JPS6361940B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6361940B2 JPS6361940B2 JP16670181A JP16670181A JPS6361940B2 JP S6361940 B2 JPS6361940 B2 JP S6361940B2 JP 16670181 A JP16670181 A JP 16670181A JP 16670181 A JP16670181 A JP 16670181A JP S6361940 B2 JPS6361940 B2 JP S6361940B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- piperidino
- isonicopetic
- ether
- hydroxypropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Epoxy Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規な１−置換−４−フエニル−イソ
ニコペチン酸エステル、更に詳細には、優れた鎮
痛、消炎及び麻酔作用を有する次の一般式（） （式中、R1は低級アルキル基、R2はアセトニ
ル基又は３−ピペリジノ−２−ハイドロオキシプ
ロピル基を示す） で表わされる１−置換−４−フエニル−イソニコ
ペチン酸エステルに関する。 従来から、イソニコペチン酸誘導体の中には医
薬効果を有するものが多いことが知られている。
本発明者は斯かる実情に鑑み、多くの当該誘導体
を合成し、その生理活性を調べていたところ、上
記一般式（）で表わされる化合物が優れた鎮
痛、消炎及び麻酔作用を有することを見出し、本
発明を完成した。 従つて、本発明は、一般式（）で表わされる
１−アセトニル−４−フエニル−イソニコペチン
酸エステル又は１−（3′−ピペリジノ−2′−ハイ
ドロオキシプロピル）−４−フエニル−イソニコ
ペチン酸エステルを提供するものである。 本発明の１−置換−４−フエニル−イソニコペ
チン酸エステルは、次の反応式に従つて、４−フ
エニル−イソニコペチン酸エステル（）にモノ
ハロゲノアセトン（）を反応せしめて１−アセ
トニル−４−フエニル−イソニコペチン酸エステ
ル（ａ）を得る方法、あるいは４−フエニル−
イソニコペチン酸エステル（）に１−ハロゲノ
−２−ハイドロオキシ−３−ピペリジノプロパン
（）又は３−ピペリジノ−１，２−エポキシプ
ロパン（）を反応せしめて１−（3′−ピペリジ
ノ−2′−ハイドロオキシプロピル）−４−フエニ
ル−イソニコペチン酸エステル（ｂ）を得る方
法によつて製造される。 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R1は前記
と同じ） 本方法の原料である４−フエニル−イソニコペ
チン酸エステル（）は、例えばＮ−カルボベン
ジルオキシジエタノールアミンをクロル化し、こ
れをベンジルシアナイドと縮合し、次いでアルコ
リシス後脱カルボベンジル化することにより容易
に製造される。 ４−フエニル−イソニコペチン酸エステル
（）と化合物（）〜（）との反応は、自体
公知の方法に従つて、溶媒の存在又は不存在下
に、50〜100℃の温度で加熱反応させることによ
つて行われる。尚（）及び（）の化合物を反
応させるときは、トリアルキルアミン、ピリジン
等の脱酸剤の存在下行うのが好ましい。 斯くして得られた本発明化合物の薬理効果は次
のとおりである。尚１−アセトニル−４−フエニ
ル−イソニコペチン酸エチルエステル・塩酸塩を
化合物ａ、１−（3′−ピペリジノ−2′−ハイドロ
オキシプロピル）−４−フエニル−イソニコペチ
ン酸エチルエステル・塩酸塩を化合物ｂとして示
した。 (i) 鎮痛作用 酢酸ライチング法によつて測定した鎮痛作用は
第１表のとおりである。
ニコペチン酸エステル、更に詳細には、優れた鎮
痛、消炎及び麻酔作用を有する次の一般式（） （式中、R1は低級アルキル基、R2はアセトニ
ル基又は３−ピペリジノ−２−ハイドロオキシプ
ロピル基を示す） で表わされる１−置換−４−フエニル−イソニコ
ペチン酸エステルに関する。 従来から、イソニコペチン酸誘導体の中には医
薬効果を有するものが多いことが知られている。
本発明者は斯かる実情に鑑み、多くの当該誘導体
を合成し、その生理活性を調べていたところ、上
記一般式（）で表わされる化合物が優れた鎮
痛、消炎及び麻酔作用を有することを見出し、本
発明を完成した。 従つて、本発明は、一般式（）で表わされる
１−アセトニル−４−フエニル−イソニコペチン
酸エステル又は１−（3′−ピペリジノ−2′−ハイ
ドロオキシプロピル）−４−フエニル−イソニコ
ペチン酸エステルを提供するものである。 本発明の１−置換−４−フエニル−イソニコペ
チン酸エステルは、次の反応式に従つて、４−フ
エニル−イソニコペチン酸エステル（）にモノ
ハロゲノアセトン（）を反応せしめて１−アセ
トニル−４−フエニル−イソニコペチン酸エステ
ル（ａ）を得る方法、あるいは４−フエニル−
イソニコペチン酸エステル（）に１−ハロゲノ
−２−ハイドロオキシ−３−ピペリジノプロパン
（）又は３−ピペリジノ−１，２−エポキシプ
ロパン（）を反応せしめて１−（3′−ピペリジ
ノ−2′−ハイドロオキシプロピル）−４−フエニ
ル−イソニコペチン酸エステル（ｂ）を得る方
法によつて製造される。 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R1は前記
と同じ） 本方法の原料である４−フエニル−イソニコペ
チン酸エステル（）は、例えばＮ−カルボベン
ジルオキシジエタノールアミンをクロル化し、こ
れをベンジルシアナイドと縮合し、次いでアルコ
リシス後脱カルボベンジル化することにより容易
に製造される。 ４−フエニル−イソニコペチン酸エステル
（）と化合物（）〜（）との反応は、自体
公知の方法に従つて、溶媒の存在又は不存在下
に、50〜100℃の温度で加熱反応させることによ
つて行われる。尚（）及び（）の化合物を反
応させるときは、トリアルキルアミン、ピリジン
等の脱酸剤の存在下行うのが好ましい。 斯くして得られた本発明化合物の薬理効果は次
のとおりである。尚１−アセトニル−４−フエニ
ル−イソニコペチン酸エチルエステル・塩酸塩を
化合物ａ、１−（3′−ピペリジノ−2′−ハイドロ
オキシプロピル）−４−フエニル−イソニコペチ
ン酸エチルエステル・塩酸塩を化合物ｂとして示
した。 (i) 鎮痛作用 酢酸ライチング法によつて測定した鎮痛作用は
第１表のとおりである。
【表】
(ii) 消炎作用
１群５匹のSprogne−Dawley系雄ラツト（体
重200〜250g）を用い、被検薬物を100mg／Kg経
口投与し、60分後に生理食塩水に溶解したヒスタ
ミンジフオスフエイト100μg／0.1mlを背部皮間に
各々２ケ所注射した。15分後に殺し、皮膚を剥離
し、その内側の染色部分面積（長経×短経、cm2）
を測定し、対照と比較した。その結果は第２表の
とおりである。
重200〜250g）を用い、被検薬物を100mg／Kg経
口投与し、60分後に生理食塩水に溶解したヒスタ
ミンジフオスフエイト100μg／0.1mlを背部皮間に
各々２ケ所注射した。15分後に殺し、皮膚を剥離
し、その内側の染色部分面積（長経×短経、cm2）
を測定し、対照と比較した。その結果は第２表の
とおりである。
【表】
(iii) 局所麻酔作用
被検薬物の１％水溶液0.2mlを家兎の角膜に滴
下し、瞬目反応の有無を刺戟毛で検定し、瞬目反
応のない時間を表面麻酔持続時間とした。また、
被検薬物の0.3％水溶液0.1mlを眼瞼に注射し、同
様にして瞬目反応を検定し、浸潤麻酔持続時間を
測定した。その結果は第３表のとおりである。
下し、瞬目反応の有無を刺戟毛で検定し、瞬目反
応のない時間を表面麻酔持続時間とした。また、
被検薬物の0.3％水溶液0.1mlを眼瞼に注射し、同
様にして瞬目反応を検定し、浸潤麻酔持続時間を
測定した。その結果は第３表のとおりである。
【表】
次に実施例を挙げて説明する。
実施例 １
４−フエニル−イソニコペチン酸エチル3gを
ベンゼン10mlにとかし、これにトリエチルアミン
1.44g、モノクロルアセトン1.34gを加え、50〜70
℃で２時間撹拌した。冷後10％塩酸10mlを加えて
振盪し、水層を分取し、アルカリ性とした後、エ
ーテルで抽出した。エーテル層を水洗し、炭酸ガ
スを通じて未反応原料を炭酸塩として除去し、エ
ーテル層に塩化水素を通じて、析出する沈澱を
取し、無水アセトンで２回再結晶し、融点176℃
の１−アセトニル−４−フエニル−イソニコペチ
ン酸エチルエステル・塩酸塩2.6gを得た。 元素分析値 C17H27O3NCl 計算値（％）：C62.57，H7.4，N4.3 実験値（％）：C62.19，H7.8，N4.15 実施例 ２ (i) エピクロルヒドリン13g、ピペリジン11g、
水0.5mlの混液を30℃で６時間撹拌した。これ
に水酸化ナトリウム7.5g、水14mlの溶液を25℃
で加え、40分間撹拌し、水15mlを加えてエーテ
ル抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を留去し、
減圧蒸留して沸点132℃／５mmHgの３−ピペリ
ジノ−１，２−エポキシプロペン15gを得た。 (ii) ４−フエニル−イソニコペチン酸エチル2.5g
に上で得た３−ピペリジノ−１，２−エポキシ
プロペン0.6gを加え、100℃で８時間撹拌した。
エーテルで抽出し、エーテル層を乾燥後、減圧
蒸留し、残留物をエーテルにとかし、塩化水素
を通じて、析出する沈澱を取した。これをエ
ーテル−エタノール混液で再結晶して、融点
172℃の１−（3′−ピペリジノ−2′−ハイドロオ
キシプロピル）−４−フエニル−イソニコペチ
ン酸エチルエステル・塩酸塩2.1gを得た。 元素分析値 C22H39O3N2Cl 計算値（％）：C63.61，H9.65，N6.77 実験値（％）：C63.28，H9.23，N6.42
ベンゼン10mlにとかし、これにトリエチルアミン
1.44g、モノクロルアセトン1.34gを加え、50〜70
℃で２時間撹拌した。冷後10％塩酸10mlを加えて
振盪し、水層を分取し、アルカリ性とした後、エ
ーテルで抽出した。エーテル層を水洗し、炭酸ガ
スを通じて未反応原料を炭酸塩として除去し、エ
ーテル層に塩化水素を通じて、析出する沈澱を
取し、無水アセトンで２回再結晶し、融点176℃
の１−アセトニル−４−フエニル−イソニコペチ
ン酸エチルエステル・塩酸塩2.6gを得た。 元素分析値 C17H27O3NCl 計算値（％）：C62.57，H7.4，N4.3 実験値（％）：C62.19，H7.8，N4.15 実施例 ２ (i) エピクロルヒドリン13g、ピペリジン11g、
水0.5mlの混液を30℃で６時間撹拌した。これ
に水酸化ナトリウム7.5g、水14mlの溶液を25℃
で加え、40分間撹拌し、水15mlを加えてエーテ
ル抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を留去し、
減圧蒸留して沸点132℃／５mmHgの３−ピペリ
ジノ−１，２−エポキシプロペン15gを得た。 (ii) ４−フエニル−イソニコペチン酸エチル2.5g
に上で得た３−ピペリジノ−１，２−エポキシ
プロペン0.6gを加え、100℃で８時間撹拌した。
エーテルで抽出し、エーテル層を乾燥後、減圧
蒸留し、残留物をエーテルにとかし、塩化水素
を通じて、析出する沈澱を取した。これをエ
ーテル−エタノール混液で再結晶して、融点
172℃の１−（3′−ピペリジノ−2′−ハイドロオ
キシプロピル）−４−フエニル−イソニコペチ
ン酸エチルエステル・塩酸塩2.1gを得た。 元素分析値 C22H39O3N2Cl 計算値（％）：C63.61，H9.65，N6.77 実験値（％）：C63.28，H9.23，N6.42
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（）、 （式中、R1は低級アルキル基、R2はアセトニ
ル基又は３−ピペリジノ−２−ハイドロオキシプ
ロピル基を示す） で表わされる１−置換−４−フエニル−イソニコ
ペチン酸エステル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16670181A JPS5867667A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | １−置換−４−フエニル−イソニコペチン酸エステル |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16670181A JPS5867667A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | １−置換−４−フエニル−イソニコペチン酸エステル |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5867667A JPS5867667A (ja) | 1983-04-22 |
| JPS6361940B2 true JPS6361940B2 (ja) | 1988-11-30 |
Family
ID=15836142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16670181A Granted JPS5867667A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | １−置換−４−フエニル−イソニコペチン酸エステル |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5867667A (ja) |
-
1981
- 1981-10-19 JP JP16670181A patent/JPS5867667A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5867667A (ja) | 1983-04-22 |
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