JPS6363668A - ５−メチルピリミジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野） 本発明は一般式〔１〕 （式中　Ｒ１は水素また（ま保ｄ基を有することもある
ペントースを示す） で表わされる５−メチルピリミジン誘導体の製造法に関
するものであり、更に詳しくは一般式［１１） Ｒ１ （式中、Ｒ２およびＲｓは低級アルキル基または互に末
端で結合して環状アルキル基を、Ｐ、３は前記と同一の
意味を表わす）で示される５−ジアルキルアミノメチル
または５−環状アルキルアミノメチルピペリジン誘導体
（以下、５−アルキルアミノメチルピペリジン誘導体と
総称する）８、アルカリ側で、貴金属触媒の存在下に水
素と反応させて脱アミンを行うことからなる５−メチル
ピペリジン誘導体の製造法に関する。

本発明で得られる５−メチルピリミジン誘導体は、医薬
品原料として有用な化合物であるＯ （従来の技術） 従来５−メチルピリミジン誘導体の製造法トシテは、５
−ヒドロキシピリミジン誘導体８酸化白金触媒を用い還
元する方法〔ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　
Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　
　）　８１．２５２１　（１９５９）　）、５−ヒドロ
キシピリミジン誘導体をハロゲン化水素と亜鉛、スズな
どの金属触媒を用いて還元する方法〔特開昭５６−５４
６６号公報（昭和５６年）〕、〕５−ジエチルアミツメ
ナルウリジを酸化白金触媒を用いて還元し５−メチルウ
リジンを得る方法〔シンセテイツク　プラスイージャス
　イン　ヌクレイツク　アシツドケミストリイ（５ｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　１ｎＮｕｃｌｅ
ｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　）　５４３６
　（１９６８））、５−８−チオウレイドメチルピリミ
ジン誘導体をラネーニッケル触媒により脱硫反応する方
法〔特開昭５６−５４９９号公報（昭和５６年）〕など
が開示されている。

（発明か解決しようとする問題点） これらの方法のうち、酸化白金触媒を用いる還元による
方法は、高価な酸化白金を多量に使用し、才た収率も低
く実用的な方法ではない。またハロゲン化水素酸と金属
触媒を用いて還元する方法は、反応のぎい副生する多量
の無機塩を除去する必要かあるなど精製か容易でなく、
工業的な方法とは云い難い。またラネーニッケルを脱硫
触媒として用いる方法は、多量の活性ラネーニッケルを
必要とし実用的な方法ではない。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは力）かる欠点を除き、工業的に容易な５−
メチルピペリジン誘導体の製造法につき恢討を加えた結
果、一般式［１１）（式中、Ｒ１、Ｂ２およびＲ３は前
記と同一〇意味を表わすン で示さｎる５−アルキルアミノメチルピリミジン＆号４
体を、アルカリ雰−！３気宇、貴金属触媒の存在下に水
素と反応させることにより、５位のジアルキルアミノメ
チル基または環状アルキルアミノメチル基をメチル基に
変換し得ることを見い出し、本発明を完成したものであ
る。

不発明の出発物質である５−アル子ルアミノメチルピリ
ミジン誘導体は、一般式〔工〕（式中、Ｒ＋は前記と同
一の意味を表わす）で示されるピ’Ｊ　ミジン誘導体を
水溶媒中でホルムアルデヒドおよび２級アミンと反応さ
せることにより得られる。この反応にピリミジン誘導体
に対して２〜１００倍益、好ましくは４〜１０倍量の水
を溶媒として用い、これにピリミジン誘導体１当量に対
して、１〜１０当黛、好ましくは２〜５当量のホルムア
ルデヒドと、１〜１０当量好ましくは２〜６当量０２級
アミンを加え、５０〜１５０℃好ましくは８０〜１００
℃０反応温度で、１〜１０時間好ましくは１〜３時間反
応を行うことで５−アルキルアミノメチルピリミジン誘
導体が得られる。この反応で用いるホルムアルデヒドは
ホルマリンのほかパラホルムアルデヒドか用いられ、２
級アミンとしてはジメチルアミン、ジエチルアミン、ピ
ロリジン、ピペリジンなど力Ｓ　９１示されるが、これ
らに限定されない。

従って本発明の出発原料である５−アルキ基は、ピリミ
ジン誘導体から５−アルキルアミノメチルピリミジン誘
導体を調造するときに用いる２級アミンに由来し決定さ
れるもので、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ７基等の
ジ低級アルキルアミノ基あるいはピロリジル基、ピペリ
ジノ基等の環状アルキルアミノミコ５例示される。また
、５−アルキルアミノメチルピリミジン誘導体３よび目
的生成物である５−メチルピリミジン誘２４体に２いて
Ｒ１基；ば水素または保二）基を有することちあるペン
トースそ表わしておつ、具体力、ては保゛′３基を有し
ないペントースとしては、β−Ｄ−リボフラノース、２
−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノース、３−デオキシー
ーーＤ−リボフラノース、２．３−ジデオキシーーーＤ
−リボフラノースなどか、保護基を有するインドースと
しては、２．３−０−アルキリデン−β−Ｄ−リボフラ
ノース、２．３−０−アルキルキリデンーβ−Ｄ−リボ
フラノースなど力５例示される。アルキリデン基、アル
キルキリデン基としては例えばインプロピリデン基、ベ
ンジリデン基、ｐ−メトキシベンジリデン基などが挙げ
らｎる。なおペントースの保ｄ基はこれらに限定される
ものではなく、鼠の存在下に容易に脱離するものであれ
ば使用することかできる。

本発明の５−アルキルアミノメチルピリミジン誘導体と
水素との反応は、アルカリ性を示す反応溶媒中で貴金属
触媒の存在下に常圧または加圧下で容易に進行する。反
応溶媒としては水またはアＩレコ゛−ル、あるいは水−
アルコールの混合溶媒が用いられ、通常は５−アルキル
アミノメチルぎリミジン誘導体の２〜１００倍重量、好
ましくは５〜２０倍重量が適している。アルコールの種
類は特に限定されないか、水に可溶のアルコールが好ま
しくメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
などが例示される。

不発明で用いる貴金属触媒としては、白金、パラジウム
、ロジウム力Ｓ適して８つ、特にパラジウム、ロジウム
か良好である。これらの触媒金属は通常はアルミナ、シ
リカゲル、活性炭、炭酸カルシウムなどの担体に担持さ
せたものを用いる。担体中の触媒金属含量は通常は０．
５〜１０重量％、好ましくは１〜５重ｉｌｔ俤か望まし
い。貴金属か媒の使用量は５一アルキルアミノメチルピ
リミジン誌導体に対してα２５〜ｚ５慢、好ましくは０
．５〜Ｌ５チ（いずれも純分換算）力Ｓ適しているが、
これに限定されない。

本反応の反応温度は２０〜８０℃、特に３０〜５０℃か
好適であり、通常は１〜５０時間で反応は完結するが、
貴金属な媒の使用量や反応温度により変化する。また、
本反応は反応溶媒のｐＨり３酸性側では二重結合の水添
が優先するためｐＨ７以上のアルカリ側で反応する必要
かあり、特にｐＨ７，５〜９か良好である。

反応終了後、副生したアミン類８濾過などにより除き、
濃縮等の処理により粗結晶を得たのち、再結晶などの通
常の棺製法により材製し、５−アルキルアミノメチルピ
リミジン誘導体に対して８０％以上○高収率で目的とす
る５−メチルピリミジン誘導体が得らｎる。

なり　、ＲＸ基が保護基を有するペントースのときは、
精製工程前に塩酸・などの戚による処理を行い保役基を
除去する。

（発明の効果〕 本発明の製造法により、医薬品原料として有用な５−メ
チルピリミジン誘導体を、工業的に容易で、力）つ尚収
率で得ることができる。

以下、実施例および実験例により説明する。

（実施例および実験例） 実験例１ ピペリジン４０．１ｔとパラホルムアルデヒド１＆２ｆ
そ水２４０Ｆｎｔに溶解し、これにウリジン２４．４　
ｆ　（０，１モル）８加え、還流下ＩＣ５時間反応する
。反応終了後、反応液８講縮し、次いで陰イオン交換樹
脂および陽イオン交換樹脂で処理したのち、水より再結
晶して５−ピペリジノメチルウリジンａ３Ｆ（１５５ミ
リモル）８得た。収率１１％（対ウリジン）。

実施例１ 実験例１で得た５−ピペリジノメチルウリジンＳ　３　
？　（１５５ミリモル）そ水−メタノール（５０１５０
、Ｖ／Ｖ）５２１／に溶解Ｌ／　ｙ、：　ＯＴ）、ｐＨ
８＆　０に調整する。次いで５チパラジウムー炭素１５
Ｆを添加し、常温、常圧下に１０時間水素と反応させる
。反応終了後、反応液を濾過し、次いでイオン交換樹脂
で処理したのち、留出液をａ越して白色結晶を得る。こ
の白色結晶を水より再結晶して５−メチルウリジン３．
３５’（ＩＺ８ミリモル）８得た。収率８Ｌ５％（対５
−ピペリジノメチルウリジン）。

融点１８４℃ 核磁気共鳴吸収　（ｐｚｏ〕 δｐｐｍ＝１９　　（３Ｈ，ｓ　） ＆９　　（２１（、ｄ） ４〜４５　（３Ｈ、ｍ　） Ｓ９　　（ＩＨ，ｄ） ７．４　　（ＩＨ，ｓ） 実験例２ ウリジン２４４Ｆ（０，１モル）モアセトン！５ＯＯＩ
Ｌｔに懸濁させ、これに７０チ過塩素酸０１２ｆを加え
て５０℃で１時間反応する。反応終了後、過塩素酸を中
和して除き、ａ縮することにより白色結晶を得る。この
白色結晶を水より再結晶して２’、３’−０−イソプロ
ピリデンウリジン２ａ２　ｆ　（９１２ミリモル）８得
た。収率９Ｌ２％（対ウリジン）。

次いで、こ０２’、３’−０−インゾロビリデンウリジ
ン２６′２ｔを、ピペリジン１ｈｌ　ｆとパラホルムア
ルデヒド５７Ｆを含む水溶液２３Ｓ８２に加え、還流下
に３時間反応させる。反応終了後、反応液＋ａ縮するこ
とにより淡黄色粘桐状の２’、３’−０−インプロピリ
デン−５−ピペリジノメチルウリジン３α９　ｆ　（８
Ｌ１ミリモル）８得た。収率８７．９％（対τ、３’−
０−インプロピリデンウリジン）。

実施例２ 実験例２で得たＺ’、３’−０−インプロピリデン−５
−ビ被すジノメチルウリジン３α９ｔ（８Ｌ１ミリ−ｆ
−ル）　ｊ：ｉ：水−メタ／　−／ｌ／　（５０１５０
、Ｖ／Ｖ　）　３４０　ａｔに溶解したのち、ｐＨ＆ｏ
に調整する。欠いで５係ロジウム−炭素ｔ０．５ｆ８添
加し、常圧下に５０℃で７時間水素と反応させる。反応
終了後、反応液を一過し、戸液を濃縮したのち水より再
結晶することにより白色のτ、３’−０−インゾロビリ
デンー５−メチルウリジン２３．１ｔを得た。次にこの
τ、３’−０−インプロピリデンー５−メチルウリジン
を塩酸で処理して脱イソプロピリデンしたのち、水より
再結晶して５−メチルウリジン１９．３ｔ（７４，８ミ
リモル）８得た。収率９Ｚ２チ（対τ。

３′−〇−インプロピリデンー５−ビベリジノメテルウ
リジン）。

融点１８４℃ 核磁気共鳴吸収　（ＤｚＯ） δｐｐｍ＝１９　　（３Ｈ，５） １９　　（２Ｈ，ｄ） ４〜４５　（３Ｈ、ｍ　） Ｓ９　　（ＩＨ，ｄ） ７．４　　（ＩＨ，ｓ） 実験例３ ピペリジン２４．Ｏｆとノラホルムアルデヒド９、Ｏｆ
を水２８０　′Ｒ１−に溶解し、これに実験例２と同じ
操作で得た２’、３’−０−インプロビリデンウリジン
２＆４？（０，１モル〕を加え、還流下に２時間反応さ
せる。反応終了後、反応液を己絹し、水より再結晶して
τ、３’−０−イソプロぎリチン−５−ピペリジノメチ
ルウリジン３ｔ１ｒ８（４た。次いでこのτ、３’−０
−インプロピリデンー５−ピペリジノメチルウリジンを
５％垣酸ＩＱ□ｔ／で処理して脱イソプロピリデンして
、５−ピペリジノメチルウリジン３０．５　ｆ　（８９
，３ミリモル）を得た。収率８９．３％（対τ、３′−
０−インプロピリデンウリジン〕。

実施例３ 実験例３で得た５−ピペリジノメチルウリジン３０．５
　ｆ　（８９，３ミリモル）８水１２０ｄＫ溶解したの
ち、ｐＨを＆２とし、次いでメタノール１２０耐を加え
る。これに５チノセラジウムー炭素９．２ｆを添加し、
常圧下に５０℃で５時間水素と反応させる。反応終了後
、反応液を濾過し、戸液を濃縮して得られた白色結晶を
水より再結晶して、５−メチルウリジン２α１Ｆ　（７
７，９ミリモル）８得た。収率８７．２％（対５−ぜベ
リジノメチルウリジン）。

融点１８４°Ｃ 杉臼気共鳴吸収　（Ｄ、０） Ｊｐｐｍ＝１９　　（３Ｈ，ｓ　） ３．９　　（２Ｈ，ｄ） ４〜４．５（３Ｈ，ｍ） ５９　　（ＩＨ，ｄ） ７．４　　（ＩＨ，ｓ３ 特許−２人　有機合成薬品工業株式会社手続補正書 昭和６１年ｌＯ月９日 特許庁長官　黒　１）　明　雄　殿 １、　事件の表示 昭和６１年特許願第２０８４５９号 ２、発明の名称 ５−メチルピリミジン誘導体の製造法 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 東京都中央区京橋二丁目１７番４号 有機合成薬品工業株式会社 代表者正型　雅雄 ４、代理人 東京都千代田区麹町４丁目５番地（〒１０２）（６５１
３）弁理士　月　村　　　茂外１名Ｊ電話　東京（２６
３）　３８６１〜３ ５、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」及び「発明の詳６、補正の
内容 （１）明細書の特許請求の範囲を別紙の通り補正する。

（２）明細書第３頁式（ＩＩ）の下５行目、同頁式（Ｉ
Ｉ）の下６〜７行目、同頁式（Ｉｆ）の下９〜１０行目
の「ピペリジン」を「ピリミジン」とそれぞれ補正する
。

７、添付書類の目録 別　　　　紙　　　　　　　　　　　　　　　　　１通
別　　　　紙 特許請求の範囲 １、一般式［ｎ） 畿 （式中、Ｒ″は水素または保護基を有することもあるペ
ントースを　Ｆ１２およびＲ３は低級アルキル基または
互に末端で結合して環状アルキル基を表わす） で示される５−ジアルキルアミノメチルまたは５−環状
アルキルアミノメチルビリミジン誘導体を、アルカリ雰
囲気中、貴金属触媒の存在下に水素と反応させて、一般
式（１） （式中、Ｒ１は前記と同一の意味を表わす）で示される
５−メチルピリミジン誘導体を得ることを特徴とする５
−メチルピリミジン誘導体の製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒ＾１は水素または保護基を有することもある
   ペントースを、Ｒ＾２およびＲ＾３は低級アルキル基ま
   たは互に末端で結合して環状アルキル基を表わす） で示される５−ジアルキルアミノメチルまたは５−環状
   アルキルアミノメチルピペリジン誘導体を、アルカリ雰
   囲気中、貴金属触媒の存在下に水素と反応させて、一般
   式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１は前記と同一の意味を表わす）で示され
   る５−メチルピリミジン誘導体を得ることを特徴とする
   ５−メチルピリミジン誘導体の製造法。