化合物の
製造のために適用される合成技術は、例えば米国特許第
４，１３０，６６６号及び第４．４４０，７８４号、日
本特許出願第８５１５４３１５号明細書及び前記で参考
のために組込まれた特許及び論文のうちいくつかにおい
て記載されている。本発明の化合物を合成するための代
表的方法は、以後の例において記載されている。
本発明の化合物は、典型的には、本発明の医薬組成物巾
約０．１〜約９９．９項二％、好ましくは約２０〜約８
０重量％、最も好ましくは約６０〜約８０重量？６を占
める。
下記例の動物試験結果から証明されるように、本発明の
化合物は有効な抗炎症剤である。化合物の多くは、更に
驚くべきことには、非常に低投与量で抗炎症活性を示す
。しかも、本発明の化合物は、抗炎症剤として有効な投
与レベルよりも十分高いレベルで投与された場合であっ
ても、はとんど胃腸刺激がない等の驚くべき低毒性を示
した。
したがって、本発明の化合物は非常に優れた治療指数を
有することが証明された。更に、本発明の化合物は持続
的作用時間を白゛するようである。このことから、最も
商業的に利用されている抗炎症剤の場合には標準的投与
間隔が４時間であることと比較し、本発明の化合物の場
合にはより少ない投与回数で済む。
本発明の最も好ましい化合物である化合物１１〔即ち、
４−（５’−ヘキシノイル）−２，６−ジーｔ−ブチル
フェノール〕は、下記例で記載されるようにいくつかの
炎症動物モデル系において非常に優れた経口活性を有す
ることが証明された。
この化合物はアラキドン酸代謝に関与するシクロオキシ
ゲナーゼ（“ＣＯＸ”）及びリポキシゲナーゼ（“ＬＯ
Ｘ”）酵素の二重阻害剤であり、このためＣＯＸのみを
阻害する従来のＮ５ＡＩ剤とは異なる作用機序をＨする
。しかも化合物１１は下記の白゛益な性質を６している
二酸化防止及びラジカル除去活性；試験動物に治療用量
よりも著しく高いレベルで経口投与された後において胃
損傷が非常に低いか又は全くない；試験動物において非
常に低い急性経口毒性；アスピリンよりも優れた（アヘ
ン型鎮痛とは異なる“抹消°型）の経口鎮痛活性；治療
量が投与された場合のラットアジュバント関節炎モデル
における経口抗関節炎活性；経口解熱活性；１日に１又
は２回の投与で済む作用時間；関節炎動物モデル系にお
ける骨再吸収低下作用；病的骨形成及び再形成を変え得
る効力；関節炎症状に関連した異常免疫応答性を調節し
得る効力；酵素的攻撃に基因する関節結合部の組織破壊
を減少させ得る効力。
薬学上許容される担体 上記抗炎症剤の他に、本発明の医薬組成物は薬学上許容
される担体を必ず含有する。本明細書で用いられる“薬
学上許容される担体”という語は、ヒト又はより下等の
動物への投与に適した１種以上の両立性固体もしくは液
体充填希釈剤又は被包性物質を意味する。ここで用いら
れる“両立性”という語は、医薬組成物の成分が、通常
の使用状況ドで医薬組成物の医薬的効力を実質上減少さ
せる相互反応を生じさせることなく、抗炎症剤と、及び
互いに混合され得ることを意味する。薬学上許容される
担体は、当然のことながら、治療すべきヒト又はよりド
等の動物への投与に適合するように十分に高純度でかつ
十分に低毒性でなければならない。
薬学上許容される担体として使用し得る物質のいくつか
の例としては、ラクトース、グルコース及びスクロース
のような糖類；トウモロコシデンプン及びポテトデンプ
ンのようなデンプン類；カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースのような
セルロース及びその誘導体；麦芽；ゼラチン；タルク；
ステアリ二ｌ酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カル
シウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コ
ーン油及びカカオ脂のような植物油；プロピレングリコ
ール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポ
リエチレングリコールのようなポリオール類；寒天；ア
ルギン酸：無発熱性物質水；等張塩水；リン酸緩衝液及
び医薬処方剤に使用される他の無毒性相溶性物質がある
。湿潤剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、青色剤
、書味剤、賦形剤、結合剤、安定剤、酸化防止剤及び保
存剤も存在し得る。他の相溶性薬学的添加剤及び活性剤
（例えば、他のＮ５ＡＩ剤、鎮痛剤、筋弛緩剤）が本発
明の組成物に使用される薬学上許８される担体中に含有
されていてもよい。
本発明の抗炎症剤と併用される薬学上許容される担体の
選択は、化合物の投与経路によって基本的には決定され
る。化合物が注射される場合には、好ましい薬学上許容
される担体は、血液相溶性懸濁剤を含有し、ｐＨが約７
．４に調整された無菌生理食塩水である。局所適用に適
した薬学上許容される担体は、クリーム、ゲル、テープ
その他での使用に適した担体である。
本発明の化合物の好ましい投与形式は経口である。好ま
しい１１１位投薬型は、したがって、好ましくは約１０
〜約３５００ｍｇ、更に好ましくは約２５〜約１０００
ｍｇ、最も好ましくは約５０〜約６００ｍｇの本発明の
抗炎症性化合物の安全付効二を含有した錠剤、カプセル
その他である。経口投与用単位投薬型の製造に適した薬
学上許容される押体は当該技術分野で周知である。それ
らの選択は、本発明の目的からは重要ではない味、コス
ト、貯蔵安定性のような二次的配慮に依存しており、当
業者にとって容易になし得る。
本発明の抗炎症剤と併用される薬学上許容される担体は
、投与量の関係から実用的サイズとするのに十分な濃度
で使用される。薬学上許容される担体は、総量で、本発
明の医薬組成物巾約０，１〜約９９．９重量％、好まし
くは約２０〜約８０ｆｉ量％、最も好ましくは約２０〜
約４０ｆｆｉｆｆ１％を占める。
炎症で特徴づけられる疾患の治療方法 本発明のもう１つの側面は、炎症で特徴づけられる疾患
の治療方法である。かかる方法は、このような治療が必
要なヒト又はより下等の動物に、前記抗炎症剤の安全白
°効量を投与することからなる。
好ましい投与形式は経口であるが、他の公知の投与方法
、例えば経皮膚粘膜（例えば、経皮、経直腸その他）及
び非経口的（例えば、皮下注射、筋肉内注射、関節内注
射、静脈注射その他）も考えられる。眼投与及び吸入も
含まれる。このように具体的投与形式としては、格別限
定されず、経口、経皮、経粘膜、舌下、筋肉内、静脈内
、腹腔内及び皮下投り、並びに局所適用がある０本明細
書で用いられる“炎症で特徴づけられる疾患“という語
は、関節炎（例えば、関節リウマチ炎；骨関節炎；乾癩
性関節炎；若年性関節炎；ライチル症候群；感染性関節
炎；強直性介椎炎：全身的紅斑性狼瘉；及び痛風）のよ
うな炎症を伴うことが知られた病気、及び確認可能な疾
患と関係があろうとなかろうといずれにしても炎症が存
（１：、する病気を意味する。炎症で特徴づけられる疾
患としては更に、口腔（例えば、歯肉炎又は歯周疾患と
関連した炎症）及び腸（例えば、炎症性腸疾患と関連し
た炎症）をはじめとする胃腸管の炎症；皮膚疾患と関連
した炎症（例えば、乾廚）；気管と関連した炎症（例え
ば、肺炎症）かある。
本明細書で用いられる“安全宜効量”という語は、１當
な医学的判断の範囲内において、治療すべき症状を白′
意に改浮するためには十分高＜、−方（妥当な効果／危
険比で）重篤な副作用を避けるためには十分低い化合物
又は組成物の量を意味する。抗炎症剤の安全白゛効二は
、治療すべき具体的症状、治療すべき患者の年令及び身
体状態、症状の重篤度、治療期間、併用療法の種類、使
用される具体的抗炎症剤、使用される具体的薬学上許容
れる担体、担当医の知識及び経験に属する他のファクタ
ーに応じて変動する。しかしながら、１回の投与量は、
約１０〜約３５００＋ｎｇ、又は約０．２〜約７０ｍｇ
／ｋｇ体重の範囲である。好ましい１回の投”ｐｍは、
約５０〜約６００ｍｇ、又は約１〜約１２　ｍｇ／　ｋ
ｇ体重である。１日につき＋１を位用量で約６同まで投
与することができる。
下記例は、本発明の範囲内に属する好ましい態様を更に
説明しかつ証明するものである。下記例は説明の目的の
みて記載されているのであり、その多くの変形例が本発
明の精神及び範囲から逸脱することなく可能であること
から、本発明を限定するものと解釈されるべきてはない
。すべての温度の読みは℃単位である。
例　　１ ４−（５’−ヘキシノイル）−２，６−ジー〇 ＴＨＦ２５ｍｌ中のマグネシウム０．２４ｇ（１０１１
１１０１）　、２．６−ジーｔ−ブチル−４−ブロモ−
１−トリメチルシロキシベンゼン２．１４ｇ　（６，０
０ｍｍｏｌ）　　［臭素（ＣＨ２Ｃ１２，０°、１５分
間）及びｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ。
−７８”、１５分間）／クロロトリメチルシラン（−７
８〜−２５°、１８時間）との連続反応によりジ−ｔ−
ブチルフェノールから製造される〕及び数滴の１，２−
ジブロモエタンの混合物を２時間加熱還流し、次いでＴ
ＨＦ２５ｍｌ中塩化亜鉛１、　０９ｇ　（８，００ｍｍ
ｏｌ）の混合物に０″で加える。得られるスラリーを室
温で１５分間撹拌し、次いでテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム０．　３０ｇ　（５ｍｏ１％）
及び５−ヘキシノイルクロリド５．　０ｍｍｏｌ　Ｃエ
ーテル中５−ヘキシン酸のｎ−ブチルリチウム（５，０
ｍｌｌ１ｏｌ、反応温度Ｏ″）及び塩化オキサリル（５
，０ｍｍｏｌ、反応温度４０°、得られる酸クロリドは
そのまま使用される）による連続的処理によって製造さ
れる〕で連続的に処理する。室温で１時間撹拌後、混合
物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぐ。層を分離し、水性部分をペ
ンタンで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗
浄し、乾燥する（ＭｇＳ０４）。粗製濃ケトンを次いで
メタノール及びＴＨＦ各２５ｍ１で希釈し、次いでＩ　
Ｎ　　Ｋ　ＯＨ５ｍｌで２５°にて処理する。１時間撹
拌後、混合物をｌＮＨＣｌに注ぐ。水性部分をペンタン
で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾
燥する（ＭｇＳＯ４）。濃縮物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒ
ｆ−０，２６）により精製し、標題化合物０．７８ｇ　
（５２％）を得る。
ｍｐ６２−６３°；　ＩＲ（ＣＣ１４）３６４０（ｓ）
　、３３２０　（ｍ）　、２９６０　（ｓ）、２１２０
　（ｗ）　、１６７５　（ｓ）　、１３２０　（ｍ）１
１６０　（ｍ）　、６３０　（ｍ）　ｃｍ−’；　ＩＨ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐＩｇ）　１　、４５　
（ｓ　。
１８Ｈ）　、１．８−２．４　（ｍ、５Ｈ）、２．９５
　（ｔ、２Ｈ）　、５．６０　（ｓ、　ＩＨ）１．１３ ７．７０　（ｓ、２Ｈ）、　　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）δ１７．９８．２３．３５．３０．１５．３４．３９
．３６．４７．６９．０７．８３．９０．１２５．７８
．１２８．８１．１３５．８３．１５８．４１．１９８
、　９５ｐｐＩ１１゜ 例２ ４−（５’−ヘキセノイル）−２，６一ジー例１で前記
されたものと同様の方法により、５−ヘキセン酸０．８
８ｇ　（７，８ｍｍｏｌ）を対応酸クロリドに変換し、
アリール亜鉛試薬と結合させ、次いで脱シリル化し、ク
ロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−
０，２１）及び再結晶（ヘキサン）の後に標題化合物０
．　５２ｇ（２２％）を得る。
ｍｐ７２−７３°　；　ＩＲ（ＣＣ１４）３６３０（ｓ
）　、２９５０　（ｓ）　、１６７０　（ｓ）、−■、
１ １５８５　（ｍ）、９１０　（ｍ）ａｍ　　、　　Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ０．４０　（ｓ。
１８Ｈ）　、１．６−２．１　（ｍ、４Ｈ）、２．８０
　（ｔ、２Ｈ）　、４．７−５．１　（ｍ。
２Ｈ）　、５．　３−６．　１　（ｍ、　ＩＨ）　、５
．６０（Ｓ、ＩＨ）　、７．７５　（ｓ、２Ｈ）、１３
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２３．８５．３０．１６．
３３．３３．３４．３７．３７．１ｇ、１１５．１５．
１２５．７８．１２８．９６．１３５．７９．１３８．
１７．１５８．３２．１９９　、４７　ｐｐＩＩ。
例　　３ ４−（４’−ベンチノイル）−２，６−シーｔｅｒｔ−
ブチルフェノールの合成 例１で前記された一般的方法に従い、４−ペンチン酸０
．９８ｓ−（１０，Ｏｎ＋＋ａｏｌ）を対応酸クロリド
に変換し、アリール亜鉛試薬と結合させ、次いで脱シリ
ル化し、クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン、Ｒｆ−０，１７）及び再結晶（ヘキサン）の後に標
題化合物０．　６４ｇ（２２％）を得る。
ｍｐｌｏｏ−１０１°　；　ＩＲ（ＣＣＩ４）３６２０
　（ｓ）　、３３００　（ｍ）　、２９５０　（ｓ）２
１１０　（ｗ）　、１６６５　（ｓ）　、１１９０　（
ｓ）ｃｍ−１；　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐ
ＬＤ）１．４５　（ｓ、１８Ｈ）　、１．９０　（ｔ、
ＩＨ）、２、　３−２．８　（ｍ、　２Ｈ）　、２．　
９−３．　３（ｍ、２Ｈ）　、５．６５　（ｓ、ＩＨ）
　、７．７５（Ｓ、２Ｈ）　；　１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）δ１３．４４．３０．１５．３４．３８．３７
．０２．６８．６０．８３．７５．１２５、　７ｇ、１
２８．４２．１３５．　８７．１５６、　５７．１９６
．　８４ｐｐｍ　０例４ ４−（２’　　−メチル−５′−ヘキシノイル）−２゜
６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノールの合成例１で前記
されたものと同様の方法により、２−メチル−５−ヘキ
シン酸１．２３ｇ　（９，７５ｍａｏｌ）　　（ＬＤＡ
／クロロトリメチルシランを用いる二重結合のシリル化
、ＬＤＡ／ヨウ化メチ化合チルるアルキル化及びＫＦΦ
２ＨっＯ／　Ｄ　Ｍ　Ｆを用いる脱シリル化からなる連
続反応によって５−ヘキシン酸から製造される〕を対応
酸クロリドに変換し、アリール亜鉛試薬と結合させ、次
いで脱シリル化し、クロマトグラフィー（５９６Ｅ　ｔ
ＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，２３）後に標題化合物０
．７６ｇ　（２５９６）を得る。
ＩＲ（ＣＤＣ１３）３６２０　（Ｓ）　、３３００（ｍ
）　、２９６０　（ｓ）　、２１１０　（ｗ）、１６６
０　（ｓ）　、１５８０　（ｍ）、１２１０　（ｓ）、 ６３０　（ｍ）　ｃｍ−１；　ＩＨＮ　ＭＲ（ＣＤ　Ｃ
１Ｂ　）δ　（ｐｐｍ０．１５　　（ｄ、３Ｈ）　、１
．４０　　（ｓ。
１８Ｈ）　、１．７−２．２　　（ｍ、４Ｈ）　、３．
４（ｍ、ＩＨ）　、５．　５０　　（ｓ、　　ＩＨ）　
、７，６５．１３ （ｓ、２Ｈ）、　　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１６．
３９．１７．２９．３０．１９．３２．３２．３４．４
４．３８．　３３．６９、　００．８３．９３．１２６
．　２３．１２８、　２０，１３５．　８７．１５８．
５０’。
２０３．２５ｐｐａ＋。
例５ ４−（４’−ベンテノイル）−２，６−シーｔｅｒｔ−
ブチルフェノールの合成 例１で前記された代表的方法に従い、４−ペンテン酸］
、　　ＯＯｇ　（１０，０ｍｍｏｌ）を対応酸クロリド
に変換し、アリール亜鉛試薬と結合させ、次いで脱シリ
ル化し、クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン、Ｒｆ−０，２５）後に標題化合物１．５１ｇ　（５
２％）を得る。ヘキサンからの再結晶により生成物０．
７１ｇを得る。
ｍｐ８９−９０＠；　ＩＲ（ＣＨＣＬ３）３６３０　（
ｓ）　、２９６０　（ｓ）、１６６５　（ｓ）　、１５
８５　（ｍ）、１１６０　（ｓ）　、９９５　（ｗ）、
９１５（ｓ）♂’；　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（
ｐｐｍ）１．４０　（ｓ、１８Ｈ）　、２．３５　（ｔ
。
２Ｈ）　、２．７−３．０　（ｍ、２Ｈ）　、４．６−
５、　０　（ｍ、　２Ｈ）　、５．３−５．　９　（ｒ
ｎ、　ＩＨ）５．５０　（ｓ、ＩＨ）　、７．６０　（
ｓ１２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（共鳴外
多重性）２８．５８　（ｔ）　、３０．１６　（ｑ）、
３４．４２　（ｓ）　、３７．３７　（ｔ）、１１５．
１０　（ｔ）　、１２５．７５　（ｄ）、１２８．８９
　（ｓ）　、１３５．８５　（ｓ）、１３７．７１　（
ｄ）　、１５８．３４　（ｓ）、１９８、　６１　（ｓ
　）　Ｉ）Ｉ）ｓ　。
例６ ４−　　（（Ｓ）−（−）−３’　　−メチル−５′　
−ヘキシノイル）−２，６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノールの合成 例１で前記された一般的方法と同様の方法により・５−
（−）−３−メチル−５−ヘキシン酸１、０３ｒ　（８
，２０ｍａｏｌ）　　［（α〕Ｄ−−１１．８０°、エ
ーテル、ＴＨＰエーテルとして保ｉ１１、Ｌ　ｔ　Ａ　
Ｉ　Ｈ４での還元、アルコールからトシレート次いでプ
ロミドへの変換、ＤＭＳＯ中リチウリチウムアセチリド
Ａでの処理、アセチレンのシリル化、ＴＨＰ保訛アルコ
ールの脱保護、アルコールからトシレート次１１でニト
リルへの変換及びＫＯＨを用いた二！・リルの加水分解
からなる連続反応によりＲ−（−）−３−ヒドロキシル
２−メチルプロピオン酸メチルから製造される〕を対応
酸クロリドに変換し、アリール亜鉛試薬と結合させ、次
いで脱シリル化し、クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，２０）及び再結晶（ヘプタン
）の後に標題化合物０．７６１ｇ　（３０９６）を得る
。
（α）　ｏ−１１、７°；ｍｐ６７− ６８、５”　；　ＩＲ（ＣＤＣｌ　３）　３６３０　（
ｓ）、３３１０　　（ｓ）　、２９５０　　（ｓ）、２
１１０　　（ｗ）　、１６６０　　（ｓ）、１５９０　
　（ｓ）　、１４２５　　（ｓ）、１３１０　　（ｓ）
　、１２４５　　（ｓ）、１２１０　（ｓ）　ｃｍ−’
；　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ　（ｐＨ）１．０
−１．２　（ｍ、４Ｈ）　、１．４０（ｓ、１８Ｈ）　
、１．９０　（ｔ、ＩＨ）　、２．０−３．０　（ｍ、
４Ｈ）　、５．６５　（ｓ、ＩＨ）１．１３ ７．７０　　（ｓ、２Ｈ）、　　　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ　３）δ（共鳴外多重性＞　１９．　７５（ｑ）　、
２５．６１　　（ｔ）　、２９．１７　（ｄ）、３０．
１５　（ｑ）　、３４．３９　（ｓ）、４３．６３　（
ｔ）　、７０．０２　（ｄ）、８２．５５　（ｓ）　、
１２５．９０　（ｄ）、１２９．０３　　（ｓ）　、１
３５．８３　　（ｓ）、１５８．４４　（ｓ）、１９８
．７８　（ｓ）ｐｐｍ　。
例７ ４−　　Ｃ（Ｒ）−（＋）−３’　　−メチル−５′　
−ヘキシノイル）−２，６−シーｔｅｒｔ−プチルフエ
ノールの合成 例１で前記した一般的方法に従い、Ｒ−（＋）−３−メ
チル−５−ヘキシン酸１．　０３ｇエーテル：立体異性
体に関する前記例６と実質上同様の連続反応によりＳ−
（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチ
ルから製造される〕を対応酸クロリドに変換し、アリー
ル亜鉛試薬と結合させ、次いで脱シリル化し、クロマト
グラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，２
０）及び再結晶（ヘプタン）の後に標題化合物０．７５
２ｇ　（２９％）を得る。
６８．５”　；　ＩＲ（ＣＤＣ１３）３６３０　（Ｓ）
、３３１０　（ｍ）　、２９５０　（ｓ）、２１１０　
（ｗ）　、１６６０　（ｓ）、１５９０　（ｓ）　、１
４２５　（ｓ）、１３１０　（ｓ）　、１２４５　（ｓ
）、−１，１ １２１０（ｓ）　ａｎ　　、　　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）δ（ｐｐｍ）１．　０−１．　２　（ｍ、　４Ｈ）
　、１．４０（ｓ、１８Ｈ）　　、１．　９０　　（ｔ
、　　ＩＨ）　　、２．　０−３．　０　　（ｍ、４Ｈ
）　　、５．　６５　　（ｓ、ＩＨ）　　１．１３ ７、　７０　　（ｓ、２Ｈ）　　、　　　Ｃ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ（共鳴性多重性）　１９．７５（ｑ）、
２５．６１　　（ｔ）　、２９．　１７　　（ｄ）、３
０、　１５　　（Ｑ）　　、３４．　３９　　（ｓ）　
　、４３、　６３　　（ｔ）　　、７０．　０２　　（
ｄ）　　、８２、　５６　　（ｓ）　　、１２５．９０
　　（ｄ）　　、１２９、　０３　　（ｓ）　　、１３
５．　８３　　（ｓ）　　、１５８．４４　　（ｓ）　
　、１９８．　７８　　（ｓ）ｐｐＨ０例８ ｌ−（５’−ヘキシノイル）−３，５−ジーｔｅｒｔ−
ブチルベンゼンの合成 Ｔ　ＨＦ　２５　ｍｌ中のマグネシウム０．７３ｇ（３
０ｍｍｏｌ）　、１−ブロモ−３，５−ジ−ｔ−ブチル
ベンゼン４．０４＋ｒ　（１５，Ｏｉｍｏｌ）（Ｂ　ｒ
　２　／　Ｆ　ｅによる１、３．’５−）ジ−ｔ−ブチ
ルベンゼンの臭素化から製造される）及び数滴の１，２
−ジブロモエタンの混合物を２時間加熱還流し、次いで
ＴＨＦ４０ｍｌ中塩化亜鉛２．７３ｇ　（２０，Ｏｉｍ
ｏｌ）の混合物にｏ’で加える。得られるスラリーを室
温で１５分間撹拌し、次いでテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム０．　７０ｇ　（５ｍｏ１％）
及び５−ヘキシノイルクロリド１．　５６ｇ　（１２，
Ｏｉｍｏｌ）で連続的に処理する。室温で２時間撹拌後
、混合物を飽和ＮＨＣ１に注ぐ。層を分離し、水性部分
をペン　タンで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣ
１で洗浄し、乾燥する（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。抽出物
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２９６
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、＊ｔ−ｏ、１９）で精製し、標
題化合物２．５８ｇ　（７５％）を得る。
ＩＲに−ト）３３００　　（ｍ）　、 ２９７５　（ｓ）　、２１１０　（ｗ）、１６８０　（
ｓ）　、１５９５　（ｍ）、１３６５　（ｓ）　、１２
５０　（ｍ）、−１，１ １２２０（ｍ）　、７０５　（ｓ）ａｍ　　、　　Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）δ（ｐｐｍ）１．２５　（ｓ。
１８Ｈ）　、１．７−２．３　（ｍ、５Ｈ）、２．９０
　（ｔ、２Ｈ）　、７．４０　（ｄ。
Ｊ＝３Ｈｚ　；　ＩＨ）　、７．６０　　（ｄＳ　Ｊ＝
３Ｈｚ。
２１１）；’Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）（共鳴性多重性
）６１７．８８　（ｔ）　、２３．　１’３　（ｔ）、
３１．３７　　（ｑ）　、３４．９１　　（ｓ）、３６
、　９３　　（ｔ）　、 ６９、　２５　　（ｄ）　、８３．　６９　　（ｓ）　
、１２２．２５　　（ｄ）　　、１２７．　０６　　（
ｄ）、１３６、　７８　　（ｓ）　　、１５１．　０６
　　（ｓ）　、１９９、　６９　　（ｓ）　ｐｐＩ　。
例９ ４−（５’−へキシニル）−２，６−ジ−金属を完全に
被覆するため粒状亜鉛４．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を十分
量の５９６塩化第二水銀液で処理することにより、亜鉛
アマルガムを製造する。
１時間放置後、液体をフラスコからデカントし、反応混
合物にエタノール２５ｍＩ中４−（５’　　−ヘキシノ
イル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール３．ｏｏ、
、（１０，０ｍ１ｏｌ）　　（前記例１と同様）の溶液
次いで濃ＨＣｌ２ｍ１を加える。混合物を２時間還流し
、次いで更に濃Ｈｃ１２ｍｌで処理する。
−夜還流後、反応溶液を１０９６Ｎａ　Ｃ１５０ｍ１に
注ぎ、エーテルで抽出する。合わせた有機相を乾燥しく
Ｍｇ５０４）、フラッシュクロマドグフライ−（５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，６３）及びクゲルロー
ル（Ｋｕｇｃｌ　ｒｏｈｒ）蒸留（オーブン温度１３０
’　／　０．　０４ｔｏｒｒ）により精製し、＠順化合
物０．９０ｇ　（３２％）を得る。
Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ　３　）　３６４０　（ｓ　）　、３
３１０（ｍ）　、２９５５　（ｓ）　、２１１０　（ｗ
）、１４３０　（ｓ）　、１１６０　（ｍ）　、６３０
　（ｍ）、ａｎ−１；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ
（ｐｐｍ）１．３５　　（ｓ、１８Ｈ）　、１．４−２
．６　　（ｍ。
８Ｈ）　、１．８０　（ｔ、ＩＨ）　、４．９０　　（
ｓ。
ＩＨ）　６．８０　（ｓ、　２Ｈ）　；１３Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）６１８．２ｇ、２ｇ、　２０．３０．３
５．３０．８ｇ、３４．２０．３５．３２．６８．２１
．８４．４０．１２４．６８．１３２．７１．１３５．
５８．１５１．７０ｐｐＩ。
例１０ ４−（１’　　−ヒドロキシ−５′−ヘキシニル）−Ｔ
ＨＦ３５Ｏｍｌ中のマグネシウム３．０ｇ（１２０ｍｍ
ｏｌ）　、２．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ブロモ−１−
トリメチルシロキシベンゼン２５、　７ｇ　（７２，０
ｍｍｏｌ）及び数滴の１．２−ジブロモエタンの混合物
を２時間加熱還流し、次いで一７８°に冷却し、それに
５−ヘキシナール５、　７８ｇ　（６０，０ｍｍｏｌ）
　　（りｏｏクロム酸ピリジニウムを用いたら一ヘキシ
ンー１−オールの酸化から製造される）を加える。反応
混合物を−７８６で１５分間撹拌し、次いで０″に加温
し、更に３０分間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに
注ぎ、水層をペンタンで抽出する。合わせた有機相を飽
和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。粗製シ
リル化中間体を濃縮し、ＴＨＦ３００ｍｌに溶解し、室
温にてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水
和物２８．５ｚ　（９０，０ＩＩｌｉｏｌ）で処理する
。混合物を２５゜で１時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌに注
ぎ、層を分離する。水性部分をペンタンで抽出し、合わ
せた有機ト目を飽和ＮａＣ１で洗浄し、次いで乾燥する
（ＭｇＳＯ４）。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，１６）及
び再結晶（ヘキサン）により精製し、標題化合物５．　
３８ｇ　（３０９６）を得る。
ｍ　ｐ　７０　７１　’　　；　Ｉ　Ｒ（ＣＣｌ　４）
　３６２０（ｓ）　、３３１０　（ｍ）　、２９６０　
（ｓ）、１４３０　（ｓ）　、１１６０　（ｓ）　、６
３０　（ｍ）ｃｍ−’　；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３
）δ（ｐｐｉ）１．４０　（ｓ、１８Ｈ）　、１．５−
２．３　（ｍ。
８Ｈ）　、４．５０　（ｔ、ＩＨ）　、５．１５　（ｓ
。
ＩＨ）　、７．１０　（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲδ
１８．０９．２４．８８．３０．１９．３４．２２．３
７．６９．６８．５１．７４．３７．８４．２５．１２
２．４６．１３５．１６．１３５．７５．１５３．　　
Ｏ４ｐｐｍ　。
例１１ ４−（６’−ヘキシノイル）−２，６−ジ−ＴＨＦ７５
ｍｌＨＦ７５ｍｌビジイソプロピルアミン２（１６，Ｏ
ｍｍｏｌ）の溶液を一７８″にて２．８０Ｍｎ−ブチル
リチウム５．３６ｍ１（１５，Ｏｎ＋＋＋＋ｏｌ）で処
理する。溶液を０″に加温し、更に１５分間撹拌し、次
いで一７８°に再度冷却し、それに４−アセチル−２，
６−シーｔ−プチルフエノール１．８０ｇ　（７，２５
ｍｍｏｌ）（塩化アセチル及び四塩化チタンを用いて２
．６−ジーｔ−ブチルフェノールのフリーデル・クラフ
ッアシル化反応から製造される）を加える。反応混合物
を０９に加ｉＲＬ／、３０分間撹拌する。粘稠白色スラ
リーを次いでＨＭ　Ｐ　Ａ　５　、　　Ｏｍｌ及び５−
クロロ−１−ペンチン０．８３　ｇ　（８，Ｏａａ＋ｏ
ｌ）で連続的に処理し、しかる後２５６に加温し、１時
間撹拌する。反応混合物をＩＮ　　ＨＣＩに注ぎ、層を
分離する。水性部分をペンタンで抽出し、合わせた有機
相をＩＮ　　ＭＣＩ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３、飽和Ｎａ
Ｃ１で洗浄し、次いで乾燥する（ＭｇＳ０４）。ヘキサ
ンから結晶化させて残留４−アセチル−２，６−ジーｔ
−ブチルフェノールを除去した後、濃縮物をフラッシュ
クロマトグラフィー（１０９６Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　／ヘ
キサン、Ｒｆ＝０．３３）及び再結晶（ヘプタン）によ
り精製し、標題化合物０．４２２ｇ　（１９０６＞を得
る。
ｍｐ７６−７８°　；　ＩＲ（ＣＤＣ１３）３６３０　
（ｓ）　、３３１０　（ｍ）、２Ｑ６０　（ｓ）　、２
１１０　（ｗ）、１６６５　（ｓ）　、１５８５　（ｍ
）、−１，１ １２１５（ｓ）、６３０（ｍ）ｃｍ　　、　　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）１．４０　（ｓ。
１８Ｈ）　、１．５−２．０　（ｍ、５Ｈ）、２．２０
　（３２Ｈ）　、２．８５　（ｔ、２Ｈ）、５．６０　
（ｓ、ＩＨ）　、７．７０　（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１８．３６．２Ｂ、７９．２８．
　２４．３０．１９．３４．４１．３７．　５０．６８
．　５３．８４．２１．１２５．７９．１２８．　８９
．１Ｂ５．７９．１５８．３４．１９９．　２６ｐｐ１
ｇ。
例１°２ ４−プロピノイル−２，６−シーｔｅｒｔ−ブチ□−−
→ 塩化メチレン８０ｍ１中のビス（トリメチルシリル）ア
セチレン３．４０ｇ　（２０，Ｏｍｍｏｌ）及び３．５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド
４．　０３ｇ　（１５，Ｏｍｍｏｌ）　　［塩化オキサ
リルでの処理（ベンゼン、６０°、２時間）により３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸から製造
される］の溶液を一７８°にて四塩化チタニウム１．　
７８ｍ１　（１６，５ｍｍｏｌ）で処理する。得られる
暗色混合物を一７８°で３０分間撹拌し、次いで０″に
加温し、更に３０分間撹拌する。反応溶液を３Ｎ　　Ｈ
ＣＩに注ぎ、層を分離する。水性部分をペンタンで抽出
し、合わせた有機相を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥する
（ＭｇＳ０４）。粗製シリルアセチレン中間体を濃縮し
、メタノール１００ｍ１に溶解し、次いで室温にて０．
０１Ｍホウ砂２０ｍ１で処理する。混合物を・２５°で
一夜撹拌した後、３Ｎ　　）ＩＣＩに注ぎ、水層をペン
タンで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣ１で洗浄
し、乾燥する（ＭｇＳ０４）へキサンから再結晶し、標
題化合物２．４０ｇ（５’）　Ｃ）（、）を得る。
ｍｐ　１００−１０１”　；　ＩＲ（ＣＣ１４）３６２
０　　（ｓ）　、３３００　　（ｍ）　、２９５０　　
（ｓ）２０９０　　（ｍ）　、１６４０　　（ｓ）　、
１５８０　　（ｓ）−１，１ １２９０（ｓ）、１２１５（ｖｓ）ｃｍ　　、　　　Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ（ｐｐｍ）１．４５　（ｓ
。
１８Ｈ）　、３．３０　　（ｓ、ＬＨ）　、５．８０　
　（Ｓ。
、１３ ＬＨ）　、８．００　　（ｓ、２Ｈ）、　　　Ｃ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）６３０．０９．３４．４１．７９．８
４．８０．８０．１２７．７６．１２８．５１．１３６
．　３４．１６０．０２．１７６．６７ｐｐｍ。
例１３ ４−　（（Ｅ）−１’　　−ペンテン−４′　−イン−
３′−オン）−２，６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノー
ルの合成 例１２で前記されたものと類似した方法により対応シリ
ル化アルキンを得るため、（Ｅ）−３−（３’　、５’
　　−ジ−ｔ−ブチル−４′　−ヒドロキンフェニル）
プロペノイルクロリド〔３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシベンズアルデヒドと（カルボエトキシメチレ
ン）トリフェニルホスホランとのウィティッヒ反応、エ
ステル部分の加水分解および塩化オキサリルとの反応か
らなる連続反応より製造される〕をビス（トリメチルシ
リル）アセチレンと結合させた後、末端インオン（ｙｎ
ｏｎｃ）部分を遊離させる脱シリル化を下記のように実
施する。ＴＨＬ２０ｍｌ及びメタノール３０ｍ１の混合
物中４−　　［（Ｅ）−５’　　−トリメチルシリル−
１′　−ペンテン−４′　−イン−３′　−オンツー２
，６−ジーｔ−ブチルフエノール１．２５ｇ（３，５ｍ
ｓ＋ｏｌ）の溶液を室温にて０．０１Ｎホウ砂１０ｍ１
で処理し、４時間撹拌する。反応混合物を次いでＩＮ　
　ＭＣＩに注ぎ、層を分離する。水性部分をペンタンで
抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣ−１で洗浄し、乾
燥する（ＭｇＳ０４）。
濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，２０）により精製し、標題
化合物０．８０ｇ　（８０％）を得る。
ｍｐｌｏｌ−１０２°；　ＩＲ（ＣＨＣ１３）３６２０
　（ｓ）　、３３００　（ｍ）、２９５０　　（ｓ）　
、２０９０　　（ｍ）、１６１５　（ｓ）　、１５８０
　　（ｓ）　、９７０　（ｍ）ｃｍ−’　；　ＩＨＮＰ
ｖＩＲ（ＣＤ　ＣＩ　３）　６　（ｐｐｌｍ）１、　４
０　　（ｓ、１８Ｈ）　、３．１０　　（ｓ、ＩＨ）、
５．４５　　（ｓ、ＩＨ）　、６．４５　　（ｄ、Ｊ−
１６Ｈｚ、ＩＨ）　、７．２０　　（ｓ、２Ｈ）　、７
．６０．１３ （ｄ、’Ｊ＝１６Ｈｚ、ＬＨ）、　　　Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）δ（共鳴外、多重性）２９．９６（Ｑ）　、
３４．２０　　（ｓ）　、７８．７０　　（ｄ）、８０
．０１　（ｓ）　、１２５．１１　（２個の炭素原子、
ｄ及びｓ）　、１２６．２６　（ｄ）、１３６．６４　
　（ｓ）、１５１．　１６（ｄ）、１５７．２５　（ｓ
）、１７７．４１　　（ｓ）ｐｐａ＋。
例１４ ４−（４’　　−ペンチン−３′−オン）−２，６−シ
ーｔｅｒｔ−ブチルフェノールの合成例１２て前記され
たものと同様の方法により対応シリル化アルキンを得る
ため、３−（３’。
５′　−ジ−ｔ−ブチル−４′　−トリメチルシロキシ
フェニル）プロピオニルクロリド〔２，６−ジーｔ−ブ
チル−４−ブロモ−１−トリメチルシロキシベンゼンか
ら誘導されるグリニヤール試薬とエチレンオキシドとの
反応、アルコール部分からトシレート次いでプロミドへ
の変換、炭酸飽和によるグリニヤール反応及び塩化オキ
サリルとの反応からなる連続反応から製造される〕をビ
ス（トリメチルシリル）アセチレンと結合させた後、末
端インオン部を遊離させる脱シリル化を下記のように実
施する。ＴＨＦ２００ｍｌ及びメタノール１２５ｍ１中
４−（５’ｌリメチルシリルー４′−ペンチン−３−オ
ン）−２，６−ジーｔ−ブチル−１−トリメチルシロキ
シベンゼン２７．１ｇ（６３，０ｍｍｏｌ）の溶液を室
温にて０．０１Ｍホウ砂３７０ｍ１で処理する。２５″
で９０分間撹拌した後、反応混合物をＩＮ　　ＭＣＩに
注ぎ、層を分離する。水性部分をペンタンで抽出し、合
わせたＨ機相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及び飽和ＮａＣ１
で洗浄し、次いで乾燥する（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。濃
縮物をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン、Ｒｆ−０，１５）により精製して、標題化
合物１４．５ｇ　（８０％）を得、更にヘキサンから再
結晶する。
ｍｐ５２−５３°　；　ＩＲ（ＣＤＣ１３）３６４０　
（ｓ）　、３３００　（ｍ）、２９６０　（ｓ）　、２
０９０　（ｓ）、１６７５　（ｓ）、１４Ｂ５　（ｓ）
　、１１００　（ｍ）ｃｍ−１；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤ　
Ｃｌ　３）δ（ｐｐＩＩｌ）１．４５　（ｓ、１８Ｈ）
　、２．９０　（ｓ、４Ｈ）、３．１５　（ｓ、ＬＨ）
　、５．０５　（ｓ、ＩＨ）１．１３ ７．００　（ｓ、２Ｈ）、　　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）δ（共鳴性多重性）　２９．６５（ｔ）　、３０．３
０　（Ｑ）　、３４．２９　（ｓ）、４７．４９　（ｔ
）　、７８．６４　（ｄ）、８１．４７　（ｓ）　、１
２４．７９　（ｄ）、１３０、４８　（ｓ）　、１３６
．　０３　（ｓ）、１５２．２１　　（ｓ）　、１８６
．５１　（ｓ）ｐｐ＋ｉ。
例１５ ４−（５’−ヘキシノイル）−２，６−ビス−トリメチ
ルシリルフェノールの合成 １−トリメチルシロキシ−２，４，６４リス−トリメチ
ルシリルベンゼン７．０４ｇ（１８，４ｍａ＋ｏｌ）　
　（イミダゾール／クロロトリメチルシランを用いたシ
リル化、次いでＭｇ／クロロトリメチルシラン含有ＴＨ
Ｆを還流する反応により、２．４，６．トリブロモフェ
ノールから製造される〕の溶液を一７８°で５−ヘキシ
ノイルクロリド２．６５ｇ　（２０，３ｍｌｌ１ｏｌ）
及び四塩化チタニウム２．　２３ｍ１　（２０，７ａ＋
ｍｏｌ）により連続的に処理する。混合物を一７８＠で
３時間撹拌し、次いでＩＮ　　ＨＣＩに注ぐ。層を分離
し、水性部分をペンタンで抽出する。合わせた有機相を
次いで飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥する（　Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ４）。粗製濃シリルエーテルをメタノール１００ｍ
１及びＴＨＦ１３０ｍｌの混合物に溶解し、室温にて０
．ＯＩＭホウ砂１００ｍ１で処理する。混合物を２５°
で１時間撹拌した後、反応混合物をＩＮ　　ＭＣＩに注
ぎ、層を分離する。水性部分をペンタンで抽出し、合わ
せた有機相を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥する（　Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４）　。濃縮物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、０．５％トリエチルアミン含有５９
６ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，２２）により精製
し、標題化合物１．２８ｇ　（２１％）を得る。
ＩＲ（ＣＤＣ１３）３６００　（ｓ）　、３３００（ｍ
）　、２９５０　（ｓ）　、２１１０　（ｗ）、１６６
５　（ｓ）　、１５６５　（ｓ）　、１２５０　（ｓ）
８４０　（ｓ）　ｃｍ−’　；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
　３）δ（ｐｐｍ）０．２０　（ｓ、１８Ｈ）　、１．
６−２．１　（ｍ、５Ｈ）　、２．７０　（ｔ、２Ｈ）
、５．３０　（ｓ、ＩＨ）　、７．７０　（ｓ、２Ｈ）
；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ−０，８１，１７
，８０，２３，１４，３６，３６，６８，９６，８Ｂ、
６６．１２４．１９．１２９．５０．１３７．４４．１
６９．０５．１９８　、　６５　ｐｐｍ　。
例１６ ４−　　（３’　、３’−ジメトキシプロピオニル）−
ＴＨＦ８０ｍｌ及びメタノール２００ｍ１中４−トリメ
チルシリルプロピノイル−２，６−ジーｔ−プチルフエ
ノール１１．　５ｇ　（３５，０ＩＩ１ｍｏｌ）の溶液
を室温にてＩＮ　　ＫＯＨ２００ｍｌで処理し、混合物
を一夜撹拌する。反応液をＩＮ　　ＨＣＩに注ぎ・、層
を分離する。水性部分をエーテルで抽出し、合わせた有
機相を乾燥する（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。
濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（１０！’６Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，１５）により精製し、
標題化合物１０．１ｇ（９０９６）を得る。
Ｉ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）　３６２０　（ｓ　）　、２９
５０（ｓ）　　、１６６０　　（ｓ）　　、１５８０　
　（ｍ）　　、１３２０　　（ｓ）、１１１５　　（ｓ
）、１０５０　　（ｓ）ｃｍ−’　；　’　ＨＮ　Ｎｉ
　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ（ｐｐｍ）１．４０　　（
ｓ、１８Ｈ）　、３．　１５　　（ｄＳ　Ｊ＝５Ｈｚｌ
　２Ｈ）　、３−　３０　　（ｓ−，６Ｈ）　、４．８
５（ｔＳ　Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）　、５．７５　　（ｓ、
ＩＨ）７、７５　（ｓ、２Ｈ）：■３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１，、）δ（共鳴外多重性）３０．１１（ｑ）　、３
４．　３９　　（ｓ）　、４２．　２６　　（ｔ）、５
４、　１０　　（ｑ）　、１０２．６９　　（ｄ）、１
２６、　０７　　（ｄ）　　、１２８．　９４　　（ｓ
）　　、１　３５、　９４　　（ｓ）　　、　１　　’
５８．　６６　　（ｓ）　　、Ｉ　Ｑ５．　９４　　（
Ｓ）　　Ｉ）ｐｌｌｌ　。
例１７ ４−　　［２’　　−（１’、　　３’　　−ジオキソ
ラン）アセチル）−２，６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノールの合成 ＴＨＦ２Ｏｍｌ中４−トリメチルシリルプロピノイル−
２，６−ジーｔ−ブチルフェノール０、　０９ＦＣ（３
，０ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール２０ｍｌ　（３
６０ｍｍｏｌ）のｊＱ　Ａｉ物を室温にて１ＮＫＯＨ２
０ｍｌで処理し、２４時間撹拌する。反応溶液を０．５
ＮＨＣ１に注ぎ、層を分離する。
水性部分をエーテルで抽出し、合わせた有機相を乾燥す
る（ＭｇＳ０４）。濃縮物のフラッシュクロマトグラフ
ィ（１５９６Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　／　ヘキサン、Ｒｆ−
０，３１）での精製により標題化合物０、４３ｇ　（４
５９６）を得る。
ｍｐ１０２−１０３°　；　Ｉ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３）３
６３０．２９６０．２８９０．１６６５．１５８５．１
４１５．１３６０．１３２５．１２２０．１１２５．１
０３０ｃｍ”　；　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐ
ｐｍ）１．　３３　（ｓ。
１８）ｆ）　、３．　１０　（ｄ−２Ｈ）　、３．　７
５　（ｍ１４Ｈ）　、５．２３　（ｔ、ＩＨ）　、５．
５７　（ｓ。
ＩＨ）　、７．６３（ｓ、２Ｈ）。
例１８ ４−（３’−ブチノイル）−２，６−ジ−ベンゼン３５
ｍ１中３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ
イルクロリド３．７６Ｋ（１４，０＋ｎ＋ｎｏｌ）の溶
液を０８においてアレニルトリブチルスズ３．　６８ｇ
　（１１，２ｍｎ＋ｏｌ）　　（プロパルギルプロミド
とトリーローブチルスズクロリドから得られるグリニヤ
ール試薬の反応により製造される〕及び塩化亜鉛０．　
０！ｚｒ　（０，４■ｍｏｌ）で連続的に処理する。混
合物を０°で２０分間次いで室温で３０分間撹拌する。
少量（１〜２ｍ１）のギ酸を反応混合物に加え、次いで
濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（０，５％ギ
酸含有１０％エーテル／石浦エーテル、Ｒｆ−０，２７
）及び再結晶（０，５％ギ酸含有へキサン）により精製
し、標題化合物０．５’７２ｇ（１９％）を得るが、こ
れは４−ブタジェノイル−２，６−ジーｔ−ブチルフェ
ノール異性体約１０９６を含有する。
ｍｐ９４−９６°　；　ＩＲ（ＣＣ１４）　３６４０（
ｓ）　、３３１０　（ｍ）　、２９６０　（ｓ）、２１
１０　（ｗ）、１６８０　（ｓ）、１５８５　（ｍ）１
３０５　（ｓ）　、１２３５　（ｓ）ｃｍ−１；　ＩＨ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐＩＩ＋）１．４０　（
ｓ。
１８Ｈ）　、２．１５　（ｔＳＪ＝３Ｈｚ、ＩＨ）、３
．６５　（ｄ、Ｊ−３Ｈｚ、ＩＨ）　、５．６５．１３ （ｓ、ＩＨ）、７．７０　（ｓ、２Ｈ）、　　Ｃ−Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ３［’１．ＯＱ、３４．
３５．７３．０５．７８．４１、Ｑ３．２３．１２６．
５５　（２個の炭素？）　、１３５．８８．１５８．８
９．１９１．８８ｐｐｍ　。
例１９ ４−ブタジェノイル−２，６−シーｔｅｒｔ−ブチルフ
ェノールの合成 飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及びＴＨＦ各１ｍｌ中４−（３′
−ブチノイル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノール０
．　２０ｇ　（０，７５ｍｌ１ｌｏｌ）の混合物を室温
で一夜撹拌し、次いで水に注ぐ。層を分離し、水性部分
をペンタンで抽出する。合わせた白。
機相を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳ０４）
。再結晶（ヘキサン）により標題化合物０．１４７ｇ　
（７４％）を得る。
ｍｐｌｏＯ−１０２°　；ＩＲ（ＣＣＩ４）３６４０　
　（’ｓ）　　、３５１０　　（ｍ）　　、２９６０　
　（ｓ）　　、　１９６５　　（ｍ）　　、１９３５　
　（ｍ）　　、　１６４５　　（ｓ）　　、１５８５　
　（ｍ）　　、　１３０５　　（ｓ）　　、−１，１ １２３５（ｓ）　　、　１２０５　　（ｓ）ｃｍ　　　
、　　　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）１．４
０　（ｓ、　１８Ｈ）　　、５．　１０　　（ｍ、２Ｈ
）　　、５．　６０　　（ｓ。
ＩＨ）　　、６．　２５　　（ｔ、ＩＨ）　　、７．　
７０　　（ｓ。
、１３ ２Ｈ）　　、　　　Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δ３０．１２．３４．３６．７８．４１
．９３．　２１．１２６．　６４．１２９．００．１３
５．６０．１５８．　３４．１９０．０５．２１６．１
６ｐＩ）の。
例２０ ４−（１’　　−メチリデン−５′−ヘキシニル）−ベ
ンゼン５０ｍ１中メチルートリフェニルホスホニウムプ
ロミド８．１９ｇ　（２３，０ｍｍｏｌ）の７昆合物を
０″において２．７６Ｍｎ−ブチルリチウム６、　６７
ｍ１　（１８，５１１１ｆｉｌｏｌ）で処理する。反応
混合物を８０°で１５分間加熱し、次いで室温までｉ１
度冷却し、４−（５’−ヘキシノイル）−２゜６−ジー
ｔ−ブチルフェノール１．　３８ｇ（４，６ｍｍｏｌ）
を加える。混合物を８０°で２時間加熱した後、２５°
まで冷却し、水及びペンタンの混合物に注ぐ。水性部分
をペンタンで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣ１で
洗浄し、次いで乾燥する（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。濃縮
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，５３）により精製し
、標題化合物１．　０２ｇ　（７４０６）を得る。
ＩＲ（ＣＤＣｌ　３）３６４０　（ｓ）　、３３１０（
ｓ）　、２Ｑ６０　（ｓ）　、２１１０　（ｗ）、１６
２０　Ｃｗ）　、１４３５　（ｓ）、１２４５　（ｓ）
　、１１５５　（ｓ）、−１，１ ６３０（ｓ）　ｃｍ　、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）
δ（ｐｐｍ０．３５　（ｓ、１８Ｈ）　、１．３−２、
　６　（ｍ、　７Ｈ）　、４．、６−５’、、Ｏ（ｍ。
、１３ ３Ｈ）　、７．　０　（ｓ、　２Ｈ）　　、　　Ｃ−Ｎ
ｋｌ、Ｒ（ＣＤＣ１３）δ（共鳴外多重性）１８．　０
０（ｔ）　、２７．２４　　（ｔ）　、３０．３５　　
（ｑ）、３４．３７　（２個の炭素、Ｓ及びｔ）、６８
、　６４　　（ｄ）　　、８４．　２９　　（ｓ）　　
、１１０、　６８　　（ｔ）　　、１２２．　７０　　
（ｄ）　　、１３１、　８９　　（ｓ）　、１３５．４
６　　（ｓ）　　、１４７．８２　　（ｓ）　、１５３
．４１　　（ｓ）ｐｐｍ　。
例２１ ４−　（（Ｅ）−１’　、６’　　−へブタジェン−３
′−オン）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノールのＴＨ
Ｆ１５ｍｌ中塩化亜鉛１．６３ｇ　（１２，０ａ＋ａ＋
ｏ　ｌ　）の混合物を００において０．７０Ｍ３−ブテ
ン−１−イルマグネシウムプロミド１４．３ｍ１（１０
，Ｏｍｎ＋ｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌する。
かくして得られる３−ブテン−１−イル亜鉛クロリドの
スラリーを次いで５０°においてＴＨＦ１５ｍｌ中（Ｅ
）　−３−（３’　、　５’　　−シーｔ−ブチル−４
′　−ヒドロキシフェニル）プロペノイルクロリド１．
　１８ｇ　（４，０＋＋＋ｌ１ｏｌ）及びテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム０、　２３ｇ　（
５ａｏ１％）の溶液に加える。混合物を５０’で３０分
間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、層を分離する。
水性部分をペンタンで抽出し、占わせた有機相を飽和Ｎ
ａＣ１で洗浄し、次いで乾燥する（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４
）。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，３５）及び再結晶（ヘ
プタン）により精製し、標題化合物０．８２９ｇ　（６
６９６）を得る。
ｍｐ　１１９　１２０”　；　Ｉ　Ｒ（ＣＣ１４）３６
４０１ｓ）　、３０８（１（ｗ）、２９６５　　（ｓ）
　　、１６５５　　（ｍ）　　、１５９５　　（ｓ）　
、１４２５　　（ｓ）　、１１５５（ｓ　）　ｃｍ−’
　；　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１Ｂ）δ　（ｐｐｍ）１
．４０　　（ｓ、１８Ｈ）　、２．　２−２．８　　（
ｍ、４Ｈ）　、４．　７−５．０　　（ｍ、２Ｈ）５．
４５　　（ｓ、ＩＨ）　、５．４−６．　０　　（ｍ。
ＩＨ）　、６．４５　　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）　
、７．２５　　（ｓ、２Ｈ）　、７．　３５　　（ｄ、
Ｊ−１６，１３ ＨｚｌｌＨ）、　　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２８．
４３．３０．１５．３４．　３０．３９．４０、１１５
．０９．１２３．５１．１２５．７１　（２個の炭素？
）、１３６．５８．１３７．４２．１４４．０３．１５
６．４１．１９　Ｑ　−５７ｐｐｌ　。
例２２ ４−　　（２１、２／−ジメトキシエチル）−２１６−
ジーｔ−ブチルフェノールの合成 例１６で前記されたものと同様の方法により、４−トリ
メチルシリルエチニル−２，６−シーｔ−プチルー１−
トリメチルシロキシベンゼン２・　９６Ｋ（７・　９１
＋ｍｏｌ）　　Ｄリメチルシリルエチニル亜鉛クロリド
と２．６−ジーｔ−ブチル−４−ヨード−１−トリメチ
ルシロキシベンゼンとのテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム触媒反応から製造される〕を標題化
合物に変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；　５９６　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　／　ヘキサン、Ｒ
ｆ−０，１５）により精製する。
ＩＲ（ＣＣ１４）３６４０　（ｍ）　、２９５０（ｓ）
　、１４３０　（ｍ）　、１１２０　（ｓ）、−１，１ １０６５（ｍ）　、１０４５　（ｍ）ｃ＋ｎ　　、　　
Ｈ−ＮＦｖＩＲ（ＣＤＣｌ　３）δ（ｐｐｍ０．４０　
（ｓ。
１８Ｈ）　、２．８０　（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、３
．２０　（ｓ、６Ｈ）　、４．４０　（ｔ、Ｊキ７Ｈｚ
、ＩＨ）　、４．９５　（ｓ、ＩＨ）　、６．９０．１
３ （ｓ、　２Ｈ）　、　　Ｃ−ＮＦｖＩＲ（ＣＤＣ１Ｂ）
δ３０．３６．３４．２６．３９．　３Ｂ、５２．９８
．１０５．５４．１２５．９２．１２７．６４．１３５
．６Ｑ、１５２．３５ｐｐｍ０例２３ ４−　　（５’　、５’　　−ジメトキシ−３′　−ペ
ンタノン）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノールの合成
　　　　　゛例１６で前記されたものと同様の方法によ
り、４−（５’−トリメチルシリル−４′　−ペンチン
−３′−オン）−２，６−ジーｔ−ブチル−１−トリメ
チルシロキシベンゼン１．　０３ｇ（２，４［Ｊａ＋ｍ
ｏｌ）を標題化合物０．１９５ｇ（１９％）に変換する
。精製方法としてフラッシュクロマトグラフィー（１０
０６ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，１８）を用いる
。
ＩＲ（ＣＣ１４）３６５０　（ｍ）　、２９６０（ｓ）
、１７１５　（ｍ）、１４３５　（ｓ）、１１２５　（
ｓ）　ａｍ−１；　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（９
ｐａ＋）Ｌ　　３５　（ｓ、　　１８Ｈ）　、２．　６
　（ｍ。
６Ｈ）　、３．２０　（ｓ、６Ｈ）　、４．６５　（ｔ
。
Ｊ−７Ｈｚ　ｓ　Ｉ　Ｈ）　、４　、　　Ｑ　Ｏ（ｓ　
ｓ　Ｉ　Ｈ）１、＋３ ６．８５　（ｓ、２Ｈ）、　　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　
３）δ２９．５０．３０．３７．３４．３７．４６．１
１．４６．７２、５３．８４．１０１．　７Ｂ、１２４
．８８．１３１．　５５．１３６．０１．１５２．　１
４．２０６．８９ｐｐｍＯ 例２４ ４−（２’　　−ジメトキシメチル−４′　−ペンチノ
イル）−２，６−ジーｔ−ブチルフェノールの合成 例〕て前記されたものと同ｔ、１の方法により、２−ジ
メトキシメチル−４−ペンチン酸２．４１ｇ（１４，０
＋ａｍｏｌ）　　（酸性メタノールを用いる４−ペンチ
ン酸のエステル化、過剰ＬＤＡ／クロロトリメチルシラ
ンを用いるジシリル化、オルトギ酸トリメチル、並びに
エステル及びシリルアセチレン部分の希ＮａＯＨでの加
水分解からなる連続反応から製造される〕を標題化合物
Ｏ６２６４ｇ（５％）に変換し、フラッシュクロマトグ
ラフィ（１０９６Ｅ　ｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，
１７）及び再結晶（ヘプタン）により精製する。
ｍｐＨ３−１１５＠；　ＩＲ（ＣＤＣｌ２）３６３０　
　（ｓ）　　、３３１０　　（ｍ）　　、２９６０　　
（ｓ）　　、　１６６０　　（ｓ）　　、１５８０　　
（ｍ）、１２２０　　（ｓ）　、１１２０　（ｓ）　、
１０６０　（ｓ）　ｃｍ−’；　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）δ（ｐｐＩＩｌ）１．３５　（ｓ。
１８Ｈ）　　、１．７５　　（ｔ、Ｊ−２Ｈｚ、　　Ｉ
Ｈ）、２．４５　　（ｍ、２Ｈ）　　、３．　１５　　
（ｓ、３Ｈ）　　、３．２５　（ｓ、３Ｈ）　、３．７
５°（ｑＳＪ＝７Ｈｚ、ＩＨ）　、４．４０　（ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ、ＩＨ）５．５０　　（ｓ、ＩＨ）　、７．６
５　　（ｓ、２Ｈ）　　；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　
３）δ（共鳴外多重性）、１８．４７　　（ｔ）　、３
０．　１６　　（ｑ）、３４．４１　　（ｓ）　、４７
．　９５　　（ｄ）　、５３．８３　　（ｑ）　、５６
．　１３　　（ｑ）、７０、　０１　　（ｄ）　　、８
１．　５６　　（ｓ）　　、１０５．８５　　（ａ）、
１２６．６０　　（ｄ）　、１２９．４２　　（ｓ）　
、１３５．　５９　　（ｓ）、１５８．６７　　（ｓ）
　、１９８．７０　　（ｓ）ｐｐｍ。
例２５ 例８で前記されたものと同様の方法により、１−ブロモ
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）＜′ゼ：／４・
４０　ｚ　（１５，Ｏａ＋ｍｏｌ）を標題化合物２．４
０ｇＣ６５９６）に変換し、フラッシュクロマトグラフ
ィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ−０，２４）に
より精製する。
ＩＲ（＝−ト＞　　３３２０．２９５０（ｗ）　、１６
９０　（ｓ）　、１６１５　（ｍ）　、１３８０　（ｓ
）１１８０　（ｖｓ）　、１１４０　（ｖｓ）　、９１
０（ｓ）　、７００　（ｓ）　、６８０　（ｓ）ｃｍ−
’；　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）１．５
−２．２（ｍ、５Ｈ）　、２．９０　（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ
ｓ２Ｈ）　、７．８０　（ｓ、　ＩＨ）　、８．１５　
（ｓ。
２Ｈ）。
例２６ ４−（６’　　−ヘプチン−３′−オン）−２，６−ジ
ーｔ−ブチルフェノール及び４−（４’−（２′−プロ
ピニル）−６′　−ヘプチン−３′　−オン）−２，６
−ジーｔ−ブチルフェノールの合同１１で前記されたも
のと同様の方法により、４−（３’−ブタノン）−２，
６−ジーｔ−ブチルフェノール（ＬＤＡ及びアセトンか
ら得られるエノラートの４−ブロモメチル−２，６−ジ
ーｔ−プチルフエノールによるアルキル化で製造される
〕をＬＤＡ次いで３−ブロモ−１−トリメチルシリルプ
ロピン〔３−ヒドロキシ−１−トリメチルシリルプロピ
ンのＰ　Ｂ　ｒ　３による臭素化で製造される〕で処理
し、４−モノ−及び４，４−ジ−プロパルギル化ケトン
類の混合物を得る。混合物をＤＭＦ中過剰のＫＦ・２Ｈ
２０を用イ６０″テ１時間かけて脱シリル化する。次い
でフラッシュクロマトグラフィーにより純粋なケトン異
性体を得る。
４−（６’　　−ヘプチン−３′−オン）−２，６−ジ
ーｔ−ブチルフェノール：Ｒｆ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）０．１８：　ＩＲ（ＣＣｌ　４）　３６４０　（
ｓ　）　、３　Ｂ　２０　（ｓ　）、２９７０　（ｓ）
　、２１２０　（ｗ）、１７１０　　（ｓ）　　、　１
４３５　　（ｓ）　　、９１０　　（ｓ）　　、−１，
１ ６３５（ｓ）ｃｍ　　、　　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
δ　（ｐｐｍ）１．３５　　（ｓ、１８Ｈ）　、１．７
５　　（ｔ。
Ｊ−２Ｈｚ、ＩＨ）　、２．２２．８（ｍ。
８Ｈ）　　、４．　９０　　（ｓ、ＩＨ）　　、６．８
０　　（Ｓ。
Ｉ　Ｈ）　；　１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１２．
９２．２９．　７０．３０．　２９．３４．　２７．４
１．４５．４４．　８４．６８．　７４．８３、　０３
．１２４．　６８．１Ｂ１．　３４．１３５．９１．１
５２．　０３．２０７　、　７１　ｐｐｍ　。
４−　　（４’　　−（２’−プロピニル）−６′　−
ヘプチン−３′−オン］−２．６−ジーｔ−ブチルフェ
ノール：ｍｐ７１−７２＠　；Ｒｆ　（５％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）０．２３．ＩＲ（ＣＣ１４）　３６−３０
　（Ｓ）　、３３２０　（ｓ）、２９６０　（ｓ）　、
２１２０　（Ｗ）、１７１０　（ｓ）　、１４３０　（
ｓ）　、６３５　（ｓ）ｃｍ”　；　ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ　Ｃ１Ｂ）δ（ｐｐｍ）　１　。
３０　（ｓ、１８Ｈ）　、１．８０　（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ
１２Ｈ）、２．２−２．８　（ｍ、１１Ｈ）、４、　７
５　　（ｓ、ＩＨ）　　、６．　７５　　（ｓ、２Ｈ）
　　；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（共鳴外多重性
）１９．６１　　（ｔ）　　、２９．４３　　（ｔ）　
　、３０、　２６　　（ｑ）　、３４．２４　　（ｓ）
　、４４、　７２　　（ｔ）　　、４９．　２１　　（
ｄ）　　、７０．６０　　（ｄ）　、８０．　７４　　
（ｓ）　、１２４．７６　　（ｄ）　、１３１．４２　
　（ｓ）　、１３５、　９１　　（ｓ）　　、 １５２、　０３　　（ｓ）　　、２０９．　３３　　（
ｓ）ｐｐｆｆｌ　。
例２７ ４−（５’−ヘキシノイル）−２，６−シーＴＨＦＬＩ
−１４−（１’　　−ヒドロキシ−５〆　−へキシニル
）−２，６−シーｔｅｒｔ−ブチルフェノール（前記例
１０と同様に製造される）の溶液を０″において過剰の
ジョーンズ試薬で処理し、次いで室温で８時間撹拌する
。反応混合物を飽和ＮａＣ１に注ぎ、水層をペンタンで
抽出する。合わせた白゛機柑を飽和ＮａＣ１で洗浄し、
乾燥する（ＭｇＳＯ４）。濃縮物を例１で前記した如く
精製し、標題化合物を得る。
例２８ ４−（５’ヘキシノイル）−２，６−ジー本化合物の大
規模製造は、上記反応経路に従いド５己のよう１こして
行なうことができる。
’７Ｌ／−ム乾燥した５　００　ｍ１反応フラスコに、
アルゴンガスドで２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−
ブロモ−１−トリメチルシロキシベンゼン８９、　３ｇ
　（０，２５ｒＢｏｌン（例１で前記したように製造さ
れる）、マグネシウム金属屑１２．Ｏｇ（（’）、　　
５０ｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ３００ｍｌを入れる。
グリニヤール試薬形成を開始させたるために６０°で数
滴のジブロモエタンを加えた後、反応液を還流温度で２
時間撹拌する。ＮＨ４Ｃｌで中和された一部のＧＬＣで
は、出発プロミド体が残留していないことを示す。熱源
を反応液から取除き、フラスコの液体内容物を、ゴム栓
を介してアルゴン圧及び二重チップ針によりフレーム乾
燥１ｇ−口丸底フラスコに移す。更に乾燥ＴＨＦ１５０
ｍｌを用いて、完全な移動を確保するためマグネシウム
屑及び反応フラスコを洗浄した。溶媒をまず吸引減圧次
いで減圧ポンプを用いて２０〜３０分間ロータペーパー
（ＲｏＬａｖａｐｏｒ）にて除去する。各々の場合にお
いて減圧はアルゴンガスのみをロータペーパー装置中に
導入することにより常圧に戻す。フラスコに次いで乾燥
Ｅ　ｔ　２０５００ｍｌを加え、０．５時間速流ａＪｔ
で撹拌して、グリニヤール試薬を溶解又は懸濁させる。
Ｅｔ２０３０ｍｌ＄５−シアノ−１−ペンタン１８．６
ｇ（０，２０ｍｏｌ）Ｃファーチャン・ラボラトリーズ
（Ｆａｒｃｈａｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　、ゲ
インズビル、フロリダ州〕の溶液を次いで漏斗により加
える。反応混合物を２時間還流温度で撹拌し、Ｅｔ２０
１５０ｍｌを最後の０．５時間で留去する。反応混合物
を水浴で冷却し、１５％ＮＨ４Ｃｌ液５０ｍ１で反応停
止させる。１０９６ＨＣ１２００ｍｌを慎重に反応混合
物に加え、次いで環境温度で一夜撹拌する。反応混合物
を次いて１０％ＮａＣＩ　５００ｍ１含有分液漏斗に注
ぐ。筈を分離し、水用を次いでＥ　ｔ　、０３００　ｍ
ｌで抽出する。合わせたＥｔ２０溶液をん１ｇＳＯ４て
乾燥し、ン濾過し、蒸発させる。残渣をＦｖｌ　ｅ　Ｏ
Ｈ５００ｍｌ　／　Ｔ　ＨＦ２５０ｍ１に溶解する。Ｉ
Ｎ　　ＫＯＨ５０ｍｌをフラスコに加え、混合物を環境
温度で２時間撹拌する。
反応混合物を次いで１０％Ｎ　Ｈ４Ｃｌ　７００　ｍｌ
及びＩＮ　　ＨＣｌ７５ｍ１含有の２ｇ分液漏斗に注ぎ
、Ｅｔ２０で２回抽出する。Ｅｔ２０抽出液を１０９６
ＮａＣ１液で一回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥肱濾過し、
蒸発させて、粗生成物７３ｇの残渣を得る。
このパイロッ！・操作の精製収率を調べるために、粗生
成物の一部１０ｇ−をシリカゲル６０の４０ｍ＋ｓＸ３
００ｍｉカラムフラッシュクロマトグラフィーに供し、
ヘキサン９５：ＥｔＯＡｃ５で溶出させ、５０ｍ１ずつ
採取する。純度９９％以上の標題化合物が全量で６．１
ｇ回収される（収率７３％）。
粗生成物の残部（６３ｇ）をイソオクタン２４０ｍ１に
溶解し、純粋な漂題化合物のいくつかの結晶を播種する
。生成物を次いでＯｏで結晶化させ、収ｆｎ　２３　ｇ
を得る。母液を蒸発させ、残渣を２０ｇずつ２回に分け
、シリカゲル６０　（２３０〜４００メツシユ）の５０
ｍｍＸ４００ｍｚカラムフラッシュクロマトグラフィー
に１共し、ヘキサン９５；ＥｔＯＡｃ５で溶出させ、１
７５ｍ１ずつ採取する。
このクロマトグラフィーによる生成物を結晶化により得
られた物質と混合しく全ｒ：Ｌ３５ｇ）、Ｅ　ｔＯＨ／
Ｈ，Ｏ（７０：　３０ｖ／ｖ）５００ｍｌから最終的に
再結晶化させる。再結晶溶液に２５°で種晶を加え、冷
蔵庫内で一夜０°に冷却し、ン濾過して標題化合物２８
．８Ｋを得る。
例２９ カラギーナンラット！を部ｌｆ腫試験 雄性スプラグ−・ドーリ−（Ｓｐｒａｇｕｃ−Ｄａｖｌ
ｃｙ）系ラット〔チャールズ・リバー・ラボラトリーズ
（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　ｌ、ａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｃｓ）　］の体重を測定し、−夜絶食させる。動物は
、各群がほぼ同様の平均体重（１０ｇ差以内）を白゛す
るように、体重に応して（平均的１４５ｇ）６匹の動物
毎に４〜６群に分ける。
翌朝、動物に試験化合物を投与し、次いで別々のケージ
に入れる。経口投与の場合、薬物は２％ツイーン８０　
（Ｔｗｅｅｎ８０）とともに０．５％メチルセルロース
に懸濁し、容量５　ｍｌの胃チューブを介して投与する
。
足部容量（時間０）を変換器及びデジタル表示器装備の
水銀置換装置により雨後足部で測定する。
試験化合物投与の１時間後に、動物をプラスチック製拘
束具に固定し、０．９％塩水中１％（ｗ／ｗ）カラギー
ナン溶液５０μｌを左後足部の腹側表面に注射する。カ
ラゲチン注射４時間後、足部容量を再度測定する。
結果は、コントロール群と比較した試験群の平均足部容
量の抑制率％として表示されている。統計誤差は一元的
分散分析により調べる。ＩＤ３５値は回帰分析により調
べられる。
表　　　１ １　６５、０　４０．０ ２　７５、６　４６．８ ３　６６、９　　９．９ ４　６４、９　　− ５　６１、３　　８．１ ６　　　　　　　　７１．２　　　　　　　　　３．３
７　　　　　　　　５３、　６　　　　　　　　　−８
　　　　　　　　５０．４　　　　　　　　　−９　　
　　　　　　４１．７　　　　　　　　　−１０　　　
　　　　９２、　２　　　　　　　２４．　５１１　　
　　　　　６７．６　　　　　　　　　４．８１２　　
　　　　　　５９．９　　　　　　　　１１．４１３　
　　　　　　　６９．８　　　　　　　　１７．９１４
　　　　　　　　５４、　４　　　　　　　　　Ｂｏ、
　　０１５　　　　　　　７５．７　　　　　　　５５
．２１６　　　　　　　　２５．７　　　　　　　　　
−１７　　　　　　　　７５、　５　　　　　　　　４
．４ｉ８　　　　　　　　７２．０　　　　　　　　　
２．５１９　　　　　　　　７１．７　　　　　　　　
４５．３２０　　　　　　　　７３、　１　　　　　　
　　３４．　２２１　　　　　　　　４１、　７　　　
　　　〜９０．０２２　　　　　　　　４７、　０　　
　　　　　　　−２３　　　　　　　　６７．９　　　
　　　　　１７．４２６　　　　　　　　４３、　３　
　　　　　１１０．　０２７　　　　　　　　６２、　
８　　　　　　　　２８．　３２９　　　　　　　　７
０、　７　　　　　　　　２８．　２３０　　　　　　
　　７２．８　　　　　　　　３５．２３２　　　　　
　　　５０、　８　　　　　　　　　−３４　　　　　
　　　６６、　１　　　　　　　　　−３５　　　　　
　　　６１、　１　　　　　　　　　−＊すべての値は
コントロール群と比較し統＝１学的有意差（Ｐ−０，０
５）がある。
例３０ オキサシロン誘起炎症マウス耳試験（０ｘ−Ｉ　ＭＥ　
Ｔ“） ２５〜３５ｇの成体雄性コックスＩＣＲ（Ｃｏｘ　　Ｉ
ＣＲ）系マウスを、綿棒を用いて各動物の刺毛腹部にオ
リーブ油中３％オキサシロンを塗布することにより感作
させる。１週間後、マウスをアセトン中３％オキサシロ
ンにより左耳の内側表面で刺激する。同時に試験化合物
２５μｇ（エタノール中１０％）を同じ耳の外側表面に
塗／Ｉｉする。刺激２４時間後、動物を頚部脱臼により
殺し、両耳を切除する。５龍パンチ生検試料を両耳から
採取するが、これはカーノ（Ｃａｈｎ）電気秤量計によ
ると約０．１ｍｇである。１０匹の動物を１群として用
いる。試験では通常４〜６群からなり、その中で１群は
コントロール群であって、その群は左耳に刺激をうける
が、試験化合物では処理されない。結果はコントロール
群と比較した７ｆ肚応答抑制率％として表示される。各
群間の有意差に関する統計学的試験は、耳重量差の一元
的分散分析を用いて行なわれる。
表　　　２ ２　２７、３ ５　２５．３ ６　４６．０ ７　−４０．９ ８　３８、３ ｇ　　２３，２ １１　３４．１ １２　２９．７ １５　３９．６ １６　３［１，３ １７５９，５ １８５４、５ ２４３８、２ ２５４０、４ ２８３７、４ ３０３３，４ ３２４４、５ ３３５４、１ ＊すべての値はコントロール群と比較し統計学的白゛意
差（Ｐ−０，０５）がある。
例３１ アラキドン酸誘起炎症マスウ耳試験 ２５〜３５ｇの成体雄性コックスＩＣＲ系マウスを左耳
の内側においアセトン：ピリジン：水（９７：２：１、
Ｖ／νｌν）からなるビヒクル中アラキドン酸２−　５
９ｏ溶液２５μｇ　（薬物含有及び非含有）で処理する
。すべての薬物をビヒクル中でアラキドン酸と一緒に溶
解させる。３時間目に、動物を頚部脱臼により殺し、両
耳を切除する０５＋１１１１ハンチ生検試料を両耳から
採取するが、これはカーン電気秤量計によると約０．１
ｎｇである。
１０匹の動物を１群として用いる。試験では通常４〜６
群からなり、その中で１群はコントロール群であって、
左耳においてビヒクル中のアラキドン酸のみで処理され
る。結果はコントロール群と比較した浮腫応答抑制率％
として表示される。各群間のだ意差に関する統計学的試
験は、耳重量差の一元的分散分析を用いて行なわれる。
ＩＤ５ｏ値は回帰分析により調べられる。
表　　　３ ３　６１、６　２２．７ ４　７９、６　　６．６ １０　６４．９　　− １１　４３．９　２０．７ １３　７４．４　１７．５ ２７３４．８　５２．４ ３０　６９、１　２Ｑ、　５ ３１８２．８　１５．３ 本すべての値はコントロール群と比較し統計学約６”意
差（Ｐ−０，０５）がある。
例３２ アジュバント関節炎法 ａ）冶　療： １６７〜１７０ｇの雄性スプラグ−・ドーリ−系ラット
を少なくとも３目間かけて実験室に順応させる。１０匹
のラットを次いで健常コントロール群に割り当て、残り
のラットを関節炎群に割り当てる。Ｏ１ｊ目、関節炎群
のラットに、それらの尾部中央部において、改良フロイ
ンドアジュバント（ＭＦＡ）により０．０５ｍ１／１０
０ｇ体重の用量で皮下注射する。ＭＦＡは、ミコバクテ
リウム・フチリクム（ＭｙｃｏｂａｃｔｃｒｉｕＬｌｌ
ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｍｂ）を破壊し、次いで鉱油と１
０ｍｇＭｂ／ｍｌ鉱油の濃度で混合することにより製造
される。これをオムニ（Ｏｍｎｉ）　ミキサーで４５分
間混合する。
足部容量及び体重を−１，６，１３，１９，２６及び２
９日目に測定する。１９日目に、−１日用と比較した足
部容量の変化が関節炎群においてｆｌｌｌＪ定される。
足部容量の変化が０９５０〜２．５０ｍ１であるラット
を２０日目に足部容量の変化に応じて各治療群にランダ
ムに分ける。２０〜２８［］目、ラットに１１］２回（
週末は１０１回）経口投与する。２９１１目、各治療群
から２匹の代表的ラットについて写真撮影し、足部容量
及び体重を測定し、次いでラットをＣＯ２で殺し、Ｘ線
写真を撮影する。
骨再吸収度を等級分けするために、放射線写真を利用す
る。骨再吸収度は前部及び後部の足部において２０箇所
で等級分けする。後足部において等級分けされる箇所は
、遠位大腿骨末端、近位脛骨及び腓骨、脛骨及び脛骨下
小骨の遠位末端、踵骨、足根骨、並びに中足骨である。
前足部における箇所は、とう骨、尺骨、手根骨及び中手
骨である。各動物の２０箇所における可能な等級分けの
ために、各箇所を等級０（再吸収なし）又は１（再吸収
あり）と等級づける。
１ユ　　　　１５　　　２　　　８３　　　３４　　５
０インドメタシン　０．５１　　　４３　　　　７１５
ｂ）免疫調節： 治療に関しては同一方法であるが、但しラットを一２日
日に体重により健常なコントロール群を含めて治療群に
ランダムに割り当てる。足部容量及び体重を−１，６，
１３，２０及び２７日目に測定する。ラットを一１〜７
日日に治療する。ラットを２８日目に殺し、Ｘ線撮影す
る。放射線撮影により、０（再吸収し）〜３（重度の再
吸収あり）の重篤性尺度に上記の如く等部分けする。
例３３ 錠剤型医薬組成物 錠剤を常法、例えば混合及び直接圧縮により、下記のよ
うに処方して製造する： 成　　　　分　　　　　　　　ｍｇ／錠　剤化合物１１
　　　　　　　　　　　２００微結晶セルロース　　　
　　　　１００グリコール酸ナトリウムデ　　　　３０
ンプン ステアリン酸マグネシウム　　　　　３１日２回経口投
与した場合、上記組成物は関節リウマチ炎の患者におい
て炎症を有意に緩和する。
有意の結果は、骨関節炎の患者にこの組成物を１日２回
投与することによっても得られる。
同Ｆｌの結果は、２００ｆｆ１ｇの化合物１１を３００
１１１ｇの化合物１０；４００＋ｎｇの化合物１７：３
５０ＩＩ１ｇの化合物１８；又は１００＋＋＋ｇの化合
物２９で代用すること以外は上記と同様に処方された錠
剤においても得られる。
例３４ カプセル型医薬組成物 カプセルを常法により下記組成で製造する・成　分　　
　　　　ＬＬ１ｇ／カプセル化合物１１　　　　　　２
００ ラクトース　　カプセル容量に達するまで上記カプセル
は、１１１１回経口投与された場合、関節リウマチ炎又
は骨関節炎の患者において症状を実質的に緩和する。同
様の結果は、化合物１１を化合物１０．１７．１８又は
２９で代用すること以外は上記と同様に処方されたカプ
セルにおいても得られる。
例３５ ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ヘキシノイル）０°
で撹拌された塩化メチレン１１７ｍ１中２−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノール（１８ｍｌ、１１７＋ｎ＋ｎｏｌ）の
溶液に臭素（２，１当量、３９ｇ）を加える。反応液を
室ｌＨに戻し、更に１５分間撹拌する。生成物を次いで
エーテル１００ｍ１ずつで３回水から抽出する。エーテ
ル層を合わせ、重炭酸ナトリウム及び水で連続的に洗浄
する。得られる有機層を乾燥しくＭｇ５０４）、濾過し
、減圧濃縮して事且製ジブロミド体（２，４−ジブロモ
−６−ｊｅｒｔ−ブチルフェノール）を得、これを更に
精製することなく次の反応に用いる。
機械的に撹拌されかつ還流冷却器を備えたフラスコに１
０９ｊＮａＯＨ（１１７ｍ１）及び亜鉛（６０ｇ）の混
合物を入れる。上記の粗製プロミド体を固体物と少しず
つ加える。混合物を１００″で３０分間加熱する。室温
に冷却後、反応物質を濾過し、水浴中６Ｎ　　ＨＣＩを
用いて酸性化する。生成物をエーテル１００ｍ１ずつで
３回抽出する。エーテル抽出液を水（２Ｘ３００ｍｌ）
で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、ン濾過し、減圧濃縮
する。粗生成物をヘキサン（１００ｍｌ）に溶解し、シ
リカゲル５０ｇでスラリー化する。ヘキサンを炉去し、
シリカゲルを史に１００ｍ１のヘキサンで洗浄する。シ
リカゲル処理を次いで繰返す。
合わせたヘキサン部分を減圧濃縮してモノプロミド体を
ｆ′４、これを史に精製することなく次の工程で用いる
。
アルコンガス下−７８°に冷却されたテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）１００ｍｌに撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチ
ルリチウム（１，８Ｍ溶１１ｋ３５．４ｍ１）を加える
。ＴＨＦ５ｍｌに溶解された上記モノプロミド体の試料
（４，５６ｇ、２０ｍｍｏ　ｌ　）を撹拌しながら滴下
する。−７８°で３０分間撹拌した後、反応液を０９に
加温し、３０分間撹拌する。−７８°に再冷却後、ヨー
ドメタン（２，９６ｒｎｌ、　４８ｍｌｌ１ｏｌ）を撹
拌しながら滴下する。反応液を０°に加点し、撹拌を３
０分間続ける。反応液をＩＮＨＣＩ（約１００ｍ１）に
加え、エーテル１００ｍ１ずつで３回抽出する。エーテ
ル部分を合わせ、乾燥しくＭｇ５０４）、濾過腰クロマ
トグラフィーに洪しくヘキサン中２９６Ｅ　ｔ　ＯＡ　
ｃ）、純粋な２−　ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルフェ
ノール１．０４ＦＣを得る。
アルゴンガス下−７８°で撹拌されている塩化メチレン
（２８ｍＬ　１．１当量）中２−ｔｅｒｔ−ブチル−６
−メチルフェノール（１，２ｇ。
７、　３ｍＩＩｏｌ）の溶液に５−ヘキシノイルクロリ
ド（１，Ｏｇ）次いで四塩化スズ（０，９３ｍ１゜１．
１当量）を加える。−７８°で３０分間撹拌した後、反
応液を一５０’に加温し、更に５分間撹拌する。混合液
を次いでｌＮＨＣｌ／エーテルにより反応停市させる。
生成物をエーテルで３回ＩＮ　　ＭＣＩから抽出し、エ
ーテル層を合わせ、水洗する。得られるエーテル層を乾
燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、？濾過し、減圧濃縮し
、粗生成物２．１４ｇを得る。生成物をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーに洪し、ヘキサン中１００６
ＥｔＯＡｃで溶出させ、２−ｔ−ブチル−４−（５−ヘ
キシノイル）−６−メチルフェノール０．９７ｇをｉす
る。ヘキサンからの結晶化により結晶を得る。ｍｐ６３
−６４°　；ＩＲ（ＣＣＩ４）３６１０　（ｓ）　、３
４３０　（ｍ）、３３２０　（ｓ）　、２９６０　（ｓ
）、２１２０　（ｗ）　、１６７５　（ｓ）、１５８０
（ｓ）　、１３４０　（ｍ）、１１８０　（ｓ）　、６
３０（ｍ＞　、ｃｍ−’；　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　
３）δ（１）ｌ）ＩＩ＋）　１　、４５（ｓ　。
９４）　、１．９８　（ｑ、４Ｈ）　、２．３５　（ｓ
。
３Ｈ）　、３−　１０　（ｔｓ　２Ｈ）　、５．６０　
（ｂ　１１Ｈ）　、７．７０　（ｓ、ＩＨ）　、７．８
０　（ｓ。
、＋３ ＩＨ）、　　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３：＋δ１６．２４
．１８．００．２３．３９．２９．５８．３４．７３．
３６．６５．６９．１５．８３．８６．１２３，５３．
１２５．９１．１２８．８０，１２９．　５１・１３６
．０９．１５８　、　０４．１０９．　２６ｐｐｍ　。
例′３６ ２−　（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
４−（５−ヘキシノイル）−６−ｔ−ブチルフェノール
の合成 ０−１−ブチルフェノール４７．５ｇ　（３１６ａｕａ
ｏｌ）　、４０９６ＫＯＨ９１ｍｌ及び４０％水酸化テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム１３ｍ１の混合物に００
においてＣＨ，ＣＩ、、２５０ｍ１「［１１，１−ジク
ロロ−２，２−ジフルオロエチレン約１００ｍ１の溶液
を加える。フラスコにＯ″において栓をし、混合物を室
温に加温し、４８時間激しく撹拌する。
反応混合物を水に注ぎ、石油エーテルで抽出する。
合わせた白“機相を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥する（
ＭｇＳ０４）。濃縮及び短絡蒸留により旦８３．４ｚを
得る。ｂｐＱ５”　／ＩＬｏｒｒ；ＩＲ（フィルム）２
９７０　（ｍ）　、１４４５（ｍ）　　、１３１０　　
（ｓ）　　、１２６５　　（ｓ）　　、１２３５　　（
ｓ）　　、１１７５　　（ｓ）　　、１１６−５　　（
ｓ）　　、８３５　　（ｓ）　　、＝１．１ ７５５　（ｓ　）　ｃｍ　　、　　ＨＮ　ＭＲ（ＣＤ　
ＣＩ　３、ＴＭＳ）　　６１．４０　　（ｓ、９Ｈ）　
　、５、　９５　　（ｔＳ　Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ）　　、
７．　０−７、　５　　（ｍ、４Ｈ）。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８７５ｍｌ中２８２、　
２ｇ　（２９１ｍｓ＋ｏｌ）の溶液を一７８″において
２．７４Ｍ　　ｎ−ＢｕＬｉ６４０ｍｌ（１，７５ａ＋
ｏｌ）で処理し、−６０’以下の温度に維持する。混合
物を一７８°で６時間撹拌し、次いで非常にゆっくりと
室温まで加温するｈ　同時ニー夜撹拌する。反応液を一
７８°に再び冷却し、メチルジスルフィド４１．　１　
ｇ　（４３６ＩＩ１ｍｏｌ）を加える。溶液を２５°に
加温し、２時間撹拌し、次いで０．１Ｎ　　ＨＣＩに注
ぐ。水性部分をエーテルで抽出し、合わせたｈｔａ相を
飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３及び飽和ＮａＣ１で洗浄し、次い
で乾燥する（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。反応混合物のＧＣ
検出によれば、非常にきれいな反応であって、旦以外に
はほとんど存在していないことを示している。
揮発性溶媒を約１００’の容器温度でフード中で留去す
る。この時点でのＧＣ分析では、旦及び三爪結合体の水
和により得られる対応千オニステルの約３：１混合物で
あることを示す。クゲルロール蒸留（オーブン温度−１
１０〜１４０°、０　、　５　ｔｏｒｒ）により、３及
びチオエステルの約３：１／１！合物４３．５ｇを得る
二　（純粋な３のスペクトル） ＩＲ（ｎｅａ　ｔ）３４８０　　（ｍ）　、２９６０（
ｍ）　、１４３０　　（ｓ）　、１２２５　　（ｍ）、
−■、１ ７４５　（Ｓ）印　、　　ｔ（−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３
、ＴＭＳ）　　δ１．４５　　（ｓ、９Ｈ）　、２．５
０　　（ｓ１３Ｈ）　、６．２５　　（ｓｌ　１　Ｈ）
　、６−　８０　　（ｍ。
ＩＨ）　、７．２５　　（ｍ、２Ｈ）。
３（チオエステル２５％含有）４３．５ｇ（約１９３ｍ
ａｏｌ）並びにメタノール及び３ＮＨ２Ｓ０４の各６０
０ｍ１の混合物を一夜還流する。
反応溶液をその揮発成分の留去により原容量の約半分ま
で濃縮し、２５″に冷却し、フード付き水アスピレータ
−により濃縮する（この操作は、すべての揮発性イオウ
金白゛副生成物を留去する）。
ｌ層線反応液を水に注ぎ、エーテルで抽出する。合わせ
たＨ機相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３及び飽和ＮａＣ１て洗
浄し、次いで乾燥する（ＭｇＳＯ４）揮発成分を減圧除
去し、粗ラクトンをヘキサンから再結晶化し、純粋な４
　２３．　２ｇを得る。母）夜をフラッシュクロマトグ
ラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、更に
止２．０１ｇを古る。生の総収量２５．２．：ｍｐ９９
．５−１００°　；　ＩＲ（ＣＤＣ１３）２９６５　　
（ｓ）　、１７９５　　（ｖｓ）　、１４３０（ｓ）　
、１０８５　（ｓ）　、１０７０　（ｓ）ｃｍ’；ＩＨ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ）６１．４０（ｓ、９Ｈ
）　　、３．　６５　　（ｓ、２Ｈ）　　、７．　１５
（ｍ、３Ｈ）　；　１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭ
Ｓ）　　δ２９．５０．３２．　５６．３４．１９．１
２２．１５．１２３．５４．１２３．　９０．１２５．
８１．１３４．　１６．１５２．６５．１７４、　０３
゜ ＴＨＦ１００ｍｌ中の４　３．　８０ｇ　（２０，０＋
ｎｍｏｌ）及びヨウ化メチル５．　０ｍｌ　（８０ｎｕ
ｎｏｌ）の溶液に０＠においてカリウムｔ−ブトキシド
５．６ｇを滴下する。混合物を０°で３０分間撹拌し、
次いで２５＠に加温し、更に２時間撹拌する。反応液を
０．１Ｎ　　１（Ｃ１に注ぎ、水）ｌをエーテルで抽出
する。合わせた有機ト目を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及び飽
和ＮａＣ１で洗浄し、次いで乾燥する（ＭｇＳＯ４）。
粗製濃縮反応混合物をヘキサンから害結晶化し、純粋な
５　２．　２１ｇを得る。母Ｉｆｋをクゲルロール蒸留
（オーブン温度−１６（１’　、０．　５Ｌｏｒｒ）　
、更に５１．１９ｇを１！Ｉる。’５（７）総収ｒ：Ｌ
３．４０ｇ：ＩＴＩ　＋３８４−８５°　；　ＩＲ（Ｃ
ＤＣ１３）２９７０　（ｓ）　、１７９５　（ｖｓ）　
、１４３０（ｓ）　、１２８０　（ｓ）　、１０５５　
（Ｓ）ｃｍ−’；１Ｈ−ＮＭＲ’ＣＣＤＣ１３、Ｔ　Ｍ
　Ｓ　）６１．４０（ｓ、９Ｈ）　、１．５０　（ｓ、
６Ｈ）　、７．１５．１３ （ｍ１３　Ｈ）　、　　ＣＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３、Ｔ
ＭＳ）δ（共鳴外多重性）２５．３８　（ｑ）、２９．
５８　（ｑ）　、３４．２１　（ｓ）、４２’、−０９
（ｓ）　、１２０．　３２　（ｄ）、１２４．１４　（
ｄ）　、１２５．５０　（ｄ）、１３４．１３　（ｓ、
２個の炭素）、１５０．１１（ｓ）　、１８０．８２　
（ｓ）。
エーテル５０ｍ１中水素化アルミニウムリチウム１、　
１４ｇ（３０，０ｉｎ＋ｏｌ）の溶液を０９において５
　５．４５ｇ　（２５，０ｍｍｏｌ）で処理する。
反応混合物を２５″に力旧Ｈし、１時間撹拌する。
過剰の水素化物を０°において酢酸エチル２５ｍ１次い
で飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水の１：１混合物１００ｍ１で分
解する。反応液をセライト短パッドで？濾過し、それを
十分にエーテルで洗浄する。合゛わせだ有機層を飽和Ｎ
ａＣ１て洗浄し、乾燥する（ＭｇＳ０４）。濃縮により
実質的に純粋な互を得る。
ｍｐ６７−６８°　；　ＩＲ（ＣＣ１４）３６４０（ｍ
　）　ｓ　　３２　Ｑ　Ｏ（ｓ　−ｂ　ｒ　）　、２９
６０　　（ｓ　）、１４２５　（ｍ）　、１３８５　（
ｍ）、−１，１ １２４５（ｍ）、１０３０　（ｍ）ａｍ　　、　　Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ）１．４０　（ｓ。
１５Ｈ）　、１．８５　（ｂ　ｒ、ｓ、アルコール性Ｏ
Ｈ，ＩＨ）　、３．６５　　（ｂ　ｒ、ｓ、２Ｈ）、６
、６−７、３　（ｍ、　３Ｈ）　、９．０５　（ｓ、フ
ェノール性、０Ｈ１ＩＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ’（ＣＤＣ
１３、ＴＭＳ）δ（共鳴外多重性＞　　２５．４５（Ｑ
）　、２９．９９　　（Ｑ）　、３４．９７　（ｓ）、
３９、　７５　　（ｓ）　　、７４．　１３　　（ｔ）
　、１１８．９６　　（ａ）、１２５．　２５　　（ｃ
ｎ　、１２５、　５８　　（ｄ）　　、１３３．　３３
　　（ｓ）　　、１３８、　２５　　（ｓ）　　、１５
５．　２８　　（ｓ）。
塩化メチレン６０ｍ１中６２．８１ｇ （１２，７ｍｍｏｌ）　、ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド２．　３７Ｋ　（１５，８ｍｍｏｌ）及び４−ジ
メチルアミノピリジン０．　３８ｇ　（３，２ｍｍｏｌ
）の混合物に室１Ｍでトリエチルアミン５．２３ｍ１（
３８，０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２５９で一
皮撹拌し、次いで水に注ぐ。水層をエーテルで抽出し、
合わせた９機層を飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥する（Ｍ
ｇｓｏ４）。粗製濃縮反応溶液をシリカゲル短カラムを
介して２９６ＥｔＯＡｃ／ヘキサン・（９のＲｆ−０，
７２）で直接丸底フラスコ中に溶出させる。濃縮により
９４．０６ｇを得る。
ＩＲ（フィルム）３２２５　（ｓＳｂｒ）、２９５０　
（ｓ）　、２９３０　（ｓ）、１３８５　（ｓ）　、１
２５１１　（ｓ）、１０５０　　（ｓ）　、８３５　　
（ｓ）、−１，１ ７８０（Ｓ）　ｃｍ　　、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３、
ＴＭＳ）　　δ０．　１５　　（ｓ、６Ｈ）　、０．　
９５　　（ｓ。
９Ｈ）　、１．４５　　（ｓ、１５Ｈ）　、３．　７０
　　（ｓ。
２Ｈ）　　、ｂ、　　ｂ−７，３Ｌｍ、３Ｈ）　　、９
．　５０（ｓ、ＬＨ）　。
塩化メチレン７０ｍ１中９４．３８ｇ （１３，０ｉｎ＋ｏｌ）の溶液を一７８°において５−
ヘキシノイルクロリド１．　８５ｇ　（１４，３ａｕｎ
ｏｌ）及び塩化第二スズ１．　６８ｍ１　（１４，３ｍ
ｍｏｌ）で連続的に処理する。混合物を一７８°で１時
間撹拌し、次いで約−５０’に加温し、そのまま５分間
撹拌する。反応液を０．１Ｎ　　ＨＣＩに注ぎ、層を分
離する。水性部分をエーテルで抽出し、合わせた白°機
相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及び飽和ＮａＣ１で洗浄し、
次いで乾燥する （ＭｇＳ０４）　。ＴＬＣ（１０ｏ６Ｅ　ｔＯＡｃ／ヘ
キサン）では、はぼ純粋な１（１（Ｒｆ−０，３８）と
ともに微量の９　（Ｒｆ−０，７０）を示した。
粗製濃縮物１０をＴＨＦ７５ｍｌでｍ釈し、これに２５
°においてテトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリド
三水和物８．　１９ｇ　（２６，０ｎｕｎｏｌ）を加え
る。混合物を２５°で１時間撹拌した後、水に注ぎ、水
層をエーテルで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣ
１で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳ０４）。
ＴＬＣ（２０’、６Ｅ　ｔＯＡｃ／ヘキサン）では主に
１１　　（Ｒｆ−０，２２）を示し、１０（Ｒｆ−０，
６０）は残留していない。フラッシュクロマトグラフィ
ーにより１１　３．２１．を得る。
ｍｐＱｌ−Ｑ３’　　；　ＩＲ（ＣＨＣＩ３）３６２０
　（ｍ）　、３３１０　（ｓ）　、３２００　（ｍ。
ｂｒ）　、２９７（１（ｓ）　、２１１０　（ｗ）、１
６５５　（ｓ）　、１５８５　（ｓ）　、１２７０　（
ｓ）Ｔ　Ｍ　Ｓ　）　δ１．４０　（ｓ、１５Ｈ）　、
１．７−２．３　（ｍ、５Ｈ）　、３．０５　（ｔ、２
Ｈ）、３、８０　（ｄ、　２Ｈ）　、５．４０　（ｔ、
　ＩＨ，アルコール性　ＯＨ）　、７．８０　（ｓ、２
Ｈ）、１０．９５　（ｓ、ＩＨ，フェノール性　ＯＨ）
。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、Ｔ　ｋｌ　Ｓ　）δ（共
鳴外多重性）１８．０３　（ｔ）　、２３．７１　（ｔ
）、２５、　３８　　（ｑ）　　、２９．　６８　　（
ｑ）　、３５、　２５　　（ｓ）　　、３６．　５８　
　（ｔ）　　、４０、　０６　　（ｓ）　　、６９．　
２２　　（ｄ）　　、７３、　５５　　（ｔ）　　、８
３．　７３　　（ｓ）　　、１２６．４０　　（ｄ）　
　、１２６．　６９　　（ｄ）　　、１２７．０６（ｓ
）、１３３．９２（ｓ）、１３８、　３４　　（ｓ）　
　、１６１．　５４　　（ｓ）　　、２００、　９１　
　（ｓ）　　。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記構造を有する抗炎症性化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 （ａ）Ａ＾１は−ＯＨ、−Ｈ及び−Ｏ＿２ＣＲ（Ｒは１
    〜約１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキ
    ル基である）からなる群から選択される。 （ｂ）Ａ＾２はＳｉ（ＣＨ＿３）＿３及び非置換もしく
    は置換で飽和もしくは不飽和の１〜約６個の炭素原子を
    有する直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基（Ａ＾２の置換
    基は１個以上のハロゲン、−ＯＲ＾３、−Ｏ＿２ＣＲ＾
    ３、−ＣＯ＿２Ｒ＾３及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ＾３である）か
    ら選択される。 （ｃ）Ａ＾３は−Ｃ（ＣＨ＿３）、 −Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３及び−ＣＦ＿３から選択される
    。 （ｄ）Ｙは： １）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ （ｎは１〜約６の整数である）； ２）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０〜約５の整数である）； ３）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは１〜約５の整数で、かつｍ＋ｎは１〜約５の整数
    である）； ４）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０又は１である）； ５）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−ＣＲ＾３＝ＣＨ＿２（ｎ
    は約２〜約６の整数である）； ６）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０〜約５の整数である）； ７）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは１〜約３の整数で、かつｍ＋ｎは１〜約３の整数
    である）； ８）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０〜約３の整数である）； ９）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−ＣＲ＾３＝Ｃ＝ＣＨ＿２
    （ｎは０〜約６の整数である）； １０）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍ＋ｎは０〜約５の整数である）； １１）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０〜約３の整数である）； １２）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−ＣＨ（ＺＲ＾４）＿２
    （ｎは１〜約６の整数である）； １３）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは１〜約５の整数、ｍは０〜約４の整 数であり、かつｍ＋ｎは約１〜約５の整 数である）； から選択される。 上記式中、各Ｒ＾１はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＲ＾
    ３、−ＮＲ＾３＿２、−ＮＲ＾３＾＋＿３、−Ｎ（Ｒ＾
    ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾３、−Ｏ＿２ＣＲ＾３−ＣＯ＿２Ｒ＾
    ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＾３＿２、１〜約３個の炭素原子を
    有する直鎖もしくは分岐鎖状飽和アルキル基及び１〜約
    ３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状不飽和ア
    ルキル基から選択されるか、又は同一炭素原子上の２個
    のＲ＾１は＝０である。各Ｒ＾２はそれぞれ独立して−
    Ｈ、−ＯＲ＾３、−ＮＲ＾３＿２、−ＮＲ＾３＾＋＿３
    、−Ｎ（Ｒ＾３）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾３、−Ｏ＿２ＣＲ＾３、
    −ＣＯ＿２Ｒ＾３、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ＾３＿２、１〜約３個の炭素原子を有す
    る直鎖もしくは分岐鎖状飽和アルキル基及び１〜約２個
    の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状不飽和アルキ
    ル基から選択されるか、又は同一炭素原子上の２個のＲ
    ＾２は＝０である。各Ｒ＾３はそれぞれ独立して−Ｈ、
    メチル及びエチルから選択される。各Ｒ＾４はそれぞれ
    独立して−ＣＨ＿３及び−ＣＨ＿２ＣＨ＿３から選択さ
    れるか、又は双方のＲ＾４が共に−（ＣＨ＿２）＿２及
    び−（ＣＨ＿２）＿３−から選択される１つの基となる
    ような環式アセタールを形成するように結合せしめられ
    ている。各Ｚはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮＲ
    ＾４から選択される〕又はその薬学上許容される塩。 ２、Ａ＾２及びＡ＾３がそれぞれ独立して −Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、−Ｓｉ（ＣＨ＿３）及び−ＣＦ
    ＿３から選択される、特許請求の範囲第１項記載の抗炎
    症性化合物。 ３、Ａ＾１がＯＨ又はＨである；Ａ＾２及びＡ＾３の双
    方が−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、−Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３及
    び−ＣＦ＿３から選択される同一の基である、特許請求
    の範囲第２項記載の抗炎症性化合物。 ４、下記構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、特許請求の範囲第３項記載の抗炎症性化合物
    。 ５、（ａ）各Ｒ＾１及びＲ＾２がそれぞれ独立して−Ｈ
    、−ＯＨ、＝ＣＨ＿２、メチルもしくはエチルから選択
    されるか、又は同一炭素原子上の２個のＲ＾１もしくは
    Ｒ＾２が＝０であるが、但しかかる場合において約２個
    以下のＲ＾１もしくはＲ＾２基は−Ｈ以外の基である； （ｂ）各Ｒ＾３が−Ｈである； （ｃ）各Ｒ＾４がメチルであるか、又は双方のＲ＾４基
    が一緒になって環式アセタールを形成する基−（ＣＨ＿
    ２）＿２−である； （ｄ）各Ｚがそれぞれ独立してＯ又はＳか ら選択される； 特許請求の範囲第４項記載の抗炎症性化合物。 ６、Ｙ基が： １）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ （ｎは１〜約６の整数である）； ２）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０〜約５の整数である）； ３）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０〜約３の整数である）； ４）−ＣＲ＾１＝ＣＲ＾１−Ｃ−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ
    −Ｃ≡Ｃ−Ｈ（ｎは０又は１である）； ５）−（ＣＲ＾１＿２）＿ｎ−ＣＨ（ＺＲ＾４）＿２（
    ｎは約１〜約６の整数である）； ６）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは１〜約５の整数である）； ７）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは１〜約３の整数である）； から選択される、特許請求の範囲第５項記載の抗炎症性
    化合物。 ７、Ｙ基が、 １）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０〜約３の整数である）； ２）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは１〜約５の整数である）； ３）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０〜約５の整数である）； から選択される、特許請求の範囲第６項記載の抗炎症性
    化合物。 ８、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、ｎは０〜約５の整数である） を有する、特許請求の範囲第４項記載の抗炎症性化合物
    。 ９、各Ｒ＾２がそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、＝ＣＨ
    ＿２、メチル又はエチルから選択されるが、この場合に
    おいて約２個以下のＲ＾２基が−Ｈ以外の基である、特
    許請求の範囲第８項記載の抗炎症性化合物。 １０、Ｒ＾２が水素である、特許請求の範囲第８項記載
    の抗炎症性化合物。 １１、４−プロピノイル−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェ
    ノール； ４−（１′−ヒドロキシ−２′−プロピニル）−２，６
    −ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（３′−ブチノイル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフ
    ェノール； ４−ブタジエノイル−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノー
    ル； ４−（４′−ペンチノイル）−２，６−ジ−ｔ−ブチル
    フェノール； ４−（４′−ペンテノイル）−２，６−ジ−ｔ−ブチル
    フェノール； ４−（２′−ジメトキシメチル−４′−ペンチノイル）
    −２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール；４−（２′，２
    ′−ジメチル−４′−ペンチノイル）−２，６−ジ−ｔ
    −ブチルフェノール；４−（３′，３′−ジメチル−４
    ′−ペンチノイル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノー
    ル；４−（４′−ペンチン−３′−オン）−２，６−ジ
    −ｔ−ブチルフェノール； ４−（５′−ヘキシノイル）−２，６−ジ−ｔ−ブチル
    フェノール； ４−（５′−ヘキセノイル）−２，６−ジ−ｔ−ブチル
    フェノール； ４−（２′−メチル−５′−ヘキシノイル）−２，６−
    ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（１′−ヒドロキシ−５′−ヘキシニル）−２，６
    −ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（５′−ヘキシニル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフ
    ェノール； ４−（１′−メチリデン−５′−ヘキシニル）−２，６
    −ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（（Ｓ）−（−）−３′−メチル−５′−ヘキシノ
    イル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノ−ル； ４−（（Ｒ）−（＋）−３′−メチル−５′−ヘキシノ
    イル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール； １−（５′−ヘキシノイル）−３，５−ジ−ｔ−ブチル
    ベンゼン； ４−（５′−ヘキシノイル）−２，６−ビス−トリメチ
    ルシリルフェノール； １−（５′−ヘキシノイル）−３，５−ビス−トリメチ
    ルシリルベンゼン； １−（５′−ヘキシノイル）−３，５−ビス（トリフル
    オロメチル）ベンゼン； ４−（６′−ヘプチノイル）−２，６−ジ−ｔ−ブチル
    フェノール： ４−（６′−ヘプチン−３′−オン）−２，６−ジ−ｔ
    −ブチルフェノール； ４−〔４′−（２″−プロピニル）−６′−ヘプチン−
    ３′−オン〕−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（７′−オクチノイル）−２，６−ジ−ｔ−ブチル
    フェノール； ４−（（Ｅ）−１′−ペンテン−４′−イン−３′−オ
    ン）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（（Ｅ）−１′，６′−ヘプタジエン−３′−オン
    ）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（３′，３′−ジメトキシプロピオニル）−２，６
    −ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−〔２′−（１″，３″−ジオキソラン）アセチル〕
    −２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール；４−（３′，３
    ′−ジエトキシプロピオニル）−２，６−ジ−ｔ−ブチ
    ルフェノール； ４−〔２′−（１″，３″−オキサチオラン）アセチル
    〕−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール；４−（２′，
    ２′−ジメトキシエチル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフ
    ェノール； ４−（５′，５′−ジメトキシ−３′−ペンタノン）−
    ２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール；４−（３′，３′
    −ジメチル−５′−ヘキシノイル）−２，６−ジ−ｔ−
    ブチルフェノール；又はそれらの薬学上許容される塩 から選択される特許請求の範囲第１項記載の抗炎症性化
    合物。 １２、４−（４′−ペンチン−３′−オン）−２，６−
    ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（５′−ヘキシノイル）−２，６−ジ−ｔ−ブチル
    フェノール； ４−（（Ｓ）−（−）−３′−メチル−５′−ヘキシノ
    イル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（（Ｒ）−（＋）−３′−メチル−５′−ヘキシノ
    イル）−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（３′，３′−ジメトキシプロピオニル）−２，６
    −ジ−ｔ−ブチルフェノール； から選択される、特許請求の範囲第１１項記載の抗炎症
    性化合物。 １３、抗炎症性化合物４−（５′−ヘキシノイル）−２
    ，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール又はその薬学上許容さ
    れる塩である特許請求の範囲第１項記載の抗炎症性化合
    物。 １４、特許請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記
    載の化合物及び薬学上許容される担体を含有する医薬組
    成物。 １５、炎症で特徴づけられる疾患の治療が必要なヒト又
    はより下等の動物に特許請求の範囲第１項〜第１３項の
    いずれかに記載の抗炎症性化合物の安全有効量を投与す
    ることを特徴とする炎症で特徴づけられる疾患の治療法
    。
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