JPS636557B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−
２・2′−シクロチミン（以下、本化合物を「シク
ロアラビノチミジン」と略称する）の新規な製造
方法に関するものである。 シクロアラビノチミジンは１−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシルチミンや2′−デオキシチミジンの合
成前駆体としてきわめて有用な化合物である。シ
クロアラビノチミジンを製造する方法としては、
ウリジンの５位をメチル化して１−β−Ｄ−リボ
フラノシルチミンを導いた後に２・2′位を環化す
るか、チミンとアラビノースまたはリボースとを
縮合反応させた後に２・2′位を環化する方法など
がある。これらの方法には、反応工程が長いなど
の欠点がある。 本発明者らは、シクロアラビノチミジンの別途
合成工程について研究を重ねた結果、本発明方法
を完成したものである。すなわち、本発明方法
は、一般式〔〕 〔式中、Ｒは水素または保護基、Ｘは酸を示す。〕
で表わされる２−アミノ−アラビノフラノ〔1′・
2′：４・５〕２−オキサゾリン（以下、本化合物
を「オキサゾリン誘導体」と略称する）の酸付加
塩と一般式〔〕 〔式中、R′は低級アルキル基、Ｙはハロゲンま
たは

【式】を示す。〕で表わさ れるα−メチル−β−アルコキシアクリル酸ハロ
ゲン化物または無水α−メチル−β−アルコキシ
アクリル酸（以下、これらを「アクリル酸誘導
体」と略称する）とを反応させて一般式〔〕 〔式中、ＲおよびR′は前記と同意義。〕で表わさ
れる化合物を生成させ、次いでこれを反応させて
一般式〔〕 〔式中、Ｒは前記と同意義〕で表わされるシクロ
アラビノチミジンを製造する方法である。 本発明方法における原料化合物のオキサゾリン
誘導体は前記一般式〔〕で表わされ、Ｄ−ア
ラビノースとシアナミドとの反応（ザ・ジヤーナ
ル・オブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.
Chem.）第38巻、第593頁（1973））、または
２・2′−シクロウリジンの臭素分解反応（テトラ
ヘドロン（Tetrahedron）第31巻、第1873頁
（1975））などによつて容易に得ることができる。
オキサゾリン誘導体の3′・5′位の保護基はなくと
もよいが、溶解性およびアクリル酸誘導体使用上
の有利性を考えれば、保護基がある方が有利であ
る。保護基の種類には特に限定はなくヌクレオシ
ド合成化学分野で常用されるものを適宜に選択す
ればよいが、具体的にはたとえばアセチル、ブチ
リルなどのアシル基、ベンゾイル、トルオイルな
どのアロイル基などが適用できる。また、オキサ
ゾリン誘導体は２つのアミノ基を有するが、1′位
のアミノ基にアクリル酸誘導体が反応しないよう
に酸との塩を形成させておくことが有利である。
酸としては、アクリル酸誘導体から反応の進行と
ともに生成する酸よりも強酸であればよく、特に
制約はない。たとえば、過塩素酸、塩酸、硝酸、
硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸などと
の塩が用いうる。 アクリル酸誘導体は前記一般式〔〕で表わさ
れ、β位は製造法によりメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシなどの任意のアルコキシル基
にすることが可能であるが、製造のコスト、また
第二工程の脱アルコール反応の容易さを考慮する
と低級のアルコキシル基が有利である。またアク
リル酸誘導体は、酸無水物の形であつても、酸ク
ロリド、酸ブロマイドの酸ハロゲン化物の形であ
つてよいが、反応性と安定性からクロリド体が有
利に用いられる。 両者の反応系の溶媒としては、アクリル酸誘導
体と反応しないものであれば適用可能であり、た
とえばクロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ
フランなどが用いられる。次の第二反応工程を考
慮して水不溶性溶媒を用いる方が有利である。こ
の反応中に生成する酸（酸クロリド体を用いた場
合には塩酸）を中和するために、反応系に三級ア
ミンを共存させることが必要である。三級アミン
としては、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの
複素環塩基、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、トリオクチルアミンなどのトリアルキルアミ
ンなどが適用されうるが、特に複素環塩基の使用
が好ましい。反応は通常室温以下の冷却条件下で
行なわれ、所要時間は30分以上、１時間程度であ
る。 かくして前記一般式〔〕の化合物を反応生成
させることができるが、次の反応に供する前に反
応終了液から副生成した酸を除去しておく必要が
ある。すなわち、第一反応工程終了後、反応に水
溶性有機溶媒を用いた場合には反応液を濃縮して
溶媒を留去して酢酸エチル、ベンゼンなどの水不
溶性有機溶媒に再溶解させて、水不溶性有機溶媒
溶液を調製し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液などのアルカリ水溶液で抽出し、有機溶媒層
を乾燥した後、濃縮して次の反応に供する。また
固体の炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを反応液に
添加して、生成した塩をろ去して酸を除去する方
法もある。 第二反応工程の脱アルコール反応は、沸点の高
い溶媒を用いて、前工程で用いたアクリル酸誘導
体のR′の種類に対応するアルコールが一般式
〔〕の化合物から脱離する温度以上に加熱する
ことにより完了する。すなわち、反応溶媒として
はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ホルムアミド、トリエチルりん酸、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど
を用いて、目的物の収率を考慮して高温短時間の
条件下、たとえば130℃以上、30〜60分程度の条
件で反応を行なう。 このようにして目的とする前記一般式〔〕で
表わされるシクロアラビノチミジンを得ることが
できる。なお、脱保護は常法によればよく、シク
ロアラビノチミジンの単離精製も常法による。 以下に実施例を挙げて本発明方法のより具体的
な説明とする。ただし、これは単なる実施態様の
例示であつて、本発明方法を何ら限定するもので
はない。 実施例 3′・5′−ジアセチル−２−アミノ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノ〔1′・2′：４・５〕２−オキサゾリ
ン過塩素酸塩10ｇをクロロホルム100mlに懸濁し、
α−メチル−β−メトキシアクリル酸クロリド８
mlを加えた。次いでピリジン８mlを反応温度が５
℃を越えないように加え、室温下１時間反応させ
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを反応液
に加え、２度抽出し、クロロホルム層を水でよく
洗滌した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、濃縮し、残渣にジメチルアセトア
ミド50mlを加えて150〜170℃で１時間反応させ
た。反応液を濃縮してジメチルアセトアミドを留
去し、残渣にベンゼン10mlを加え、撹拌して結晶
を析出させた。結晶を集めて乾燥し、3′・5′−ジ
アセチル−２・2′−シクロチミジン3.2ｇを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、Ｒは水素または保護基、Ｘは酸を示す。〕
   で表わされる２−アミノ−アラビノフラノ−
   〔1′・2′：４・５〕２−オキサゾリンの酸付加塩
   と、一般式〔〕 〔式中、R′は低級アルキル基、Ｙはハロゲンま
   たは【式】を示す。〕で表わさ れるα−メチル−β−アルコキシアクリル酸ハロ
   ゲン化物または無水α−メチル−β−アルコキシ
   アクリル酸とを反応させて一般式〔〕 〔式中、ＲおよびR′は前記と同意義。〕で表わさ
   れる化合物を生成させ、次いでこれを加熱反応さ
   せて一般式〔〕 〔式中、Ｒは前記と同意義。〕で表わされる１−
   β−Ｄ−アラビノフラノシル−２・2′−シクロチ
   ミンを得ることを特徴とする１−β−Ｄ−アラビ
   ノフラノシル−２・2′−シクロチミンの製造法。