JPS6361297B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は５，６―ジヒドロフエナントリジンか
ら誘導されるカルボン酸アミド誘導体を酸化剤で
処理することにより脱保護せしめてカルボン酸類
を製造する新規カルボン酸保護基脱離方法に関す
る。 有機合成反応においてカルボン酸の保護は重要
な課題であり、特に多種の官能基を有する分子の
合成を完成するためには欠くことのできない克服
課題である。従来、カルボン酸の保護、脱保護に
関しては文献「イー．ハスラム、ケミストリーア
ンドインダストリー（E.Haslam、Chemistry
and industry）、610（1979）；イー．ハスラム、テ
トラヘドロン（E.Haslam、Tetrahedron）、36、
2409（1980）」に示されるように多方向からの研究
が展開されている。その代表的な保護方法として
はエステルに変換することにより達成するもので
あるが、保護および脱保護反応は酸性または塩基
性条件のもので実施されるものであり、酸性や塩
基性の条件下では不安定な複雑な分子においては
用いることができない。本発明者はこのような欠
点を克服し、酸化的に脱保護ができ、酸性や塩基
性条件では安定であるきわめて特徴のある保護基
を見いだし本発明に到達した。 すなわち、本発明は下記式〔〕、 〔式中、Ｒは置換基を有していてもよいC₁〜C₁₀
のアルキル基またはフエニル基を表わす。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体を酸化剤と
反応せしめることを特徴とする、下記式〔〕、 RCOOH …〔〕 〔式中、Ｒは前記定義に同じ。〕 で表わされるカルボン酸類の製造法である。 本発明の原料である前記式〔〕で表わされる
カルボン酸アミド誘導体は、対応する前記式
〔〕で表わされるカルボン酸類と５，６―ジヒ
ドロフエナントリジンとの脱水縮合反応によつて
製造することができる。 式〔〕で表わされるカルボン酸類において、
Ｒは置換基を有していてもよいC₁〜C₁₀のアルキ
ル基またはフエニル基を表わす。かかる置換基と
しては、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子のようなハロゲン原子；メチル基、エチル
基、シクロヘキシル基などのような脂肪族あるい
は脂環式の炭化水素基；メトキシ基、エトキシ
基、フエノキシ基などのようなアルコキシ基；メ
チルチオ基、フエニルチオ基、ベンジルチオ基な
どのようなオルガノチオ基；ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基、ピペリジノ基などのようなア
ルキルアミノ基；ホルミル基、アセチル基、ベン
ゾイル基などのようなカルボニル基；メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基などのようなアルコキシカルボ
ニル基；アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基など
のようなアシルオキシ基；水酸基、ｔ―ブチルジ
メチルシリルオキシ基、トリメチルシリルオキシ
基、テトラヒドロピラニルオキシ基、カルボキシ
ル基、またはこれらの置換基が少なくとも一個置
換したフエニル基あるいはステロイド環のような
脂環式炭化水素基をあげることができる。このよ
うな置換基が置換していてもよいC₁〜C₁₀のアル
キル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
Sec―ブチル基、ｔ―ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、オクチル基、デシル基などをあげるこ
とができる。 このようなカルボン酸類の具体例をあげると酢
酸、フエニル酢酸、４―フエニル―ｎ―酪酸、２
―フエニル―ｎ―酪酸、11―ブロモウンデカン
酸、５―ベンゾイル―ｎ―吉草酸、５―アセチル
―ｎ―吉草酸、ｐ―ホルミル安息香酸、3α―ア
セトキシコラン酸、３―オキソコラン酸などがそ
の一部としてあげられる。 また、５，６―ジヒドロフエナントリジンは文
献「イー．シー．テイラー５、ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー（E.
C.Taylor et al.、Journal of American
Chemical Society）、76、1699（1954）．」または
「ダブリユー．シー．ウツテン、アール．エル．
ミツキー、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイー（W.C.Wooten and R.L.
Mckee、Journal of American Chemical
Society）、71、2946（1949）．」に記載された方法
によつて容易に入手することができる。 脱水縮合反応は脱水縮合剤を用いるそれ自身公
知の通常のアミド化反応に付すことによつて達成
される。このような脱水縮合剤としては、例え
ば、新実験化学講座（日本化学会編）第14巻、
頁1136〜頁1147に詳細に紹介されており、そのい
ずれもが好ましく用いられるが、特に好ましいも
のは文献「イー・バルド、ケー．サイゴ、テイ
ー．ムカイヤマ、ケミストリー・レターズ（E.
Blad、K.Saigo、and T.Mukaiyama、
Chemistry Letters）、1163（1975）；テイー．ム
カイヤマ、ワイ．アイカワ、エス．コバヤシ、ケ
ミストリー・レターズ（T.Mukaiyama、Y.
Aikawa、and S.Kobayashi、Chemistry
Letters）、57（1976）；テイー．ムカイヤマ、ワ
イ．アイカワ、エス．コバヤシ、ヘテロサイクル
ズ（T.Mukaiyama、Y.Aikawa、and S.
Kobayashi、Chemistry Letters）、４、1707
（1976）」に示されているような２―ハロピニジニ
ウム塩を用いる脱水縮合反応であり、最も好まし
いものは２―クロロ―６―メチル―１，３―ジフ
エニルピリジニウムテトラフルオロボラートとプ
ロトンスポンジを触媒量の４―ジメチルアミノピ
リジンの存在下に用いる脱水縮合反応（文献「ケ
ー．ナラサカ、ケー．マルヤマ、テイー．ムカイ
ヤマ、ケミストリー・レターズ（K.Narasaga、
K.Maruyama、and T.Mukaiyama、Chemistry
Letters、885（1978）」）である。 ２―クロロ―６―メチル―１，３―ジフエニル
ピリジニウムテトラフルオロボラートを脱水縮合
剤として用いる場合の脱水縮合反応の実施態様は
参考例として具体的に記載されたとおりである。 こうして得られた式〔〕で表わされるカルボ
ン酸アミド誘導体は酸性条件下あるいは塩基性条
件下で安定な化合物であり、例えば塩酸酸性の条
件下あるいは水酸化カリウム溶液（メタノール―
THF水溶液中70℃10時間）の条件下でほとんど
変化しないほどである。それ故にカルボン酸アミ
ド誘導体のこのような安定性を利用して各種の官
能基変換反応または炭素結合形成反応を行ない、
その後に酸化的脱保護反応に付してカルボン酸類
を得ることも可能であり、本発明の大きな特徴と
なつている。すなわち、 下記式〔〕′ 〔式中、R′は水酸基、保護された水酸基、ホル
ミル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、ア
シロキシ基、カルボキシル基で置換されたC₁〜
C₁₀のアルキル基またはフエニル基を表わす。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体を官能基変
換反応または炭素結合形成反応に付し、次いで酸
化剤と反応せしめることを特徴とする、下記式
〔〕′ R″COOH …〔〕′ 〔式中、R″は前記式〔〕′のR′の置換基の少な
くとも１個が官能基変換または炭素結合形成をう
けた基で置換されたC₁〜C₁₀のアルキル基または
フエニル基を表わす。〕 で表わされるカルボン酸類の製造法である。 官能基変換反応または炭素結合形成反応は式
〔〕′におけるR′の置換基の性質により当然異
なつてくる。すなわちR′の置換基がアルコキシ
カルボニル基またはアシロキシ基である場合には
加水分解反応が可能であり、水酸基またはカルボ
キシル基である場合にはエステル化反応が可能で
あり、ホルミル基またはアシル基である場合には
グリニヤール反応であり、水酸基である場合には
水酸基の保護反応であり、保護された水酸基であ
る場合には水酸基の脱保護反応である。また場合
によつてはそれらの反応を二種以上組み合わせて
採用することも可能である。 こうして得られた式〔〕あるいは式〔〕′
で表わされるカルボン酸アミド誘導体は酸化剤と
反応せしめることにより脱保護して目的とする式
〔〕あるいは式〔〕′で表わされるカルボン酸
類が製造される。 上記反応で用いられる酸化剤としては２価のパ
ラジウム化合物、２価の水銀化合物、３価のコバ
ルト化合物、６価のクロム化合物、４価のセリウ
ム化合物などをあげることができるが、なかでも
４価のセリウム化合物が特に好ましい。このよう
な４価のセリウム化合物としては 硝酸第二セリウムアンモニウム（CAN）、 硫酸第二セリウムアンモニウム（二水塩）、 水酸化第二セリウム、 酸化第二セリウム、 硫酸第二セリウム などがあげられるが、なかでも硝酸第二セリウム
アンモニウムが特に好ましい。 該カルボン酸アミド誘導体と酸化剤とは化学量
論的には当量反応を行なうが、通常、反応を円滑
に進行させ、かつ高収率で目的物を得るために酸
化剤をやや過剰に用いる。すなわち、カルボン酸
アミド誘導体１当量に対して酸化剤を0.8〜10当
量、好ましくは1.0〜５当量、特に好ましくは1.0
〜2.0当量用いて行なわれる。 反応は溶媒の存在下に行なわれる。このような
溶媒としてはアセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが用い
られ、通常、水の存在下に行なわれる。溶媒と水
の使用量により反応は均一系となつたり不均一系
となつたりするが、均一系で行なう方が良好であ
る。水を含めた溶媒の量は通常は原料の１〜1000
倍量、好ましくは10〜100倍量が用いられる。 反応温度は−20℃〜50℃、特に好ましくは０℃
〜30℃の範囲であり、反応時間は反応温度により
異なるが、例えば、室温（20℃〜30℃）であれば
15分以内、０℃においても数時間以内に反応は完
結する。 反応後、得られる生成物を単離するには次のよ
うに行なう。場合により用いた溶媒を減圧留去し
た後、通常の抽出操作を行ない、洗浄（通常塩酸
水溶液と食塩水を用いる）、乾燥、濃縮すること
により、ほぼ純粋のカルボン酸類を得るが、さら
に精製を要する場合には再結晶、クロマトグラフ
イー、蒸留などの手段を用いて精製すれば、さら
に高純度の目的とするカルボン酸類を得ることが
できる。 以上、説明したように本発明によつて提供され
るカルボン酸類と５，６―ジヒドロフエナントリ
ジンから誘導されるアミド誘導体は酸性あるいは
塩基性条件下で安定な誘導体であり、しかも温和
な酸化条件下で選択的に脱離してカルボン酸類を
与えるという特徴を有している。その利点により
多種の官能基を有する複雑な分子においてカルボ
ン酸を本発明の方法により保護した後、前述のよ
うな酸性または塩基性の反応を行ない、しかる後
に酸化的脱保護してカルボキシル基とする一連の
反応が可能となり、有機合成反応にもたらす効果
は計り知れない。 以下、実施例をあげて本発明を更に具体的に説
明する。 参考例 触媒量の４―ジメチルアミノピリジンを含んだ
２―クロロ―６―メチル―１，３―ジフエニルピ
リジニウムテトラフルオロボラート（220mg、
0.60mmol）のアセトニトリル（2.5ml）溶液に、
アルゴン雰囲気下室温で、４―フエニル―ｎ―酪
酸（82mg、0.5mmol）とプロトンスポンジ（259
mg、1.21mmol）と５，６―ジヒドロフエナント
リジン（101mg、0.56mmol）のアセトニトリル
（9.0ml）溶液を加えた。反応混合物を室温で1.5
時間撹拌後、さらに5.5時間加熱還流した。反応
後、水を加え、エーテル抽出を行ない、分離した
エーテル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで
１規定塩酸水溶液、食塩水の順に洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、得られた
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付して、目的とする４―フエニル―ｎ―酪酸と
５，６―ジヒドロフエナントリジンから誘導され
るアミド（160mg、98％）を得た。 同様の方法で下記のカルボン酸アミド誘導体を
合成した。出発原料、溶媒、反応条件、収率をま
とめて表１に示す。

【表】

【表】 実施例 １ ４―フエニル―ｎ―酪酸の５，６―ジヒドロフ
エナントリジンアミド（245mg、0.749mmol）を
20％の水を含んだアセトニトリル溶液（7.5ml）
に溶かし、その中にセリウム（）アンモニウム
ナイトレート（以下CANと略す。904mg、
1.65mmol）を加えた。室温で15分間撹拌後反応
混合物にエーテルを加えて抽出し、分離したエー
テル層を１規定の塩酸、次いで食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥後減圧濃縮してほぼ
純粋な４―フエニル―ｎ―酪酸（119mg、
0.726mmol、97％）を得た。 同様の方法により下記のカルボン酸アミド誘導
体をCANで処理し、脱保護されたカルボン酸類
を得た。原料アミド、反応溶媒、反応条件、収率
をまとめて表２に示す。

【表】

【表】 参考例 3α―アセトキシコラン酸と５，６―ジヒドロ
フエナントリジンから誘導されるアミド（99mg、
0.170mmol）をTHF（4.5ml）とメタノール（0.5
ml）と水（1.0ml）の混合溶媒に溶かし、水酸化
リチウム（21mg、0.50mmol）を加えた。室温で
18時間撹拌した後、常法により後処理、分離し
3α―ヒドロキシコラン酸と５，６―ジヒドロフ
エナントリジンから誘導されるアミド（87mg、
0.162mmol、95％）を得た。 参考例 ｐ―ホルミル安息香酸と５，６―ジヒドロフエ
ナントリジンから誘導されるアミド（154mg、
0.492mmol）のTHF（10ml）溶液をメチルマグネ
シウムアイオダイド（1.58mmol）のエーテル溶
液（2.0ml）に加え、−78℃で滴下し、−20℃にま
で昇温させた後１時間撹拌を続けた。常法により
後処理、分離しｐ―（１―ヒドロキシ―１―ペン
チル）安息香酸と５，６―ジヒドロフエナントリ
ジンから誘導されるアミド（156mg、0.472mmol、
96％）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ ［式中、Ｒは置換基を有していてもよいC₁〜C₁₀
   のアルキル基またはフエニル基を表わす。］ で表わされるカルボン酸アミド誘導体を酸化剤と
   反応せしめることを特徴とする、下記式［］ RCOOH ……［］ ［式中、Ｒは前記定義に同じ。］ で表わされるカルボン酸類の製造法。 ２ 酸化剤が４価のセリウム化合物である特許請
   求の範囲第１項記載のカルボン酸類の製造法。