JPS637538B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規且つ有用な化合物の製法に関する
ものである。更に詳しくは、本発明はα−メチル
−３，４−ジヒドロキシフエニルアラニンの誘導
体の製法に関するものである。 種々なアラニン化合物が高血圧の治療に使用さ
れることは当該技術において判つている（米国特
許第2868818号を参照されたい）。更に、Ｄ−体の
化合物は治療的に不活性であり、そしてＬ−体の
化合物のみが治療的に活性であるために、高血圧
は好適にはＬ−α−メチル−３，４−ジヒドロキ
シフエニルアラニンで処理されることも当該技術
において知られている。Ｄ−体の除去は毒性を減
少し、そして有効度を増大する（米国特許第
3344023号および英国特許第936074号を参照され
たい）。α−メチル−３，４−ジヒドロキシフエ
ニルアラニンのＬ−異性体は、普通Ｌ−α−メチ
ルドーパまたはメチルドーパと称される。更に、
当該技術において、Ｌ−またはDL−α−メチル
−３，４−ジヒドロキシフエニルアラニンのアル
キルエステルが非経口的投与によつて高血圧の応
急治療に有用であることも知られている（米国特
許第3230143号を参照されたい）。特殊な構造を有
するDL−またはＬ−α−メチル−３，４−ジヒ
ドロキシフエニルアラニンの他のエステルおよび
誘導体もまた高血圧の治療に活性であつて、この
ような治療に対する化合物であるということが判
つた。また、或る新規な化合物は既知の化合物よ
りも非常に高い活性度を有し、そしてその結果既
知の化合物よりも低い使用量を必要とすることが
判つた。 したがつて、本発明の目的は高血圧の治療に活
性である新規且つ有用な化合物を製造する方法を
提供せんとするものである。 上記の目的は式： の酸誘導体またはその酸付加塩 （式中、Ｙは−COOHまたはカルボン酸塩、
A₁およびA₂はそれぞれＨである）を 式： 〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ０、１または
２；R₁およびR₂はそれぞれＨまたは低級アルキ
ル；R₃は基Ｘ−R₄（式中Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−また
は−NH−であり；R₄は５個までの炭素原子を含
有するアルキルまたは有機非環状カルボン酸の非
置換またはハロゲン置換アシル基である）からな
る群から選択され；X₁はヒドロキシルまたはハ
ロゲンである〕の化合物でエステル化することを
特徴とする式： 〔式中、ｍ、ｎ、R₁、R₂、R₃、A₁、およびA₂
は前述の通り〕の化合物またはその酸付加塩の製
法を提供する本発明により達成される。 本発明はまた式： の酸誘導体またはその酸付加塩 （式中、Ｙは−COOH、R₅，R₆はそれぞれ水
素または一緒になつてジフエニルケタールであ
り、R₇はカルボベンジルオキシである）を 式： 〔式中、ｍ、ｎはそれぞれ０または１；R₁お
よびR₂はそれぞれＨ；R₃は基Ｘ−R₄（式中、Ｘは
−Ｏ−または−NH−であり；R₄は５個までの炭
素原子を含有する有機非環状カルボン酸の非置換
またはハロゲン置換アシル基である）からなる群
から選択され；X₁はハロゲンである〕の化合物
でエステル化して式： 〔式中、ｍ、ｎ、R₁、R₂、R₃、R₅、R₆および
R₇は前述の通り〕の化合物またはその酸付加塩
を得、これを還元することを特徴とする式： 〔式中、A₁およびA₂はそれぞれＨ；ｍ、ｎ、
R₁、R₂およびR₃は前述の通り〕の化合物または
その酸付加塩の製法を提供するものである。 本発明は更に、式： の酸誘導体またはその酸付加塩 （式中、Ｙは−COOH、R₅、R₆はそれぞれ水
素または一緒になつてジフエニルケタールであ
り、R₇はカルボベンジルオキシである）を 式： 〔式中、ｍ、ｎはそれぞれ０または１；R₁お
よびR₂はそれぞれＨ：R₃は基Ｘ−R₄（式中、Ｘは
−Ｏ−または−NH−であり；R₄は５個までの炭
素原子を含有する有機非環状カルボン酸の非置換
またはハロゲン置換アシル基である）からなる群
から選択され；X₁はハロゲンである〕の化合物
でエステル化して式： 〔式中、ｍ、ｎ、R₁、R₂、R₃、R₅、R₆および
R₇は前述の通り〕の化合物またはその酸付加塩
を得、これを加水分解することを特徴とする式： 〔式中、A₁およびA₂はそれぞれＨ；ｍ、ｎ、
R₁、R₂およびR₃は前述の通り〕の化合物または
その酸付加塩の製法を提供する。得られる化合物
のＬ−異性体に関しては、不斉炭素原子は分子の
酸部分中のアミノおよびメチル基を含有する炭素
であることに注意しなければならない。Ｌ−配置
として参照されるのは分子のこの部分である。こ
の場合においては、Ｌ立体配置はｌまたは左旋性
体の光学的異性体であるけれども、Ｌ配置は立体
配置に関するものであつて、そして光学的回転に
関するものではない。しかしながら、或る場合に
おいては、R₁およびR₂が異なる基である場合は、
これらが結合している炭素原子もまた不斉炭素原
子であり、そしてその結果ＬまたはＤ配置として
存在し得ることに注意しなければならない。後述
するように、化合物のこの部分の異性体は何れも
活性である。更に後述するように、これらの立体
異性体は分離したが、これらの立体配置は測定し
なかつた。その結果これらは単にαおよびβ−異
性体として示した。何れの場合においても、立体
配置に関係なくαおよびβ−異性体の何れも活性
である。 高血圧の治療においては、本発明の化合物は一
般に動物の体重１Kg当り約0.005〜300mgの量、好
適には約0.05〜100mg／Kgの量で投与される。よ
り好適な実施化においては、化合物は動物の体重
１Kg当り約0.1〜25mgの量で投与される。この点
に関して、使用量は化合物の活性度、血圧低下に
望まれる応答および動物の体重によつて調節しな
ければならないことに注意しなければならない。
前述した使用量範囲において、高度に活性な化合
物は低い使用量でそして低度に活性な化合物は高
い使用量で与えられる。 本発明の化合物のＬ異性体をＤ異性体の実質的
な不存在下で与える場合は、Ｄ−異性体は治療的
に不活性であるために、Ｌ異性体の必要な使用量
は大体ラセミ体の使用量の半分である。しかしな
がら、本発明の化合物は或る程度活性度において
異なつている、そしてその結果本発明の低度に活
性な化合物のラセミ体は高度に活性な化合物の使
用量の数倍の使用量を必要とする。一般に、化合
物は前述した使用量で投与される。 不活性な医薬的に使用し得る稀釈剤および本発
明の化合物またはその医薬的に使用し得る酸付加
塩からなる医薬組成物の単一使用形態において
は、活性化合物は一般に約１mg〜2000mg、好適に
は約５mg〜1000mgの量で組成物中に存在する。好
適な実施化においては、活性化合物は約10mg〜
500mgの量で存在する。化合物の単一使用形態は、
単一の徐々に作用する量で投与し得るまたは１日
を通じて数回の少量の使用量で一般に２〜８回の
使用量で投与し得る。 治療法に際しては、ラセミ体に比較して実質的
にＤ異性体を含有していないＬ異性体は減少され
た使用量で使用される。しかしながら、種々な化
合物の活性度の相違は、異なつた使用量の使用を
必要とする。或る場合においては、化合物は他の
化合物より数倍活性であり、そしてその結果一方
の化合物のラセミ体は第２の化合物のＬ異性体よ
り少ない使用量を必要とするときもある。 本発明方法はＬ立体配置にある分子のアミノ酸
部分をもつて実施する。 “（−CH₂）_o”および“（−CH₂）_n”なる表現
は、また、

【式】

【式】および

【式】のような有枝鎖状アルキレン基を包含 する。好適には、ｎおよびｍは０または１であ
る。 “医薬的に使用し得る酸付加塩”なる表現は当
該技術においてよく知られている表現であつて、
そして遊離塩基と無機または有機酸との反応によ
つて製造される化合物を包含する。それは塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸との塩などを包含する。 “実質的にＤ異性体を含有していないアミノ酸
のＬ異性体”なる用語は、Ｄ異性体が約10％を超
えない量で存在することを意味する。しかしなが
ら、Ｄ異性体が組成物中に実質的に存在しないこ
とが望ましい。以下の例において、Ｌ異性体と称
する場合は、化合物はＬ配置において実質的に
100％（すなわち99％以上）である。 本発明の化合物は、好適には錠剤、ピル、カプ
セル、粉末、顆粒、滅菌非経口用溶液または懸濁
液、経口用溶液または懸濁液などのような単位使
用形態で投与される組成物の形態で使用し得る。
錠剤のような固体組成物を製造するときは、活性
成分を医薬稀釈剤または担体としての玉蜀黍澱
粉、ラクトーズ、シユクローズ、ソルビトール、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、燐酸二カルシウム、ゴムおよび同様な物質の
ような普通の錠剤成分と混合する。本発明の化合
物からなる組成物の錠剤またはピルは、延長また
は遅延作用または封入医薬の予定された継続作用
の利点を与える使用形態を提供するために積層化
または配合することができる。例えば、錠剤また
はピルは、内部使用成分およびこれを包む外部使
用成分からなるようにすることができる。２つの
成分は、胃中での崩壊に抵抗しそして内部成分を
完全な形で十二指腸に通過することを可能にする
のに役立つまたは放出を遅延するのに役立つエン
テリツク層で分離することができる。このような
エンテリツク層またはコーチングに対して種々な
物質を使用することができる。このような物質
は、多数の重合酸または重合酸とシエラツク、シ
エラツクおよびセチルアルコール、酢酸セルロー
ルズなどのような物質との混合物を包含する。特
に有利なエンテリツク・コーチングは、コーチン
グのエンテリツク性に寄与する既知物質と一緒に
したスチレンマレイン酸共重合体からなる。化合
物は、また、坐薬の形態で投与した場合またはジ
メチルスルフオキシドのような浸透剤と共に投与
した場合にも有用である。 本発明の化合物からなる組成物を投与のために
混合し得る液状形態は、棉実油、胡麻油、ヤシ
油、落花生油のような食用に供し得る油を使用し
た適当に風味化されたエマルジヨン並びにエリキ
サーおよび同様な医薬ベヒクルである。水性懸濁
液に対する適当な分散剤または懸濁剤は、合成お
よび天然ゴム例えばトラガントゴム、アラビヤゴ
ム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、
ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどを包含す
る。滅菌懸濁液または溶液は非経口的使用に対し
て必要である。適当な防腐剤を含有する等張製剤
もまた注射使用に対して高度に望ましい。 本明細書において使用される単一使用形態なる
語は、温血動物に対する単位使用形態として適当
した物理的に不連続な単位を意味し、それぞれの
単位は必要な医薬稀釈剤、担体またはベヒクルと
一緒にした望ましい治療効果を与えるように計算
された活性物質の予定された量を含有する。単一
使用形態の明細は、(a)活性物質の特有の性質およ
び達成すべき特定の治療効果、(b)本明細書に詳細
に説明したような活性物質を混血動物における治
療的使用に対して配合する技術に固有な制限によ
つてきまつてくる。適当な経口的単一使用形態の
例は、錠剤、カプセル、ピル、粉末小包、顆粒、
ウエーフアー、カシエー、茶匙量、ドロツパー
量、アンプル、バイアル、および本明細書に説明
したような他の形態などである。 以下の諸例は本発明を説明するために与えるも
のであつて、そして本発明を限定するものではな
い。別に説明しない限り、部はすべて重量部であ
る。以下の例において使用される“減圧”は、別
に示さない限りは25〜35℃で15〜25mmHgである。
減圧を使用して溶剤を除去する場合、得られる生
成物はしばしば溶剤和物であり、そしてその結果
生成物に結合している溶剤を除いてはすべての溶
剤が除去されるけれども、例は“濃縮された”生
成物の形成を意味する。 参考例 １ Ａ Ｌ−３−（３，４−ジフエニルメチレンジオ
キシフエニル）−２−メチルアラニン塩酸塩の
製造 Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニン塩酸塩〔Ｌ−α−メチルドーパ
塩酸塩〕19.3ｇ（0.0777モル）およびジクロロジ
フエニルメタン37ｇ（0.156モル）の混合物を緩
慢な撹拌下において、予め190℃に加熱した油浴
に浸漬する。はげしいガス発生によつて判る反応
の開始後に、反応混合物を190℃で６分急速に撹
拌し、熱油浴から取り出し、次に25〜30℃に冷却
する。12回の方法からの粗生成物を合しジエチル
エーテル３でスラリー化し、過し、ジエチル
エーテル２で洗滌し、次に50mm圧力以下30℃で
乾燥する。生成物をエタノールに溶解し、次に酢
酸エチルを加えて生成物を沈澱させることによつ
て再結晶を達成する。融点267〜268℃（分解）の
Ｌ−３−（３，４−ジフエニルメチレンジオキシ
フエニル）−２−メチルアラニン塩酸塩255ｇ
（66.4％）が得られる。 分析値：C₂₃H₂₁NO₄HClに対する 計算値：Ｃ 67.07，Ｈ 5.39，Ｎ 3.40 実験値：Ｃ 66.91，Ｈ 5.29，Ｎ 3.34 Ｂ Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−
２−メチルアラニンの製造 10％水酸化ナトリウム溶液の緩慢な添加によつ
て、PHを12.0に調節しながら、Ｌ−３（３，４−
ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−メ
チルアラニン塩酸塩175ｇ（0.425モル）、アセト
ン1750mlおよび水1750mlの混合物を10℃以下の温
度で窒素下で撹拌する。塩化カルボベンジルオキ
シ93ｇ（0.545モル）を20〜30℃で反応混合物に
５〜７分にわたつて滴下する。この際、10％水酸
化ナトリウム溶液を同時に添加してPHを12.0〜
12.2に保持する。塩化カルボベンジルオキシの添
加完了後に、反応混合物を25〜30℃で３時間撹拌
する。次に、大部分のアセトンを25〜35℃で減圧
除去して望ましいＮ−カルボベンジルオキシ誘導
体のナトリウム塩を沈澱させる。このナトリウム
塩を酢酸エチル1.5に抽出し、５％水酸化ナト
リウム溶液200mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液
200mlで洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥
する。脱色炭素17.5ｇを加え、そして硫酸マグネ
シウム床を通して過した後に、溶剤を25〜35℃
で減圧除去する。残留物をエチルエーテル（20
％）−ヘキサン（80％）（容量による）溶液で２回
スラリー化し、次に過して望ましいＮ−カルボ
ベンジルオキシ誘導体のナトリウム塩を得る。こ
のナトリウム塩を酢酸エチル1.5に溶解し、10
℃に冷却し、次に6N塩酸で酸性にしてPH２にす
る。酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液
200mlで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過し、次に25〜35℃で減圧濃縮する。Ｎ−カル
ボベンジルオキシ誘導体を25〜30℃および0.2〜
0.3mmHgで乾燥してＬ−Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−３−（３，４−ジフエニルメチレンジオキシ
フエニル）−２−メチルアラニンを得る。 Ｃ サクシンイミドメチルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレン
ジオキシフエニル）−２−メチルアラニネート
の製造 乾燥ジメチルフオルムアミド35ml中のＬ−Ｎ−
カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルアラ
ニン13.5ｇ（0.0265モル）、トリエチルアミン2.7
ｇ（0.027モル）およびＮ−ブロモメチルサクシ
ンイミド5.19ｇ（0.029モル）の溶液を25〜30℃
で16時間撹拌する。反応混合物を氷水400mlに注
加し、次に生成物をクロロフオルム（50％）−ジ
エチルエーテル（50％）（溶量による）混合物200
mlに抽出する。有機抽出液を稀（50％）炭酸ナト
リウム溶液50mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液50
mlで洗滌し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥して水を除去する。過および減圧下における
濃縮後に、残留物を再結晶させる。再結晶は、生
成物をエタノールに溶解し、次にヘキサンを加え
て生成物を沈澱させることによつて達成される。
融点143.0〜145.0℃のサクシンイミドメチルＬ−
Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチル
アラニネート12.1ｇ（73.6％）が得られる。 分析値：C₃₆H₃₂N₂O₈に対する 計算値：Ｃ 69.66，Ｈ 5.20，Ｎ 4.51 実験値：Ｃ 69.83，Ｈ 5.14，Ｎ 4.52 Ｄ サクシンイミドメチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩水化物の製造 無水エタノール180mlおよび9.6Nエタノール性
無水塩化水素溶液９ml中のサクシンイミドメチル
Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−
ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−メ
チルアラニネート6.6ｇ（0.0106モル）の懸濁液
を、10％パラジウム付炭素触媒3.3ｇを使用して
30p.s.iの初期圧下で水素吸収が完了するまで水素
添加する。過によつて触媒を除去した後に液
を減圧濃縮する。残留物をベンゼン50ml次に酢酸
エチル50mlで抽出する。次に不溶性固体をエタノ
ール（10％）−酢酸エチル（90％）（容量による）
混合物50mlおよび飽和炭酸ナトリウム溶液10mlと
ともに振盪する。過後、液を無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、次に減圧濃縮す
る。残留物を無水エタノール25mlに再溶解し、
9.6Nエタノール性無水塩化水素溶液５mlで処理
し、次に減圧濃縮してサクシンイミドメチルＬ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネート塩酸塩水化物2.5ｇ（62.7％）を
得る。薄層クロマトグラフイー（螢光シリカゲル
板、30％メタノール70％ベンゼン（容量による）
溶剤〕によつて均質。観察したRf＝0.5 分析値：C₁₅H₁₈N₂O₆・HCl・H₂Oに対する 計算値：Ｃ 47.81，Ｈ 5.62，Ｎ 7.44 実験値：Ｃ 48.09，Ｈ 5.74，Ｎ 7.42 参考例 ２ Ａ Ｎ−（１−クロロエチル）−サクシンイミドの
製造 Ｎ−ビニルサクシンイミド50.0ｇ（0.40モル）
を四塩化炭素1000mlに溶解し、塩化第二錫5.20ｇ
（0.020モル）を加え、次に20〜30℃で６時間塩化
水素で飽和しながら混合物を撹拌する。24時間後
に、混合物を塩化水素で1.5時間再飽和させる。
48時間の終りに、溶液を傾瀉分離し、次にゴム状
残留物を四塩化炭素100mlづつで10回洗滌する。
合した抽出液を珪藻土10ｇでスラリー化し、過
し、次に液を減圧濃縮して約400mlにする。Ｎ
−（１−クロロエチル）−サクシンイミドを過
し、次に減圧下20〜30℃で乾燥して融点83.5〜
84.5℃の白色固体38.4ｇ（59％）を得る。 Ｂ α−サクシンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートの製造 Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４
−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−
メチルアラニン30.66ｇ（0.066モル）、Ｎ−（１−
クロロエチル）サクシンイミド9.70ｇ（0.060モ
ル）、トリエチルアミン6.07ｇ（0.060モル）およ
びジメチルフオルムアミド75mlの混合物を95℃で
19時間撹拌する。反応混合物を水750mlに注加し、
次に生成物を酢酸エチル500mlづつで３回抽出す
る。合した有機抽出液を５％水酸化ナトリウム溶
液300mlづつで３回および飽和塩化ナトリウム溶
液300mlづつで３回洗滌し、次に無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。過後、溶液を木炭５ｇ
で処理し、過し、次に溶剤を減圧蒸発してジア
ステレオマー異性体の混合物（α及びβ）として
α−サクシンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレンジ
オキシフエニル）−２−メチルアラニネート37.90
ｇ（99％）を得る。 Ｃ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）溶液275ml中のα−サクシンイミド
エチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニネート20.18ｇ（0.032モル）の懸
濁液を10％パラジウム付炭素触媒8.5ｇを使用し
て40p.s.i.の初期圧および室温で23時間水素添加
する。触媒を過し、次に液を30〜40℃で減圧
下で蒸発する。残留物をエタノール（10％）−酢
酸エチル（90％）（容量による）溶液に溶解し、
次に飽和炭酸ナトリウム溶液20mlおよび無水炭酸
ナトリウム約30ｇとともに10分撹拌する。過後
液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、次に減圧蒸発乾涸する。残留物を乾燥クロロ
フオルム130mlにとかし、溶液を氷浴中で冷却し、
次に塩化水素で15分飽和させる。固体を集め、次
に無水エーテル100mlで３回洗滌し、それからN₂
下において栓付フラスコ中の酢酸エチル300ml中
に室温で一夜スラリー化する。α−サクシンイミ
ドエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル−２−メチルアラニネート塩酸塩を集めヘキサ
ン300ml中で２時間スラリー化し、次に真空デシ
ケーター中においてCaCl₂上で乾燥してα及びβ
異性体の混合物として塩酸塩8.32ｇ（62％）を得
る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル
板、メタノール（50％）−ベンゼン（50％）（容量
による）溶剤〕による観察Rf＝0.7 分析値：C₁₆H₂₀N₂O₆・HCl・１／２CH₃CO₂C₂H₅ に対する 計算値：Ｃ 51.86，Ｈ 6.05，Ｎ 6.7 実験値：Ｃ 51.98，Ｈ 5.87，Ｎ 6.65 参考例 ３ Ａ α−サクシンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート異性体の製造 例２のジアステレオマー異性体の混合物150.5
ｇをベンゼン1200mlおよび無水メタノール100ml
の沸騰混合物に溶解し、過し、次に液を濃縮
して約700mlにする。無水メタノール100mlを溶液
に加え、次にヘキサン1000mlでうすめてくもら
せ、種子を加えて結晶化を誘起させる。混合物を
約16時間５℃に冷却し、次に粗製の結晶性α−異
性体を集め、ベンゼンおよびヘキサンの50：50
（容量による）混合物200ml中に懸濁することによ
つて洗滌し、次に70℃で乾燥する。生成物は68.1
ｇであつて、そして185.5〜191℃の融点を有す。
更に２回再結晶した後の分析用試料は199.5〜
201.5℃の融点を有す。 分析値：C₃₇H₃₄N₂O₃に対する 計算値：Ｃ 70.02，Ｈ 5.40，Ｎ 4.41 実験値：Ｃ 70.22，Ｈ 5.52，Ｎ 4.29 合した母液およびα−異性体からの洗液を60℃
で減圧蒸発乾涸して非常に粘稠な油としてβ−異
性体79.3ｇを得る。 Ｂ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩二水化物（β−異性体）の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）溶液140ml中のα−サクシンイミド
エチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニネート（β−異性体）10.0ｇ
（0.016モル）の溶液を10％パラジウム付炭素触媒
4.2ｇを使用して40p.s.iの初期圧および室温で20
時間水素吸収が完了するまで水素添加する。触媒
を窒素下において過し、液を9.4Nエタノー
ル性塩化水素2.0mlで酸性にし、次に30〜40℃で
減圧蒸発乾涸する。無定形の固体残留物を温95％
エタノール（水５％）50mlに溶解し、過し、次
に液を無水エテール（68ml）でうすめてくもら
せ、種子を入れて結晶化を誘起させる。生成物を
集め、次に無水エーテル300ml中で撹拌してジフ
エニルメタンを除去する。１時間後に固体を集
め、そして70℃で一夜乾燥して融点123〜126℃
（分解）の物質3.7ｇを得る。95％エタノール20ml
から再結晶せしめて129〜131℃（分解）の融点
（70℃で一夜乾燥）の二水化物としてα−サクシ
ンイミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩二水
化物（β−異性体）3.36ｇ（51％）を得る。薄層
クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノ
ール（50％）−ベンゼン（50％）（容量による）溶
剤〕によつて均質。Rf＝0.7 分析値：C₁₆H₂₀N₂O₆・HCl・2H₂Oに対する 計算値：Ｃ47.00 ,Ｈ6.16 ,Ｎ6.85 実験値：Ｃ46.85,47.09,Ｈ6.12,6.16,Ｎ6.76,6.61 〔α〕²⁴⁰ _D＝＋33.46゜ （Ｃ＝1.5，CH₃OH） 参考例 ４ Ａ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩（α−異性体）の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）溶液140ml中のα−サクシンイミド
エチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニネート（α−異性体）10.0ｇ
（0.016モル）の溶液を、10％パラジウム付炭素触
媒4.2ｇを使用して40p.s.iの初期圧および室温で
27１／２時間水素吸収が完了するまで水素添加する。 無水の塩化水素の9.4Nエタノール溶液２mlを加
え、次に触媒を珪藻土の床を通した過によつて
除去する。減圧濃縮した後に、残留物をジエチル
エーテル200ml、ベンゼン200mlで２回、次にジエ
チルエーテル200mlで２回振盪することによつて
抽出する。これらの抽出後に残つた物質は、望ま
しいα−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩（α−異性体）ジエチルエーテル溶剤
和物である。Rf＝0.7〔薄層クロマトグラフイー、
螢光シリカゲル板、メタノール（50％）−ベンゼ
ン（50％）（容量による）溶剤〕。ジフエニルメタ
ン12％で不純化されている。〔α〕²⁴ _D＝18.75（Ｃ＝
1.68，CH₃OH）。 実施例 １ Ａ ２−トリフルオロアセトアミドエチルＬ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネートの製造 乾燥ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−
カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル−２−メチルアラニ
ン5.09ｇ（0.010モル）、トリエチルアミン1.01ｇ
（0.010モル）およびＮ−（２−クロロエチル）−
２，２，２−トリフルオロアセトアミド1.76ｇ
（0.010モル）の溶液を窒素下において110℃で20
時間撹拌する。冷却した反応混合物を氷水500ml
に注加し、次に生成物を酢酸エチル500mlづつで
３回抽出する。合した抽出液を水200mlで洗滌し、
乾燥（MgSO₄）し、過し、次に減圧濃縮して
油を得る。残留物を酢酸エチル100mlに再溶解し、
５％水酸化ナトリウム溶液50mlづつで２回抽出
し、水50mlで洗滌し、次に硫酸マグネシウム上で
乾燥する。過および減圧濃縮して油4.92ｇを得
る。この油をシリカゲル200ｇ上でクロマトグラ
フイー処理し、次にクロロフオルム中のメタノー
ルの５％溶液で溶離して油として２−トリフルオ
ロアセトアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオ
キシ−３−（３，４−ジフエニルメチレンジオキ
シフエニル）−２−メチルアラニネート4.11ｇ
（63.4％）を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢
光シリカゲル板、メタノール（５％）−クロロフ
オルム（95％）（容量による）〕によつて均質。
Rf＝0.8。 Ｂ ２−トリフルオロアセトアミドエチルＬ−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネート塩酸塩の製造 無水エタノール125ml中の２−トリフルオロア
セトアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ
−３−（３，４−ジフエニルメチレンジオキシフ
エニル）−２−メチルアラニネート2.0ｇ（0.0031
モル）の溶液および10％パラジウム付炭素触媒
1.0ｇを室温および36p.s.iの初期圧で５2/3時間水
素吸収が完了するまで水素添加する。触媒を窒素
下珪藻土過床を通した過によつて除去し、次
に液を20〜30℃の温度で減圧濃縮する。残留物
を無水エタノール25mlに再溶解し、7.6Nエタノ
ール性無水塩化水素溶液２mlの添加によつて塩酸
塩に変換し、次に減圧濃縮する。残留物をエタノ
ールにとかし、次に生成物を沈澱するのに充分な
量のエチルエーテルを加えることによつて２回沈
澱せしめてエタノール溶剤和物として２−トリフ
ルオロアセトアミドエチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート
塩酸塩800mg（66.6％）を得る。薄層クロマトグ
ラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノール（50
％）−クロロフオルム（50％）（容量による）〕に
よつて均質。Rf＝0.8。 分析値：C₁₄H₁₇F₃N₂O₅・HCl・C₂H₅OHの 計算値：Ｃ 44.40，Ｈ 5.59，Ｎ 6.47 実験値：Ｃ 44.55，Ｈ 5.29，Ｎ 6.72 参考例 ５ Ａ ２−ニコチンアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートの製造 乾燥ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−
カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルアラ
ニン5.84ｇ（0.015モル）、トリエチルアミン1.52
ｇ（0.015モル）およびＮ−（２−クロロエチル）
−ニコチンアミド2.77ｇ（0.015モル）の溶液を、
窒素下において95℃で20時間撹拌する。冷却した
反応混合物を氷水200mlに注加し次に生成物を酢
酸エチル175mlづつで３回抽出する。合した抽出
液を飽和重炭酸ナトリウム溶液100ml、水100mlで
洗滌し、次に乾燥（MgSO₄）する。過後、溶
剤を減圧除去して２−ニコチンアミドエチルＬ−
Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチル
アラニネート6.28ｇ（85％）を得る。薄層クロマ
トグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノール
（20％）−ベンゼン（80％）（容量による）溶液〕
によつて均質。観察したRf＝0.45。 Ｂ ２−ニコチンアミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネートジ臭化水素酸塩の製造 ２−ニコチンアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレン
ジオキシフエニル）−２−メチルアラニネート1.0
ｇ（2.0ミリモル）および酢酸中の無水臭化水素
の30〜32％溶液10mlの混合物をガス発生が完了す
るまで20〜25℃で30分放置する。均質な溶液を20
〜25℃で減圧濃縮し、次に残留物をジエチルエー
テル50mlとともに３日間撹拌する。殆んど白色の
固体を集め、無水のエーテル50mlで洗滌し、次に
高真空下（0.1〜0.3mmHg）20〜25℃で乾燥して２
−ニコチンアミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネートジ
臭化水素酸塩800mg（77％）を得る。薄層クロマ
トグラフイー〔螢光シリカ板、等容量部のｎ−ブ
タノール、酢酸、１％水性酸性亜硫酸ナトリウ
ム、ベンゼンおよびアセトンからなる溶液で展
開〕による観察Rf＝0.5。 分析値：C₁₈H₂₁N₃O₅・2HBr・2H₂Oに対する 計算値：Ｃ 38.79，Ｈ 4.88，Ｎ 7.54 実験値：Ｃ 38.79，Ｈ 4.56，Ｎ 7.37 実施例 ２ Ａ α−クロロエチルピバレートの製造 塩化亜鉛400mgを0.2〜0.5mm圧力下でとかし、
次に窒素下で25〜30℃に冷却する。塩化ピバロイ
ル48ｇ（0.40モル）をとかした塩化亜鉛に加え、
次でアセトアルデヒド19.2ｇ（0.44モル）を加え
る。できるだけ急速に行なわれるアセトアルデヒ
ドの添加中、反応混合物を撹拌し、そして次に冷
却して反応の発熱性によるアセトアルデヒドの損
失を防止する。１時間加熱還流した後に、蒸溜に
よつて沸点32〜34℃／４mmのα−クロロエチルピ
バレート36ｇ（55％）を得る。 Ｂ α−ピバロイルオキシエチルＬ−Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネートの製造 乾燥ジメチルフオルムアミド25ml中のＬ−Ｎ−
カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルアラ
ニン9.0ｇ（0.018モル）の撹拌溶液に、トリエチ
ルアミン1.80ｇ（0.018モル）次でα−クロロエ
チルピバレート2.96ｇ（0.018モル）を加える。
90〜95℃で20時間撹拌した後に、反応混合物を水
350mlに注加し、次に生成物をエチルエーテル100
mlで３回抽出する。エーテル抽出液を合し、次に
５％水酸化ナトリウム溶液50ml、水50mlで洗滌
し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。
過後、溶剤を減圧除去して粗製のα−ピバロイ
ルオキシエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−
３−（３，４−ジフエニルメチレンジオキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネート7.9ｇ（68.9％）
を得る。 Ｃ α−ピバロイルオキシエチルＬ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩の製造 無水エタノール140mlおよび8Nエタノール性無
水塩化水素溶液11ml中のα−ピバロイルオキシエ
チルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニネート7.8ｇの溶液を11％パラジ
ウム付炭素触媒3.7ｇを使用して20〜25℃および
35p.s.i.の初期圧で19時間水素吸収が止むまで水
素添加する。過によつて触媒を除去した後に、
エタノールを減圧下で除去する。残留物をベンゼ
ン80mlと共に一夜撹拌する。ベンゼンを傾瀉分離
し、ヘキサン80mlで置換し、撹拌し次にヘキサン
を傾瀉分離する。残留物を酢酸エチル300mlにと
かし、固体の炭酸ナトリウム５ｇおよび飽和炭酸
ナトリウム溶液５mlの混合物と共に簡単に撹拌
し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。
過後に、9.6Nエタノール性無水塩化水素３ml
を加え、次に溶液を減圧濃縮乾涸する。65℃およ
び0.2mm圧力で更に乾燥してα−ピバロイルオキ
シエチルエステル塩酸塩2.16ｇ（47.2％）を得
る。 分析値：C₁₇H₂₅NO₆・HClに対する 計算値：Ｃ 54.32，Ｈ 6.97，Ｎ 3.73 実験値：Ｃ 54.47，Ｈ 7.36，Ｎ 3.39 実施例 ３ Ａ Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニンの製造 窒素雰囲気下において、０℃に保持された2N
水酸化ナトリウム溶液20ml中のＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニン
セスキ水化物３，０ｇ（0.0126モル）の撹拌溶液
に、ジエチルエーテル10ml中の塩化カルボベンジ
ルオキシ３mlの溶液を加える。０℃で１時間撹拌
し、次で25℃で１時間撹拌した後に、反応混合物
をジエチルエーテル50mlで抽出する。水性部分を
6N塩酸溶液で酸性にしてPH３〜４となし、次に
粗生成物を酢酸エチル100mlで抽出し、次に水25
mlで３回洗滌する。無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして過した後、溶剤を減圧下で除去し
て粘稠な油としてＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メ
チルアラニン1.5ｇ（34.5％）を得る。 Ｂ ピバロイルオキシメチルＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩の製造 アセトン60mlおよび水４ml中のＬ−Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニン2.1ｇ（6.1ミリモ
ル）、クロロメチルピバレート0.93ｇ（6.2ミリモ
ル）、重炭酸カリウム0.63ｇ（6.3ミリモル）およ
び沃化カリウム0.15ｇの混合物を窒素下で18時間
環流撹拌する。減圧濃縮後に、水50mlを加え次に
望ましいエステルのＮ−カルボベンジルオキシ誘
導体をジエチルエーテル50mlずつで３回抽出す
る。エーテル抽出液を水50mlで洗滌し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し次に減圧濃縮する。油
状残留物を無水エタノール100mlおよび9.6Nエタ
ノール性無水塩化水素溶液４mlにとかし、次に10
％パラジウム付炭素触媒１ｇを使用して39p.s.i.
の初期圧で24時間水素添加する。過によつて触
媒を除去した後に、液を減圧濃縮する。残留物
を水５mlにとかし、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩
基性にしてPH８となし、次に不溶性生成物を酢酸
エチル25mlに抽出する。無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥し次に過した後に、9.6Nエタノール
性の無水塩化水素溶液１mlを加え、次に溶液を減
圧濃縮してピバロイルオキシメチルＬ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の塩酸塩0.50ｇ（22.6％）を得る。
薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、ｎ
−ブタノール：酢酸：水の５：２：３（容量）混
合物で展開〕によるRf＝0.86。 分析値：C₁₆H₂₃NO₆・HClに対する 計算値：Ｃ 53.11，Ｈ 6.69，Ｎ 3.87 実験値：Ｃ 53.76，Ｈ 6.64，Ｎ 3.69 参考例 ６ Ａ １，２−エチレンビスＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネートの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニン7.8ｇ（0.023モ
ル）、１，２−ジブロモエタン1.88ｇ（0.01モル）
およびトリエチルアミン21ｇ（0.021モル）の溶
液を85〜90℃で10時間加熱し、次に水200mlに注
加する。閉塞したビスエステルを酢酸エチル100
mlずつで３回抽出し、次に飽和重炭酸ナトリウム
溶液100mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液100mlで
洗滌する。無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして30〜40℃で減圧濃縮した後に、１，２−エ
チレンビスＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニネート5.3ｇ（74％）を得る。 Ｂ １，２−エチレンビスＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トジ塩酸塩の製造 メタノール（25％）−酢酸エチル（75％）（容量
による）混合物120ml中の１，２−エチレンビス
Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト5.0ｇ（6.98ミリモル）の溶液を、10％パラジ
ウム付炭素触媒２ｇを使用して35p.s.i.の初期圧
で水素吸収が完了するまで水素添加する。過に
よつて触媒を除去した後に、溶剤を減圧除去す
る。残留物をエタノール（10％）−酢酸エチル
（90％）（容量による）混合物にとかし、飽和炭酸
ナトリウム溶液５mlおよび固体の炭酸ナトリウム
５ｇと共に撹拌する。無水の硫酸マグネシウムを
加え、混合物を過し次に液を96Nエタノール
性の無水塩化水素溶液１mlで酸性にする。溶剤を
20〜30℃で減圧除去して酢酸エチル溶剤和物とし
て12−エチレンビスＬ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニネートジ塩酸
塩を得る。 分析値：C₂₂H₂₈N₂O₈・2HCl・2C₄H₈O₂に対す
る 計算値：Ｃ 51.65，Ｈ 6.65，Ｎ 4.07 実験値：Ｃ 50.91，Ｈ 6.69，Ｎ 4.27 参考例 ７ Ａ １，３−プロピレンビスＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネートの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニネート7.8ｇ
（0.023モル）、トリエチルアミン2.1ｇ（0.020モ
ル）および１，３−ジブロモプロパン2.02ｇ
（0.010モル）の溶液を窒素下において95℃で15時
間加熱し次に水200mlに注加する。生成物を酢酸
エチル100mlずつで３回抽出し、次に稀重炭酸ナ
トリウム溶液（５％）50ml、水50ml次に塩化ナト
リウムの飽和溶液50mlで洗滌する。無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧濃縮した後、
１，３−プロピレンビスＬ−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネート5.4ｇ（73.8％）を得る。 Ｂ １，３−プロピレンビスＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートジ塩酸塩の製造 エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）（容量
による）100ml中の１，３−プロピレンビスＬ−
Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート5.4
ｇ（7.39ミリモル）の溶液を10％パラジウム付炭
素触媒2.5ｇを使用して35p.g.i.の初期圧で25℃で
水素吸収が止むまで水素添加する。過によつて
触媒を除去した後に、溶剤を減圧除去する。残留
物をメタノール（10％）−酢酸エチル（90％）（容
量による）にとかし、飽和炭酸ナトリウム溶液５
mlおよび固体炭酸ナトリウム５ｇと共に撹拌す
る。無水硫酸ナトリウム５ｇを加え、混合物を
過し次に液を9.6Nエタノール性無水塩化水素
溶液１mlで酸性にする。溶液を減圧濃縮して約50
〜60mlとなし、次に不溶性ゴムから傾瀉分離す
る。このゴム状物を酢酸エチル25mlと共に撹拌
し、過し次に乾燥して酢酸エチル溶剤和物とし
て１，３−プロピレンビスＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル−２−メチルアラニネートジ
塩酸塩1.74ｇ（33％）を得る。薄層クロマトグラ
フイー〔螢光シリカゲル板、等容量部のｎ−ブタ
ノール、アセトン、酢酸、水およびベンゼンから
なる溶液で展開〕によつてRf＝0.56。 参考例 ８ Ａ １−クロロ−１−サクシンイミドプロパンの
製造 無水の塩化水素をＮ−プロペニルサクシンイミ
ド10ｇ（0.072モル）および塩化第二錫1.04ｇの
混合物に６時間導入する。溶液を室温で10日放置
する。３日および４日後に溶液を再び塩化水素ガ
スで飽和させる。溶剤を30〜40℃で減圧除去して
黄色の油として１−クロロ−１−サクシンイミド
プロパンを得る。 Ｂ α−サクシンイミドプロピルＬ−Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネートの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−３−メチルアラニン
10.2ｇ（0.020モル）、ナリエチルアミン2.1ｇ
（0.021モル）および１−クロロ−１−サクシンイ
ミドプロパン3.51ｇ（0.020モル）の溶液を90℃
で10時間加熱し次に水200mlに注加する。生成物
をエチルエーテル100mlずつで３回抽出し、次に
５％水酸化ナトリウム50ml、水50mlおよび塩化ナ
トリウムの飽和溶液50mlで洗滌する。無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして過した後に、
溶剤を減圧除去してα−サクシンイミドプロピル
Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−
ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−メ
チルアラニネート8.6ｇ（68％）を得る。薄層ク
ロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、クロロフ
オルムで展開〕Rf＝0.2。 Ｃ α−サクシンイミドプロピル−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の製造 エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）（容量
による）溶液120ml中のα−サクシンイミドプロ
ピルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニネート8.6ｇ（0.014モル）の溶液
を10％パラジウム付炭素触媒４ｇを使用して40p.
s.i.の初期圧で18時間水素吸収が止むまで水素添
加する。過によつて触媒を除去した後に、溶剤
を30〜40℃で減圧除去する。残留物をエタノール
（10％）−酢酸エチル（90％）（容量による）にと
かし、次に飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび過
剰の固体の炭酸ナトリウムと共に２分撹拌する。
無水の硫酸マグネシウム10ｇを加え、混合物を
過し次に液を9.6Nエタノール性塩化水素溶液
２mlで酸性にする。溶液を減圧濃縮乾涸し、酢酸
エチル100mlを加え、次に混合物を再び減圧濃縮
乾涸する。酢酸エチル100mlを加え、次に25℃で
１時間撹拌した後に、生成物を過によつて除去
し、次に減圧下で乾燥してエタノール溶剤和物と
してα−サクシンイミドプロピルＬ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩3.0ｇ（51.0％）を得る。薄層クロ
マトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノール
（30％）−ベンゼン（70％）で展開〕、Rf＝0.63。 分析値：C₁₇H₂₂N₂O₆HCl・C₂H₅OHに対する 計算値：Ｃ 52.71，Ｈ 6.75，Ｎ 6.47 実験値：Ｃ 53.62，Ｈ 6.51，Ｎ 6.32 参考例 33 Ａ Ｎ−クロロエチルグルタールイミドの製造 塩化チオニル8.35ｇ（0.070モル）を徐々にベ
ンゼン50ml中のＮ−ヒドロキシメチルグルタール
イミド9.0ｇ（0.063モル）の溶液に40℃で加え
る。添加完了後に、溶液を還流下で1.5時間、次
に室温で1.5時間撹拌する。ベンゼンを30〜40℃
で減圧下で除去し、次に残留物を蒸溜して沸点97
〜100℃／0.1mmのＮ−クロロメチルグルタールイ
ミド5.4ｇ（53％）を得る。 Ｂ グルタールイミドメチルＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート10.2ｇ（0.020モル）、トリエチルアミン2.02
ｇ（0.020モル）およびＮ−クロロメチルグルタ
ールイミド3.23ｇ（0.020モル）の溶液を70℃で
５時間それから20〜30℃で５時間撹拌し、次に水
200mlに注加する。生成物を酢酸エチル100mlずつ
で３回抽出し、５％水酸化ナトリウム溶液50ml、
水50mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗滌
し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。
過後に、溶剤を減圧除去してグルタールイミド
メチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシ）−２−メチル
アラニネート12.1ｇ（95％）を得る。薄層クロマ
トグラフイー〔螢光シリカゲル板、クロロフオル
ムで展開）、Rf＝0.14。 Ｃ グルタールイミドメチルＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）130ml中のグルタールイミドメチル
Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−
ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−メ
チルアラニネート12ｇ（0.0189モル）の溶液を10
％パラジウム付炭素触媒５ｇを使用して20〜25℃
および40p.s.i.の初期圧で18時間水素吸収が止む
まで水素添加する。過によつて触媒を除去し、
そして減圧濃縮乾涸した後に、残留物を無水エタ
ノール（10％）−酢酸エチル（90％）溶液200mlに
とかし、そして飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよ
び過剰の固体の炭酸ナトリウムと共に２分撹拌す
る。無水の硫酸マグネシウム10ｇを加え、そして
数分後に過によつて除去する。溶剤を減圧除去
し、残留物をヘキサン25mlそれから酢酸エチル25
mlで洗滌し、次に減圧下で乾燥する。残留物を前
述したように炭酸ナトリウムで再処理してα−メ
チル−３，４−ジヒドロキシフエニルアラニンを
除去し、そして9.6Nエタノール性無水塩化水素
３mlで塩酸塩に変換して酢酸エチル溶剤和物とし
てグルタールイミドメチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート
塩酸塩3.0ｇ（36％）を得る。薄層クロマトグラ
フイー〔螢光シリカゲル板、メタノール（30％）
−ベンゼン（70％）（容量による）で展開〕によ
つて均質、Rf＝0.56。 分析値：C₁₆H₂₀N₂O₆・HClに・3/4C₄H₈O₂に
対する 計算値：Ｃ 51.99，Ｈ 6.20，Ｎ 6.38 実験値：Ｃ 52.15，Ｈ 6.45，Ｎ 6.53 参考例 ９ Ａ ２−〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３，４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニルオキシメチル〕−１，
２−ベンズイソチアゾール−３（2H）−オン−
１，１−ジオキシドの製造 ジメチルフオルムアミド15ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニン
7.65ｇ（0.015モル）、トリエチルアミン1.5ｇ
（0.015モル）およびＮ−クロロメチルサツカリン
3.0ｇ（0.015モル）の溶液を75〜80℃で17時間加
熱し、次に水150mlに注加する。生成物を酢酸エ
チル100mlずつで３回抽出し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液50ml、水50mlおよび飽和塩化ナトリウム
溶液50mlで洗滌し、次に無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥する。過後に、溶剤を減圧除去して２
−〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４
−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−
メチルアラニルオキシメチル〕−１，２−ベンズ
イソチアゾール−３（2H）−オン−１，１−ジオ
キシド9.3ｇ（100％）を得る。薄層クロマトグラ
フイー〔螢光シリカゲル板、クロロフオルムで展
開〕、Rf＝0.32。 Ｂ ２−〔Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニルオキシメチル〕−１，
２−ベンズイソチアゾール−３（2H）−オン−
１，１−ジオキシド塩酸塩の製造 無水エタノール100mlおよび8Nエタノール性無
水塩化水素溶液５ml中の２−〔Ｌ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニルオキ
シメチル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（2H）−オン−１，１−ジオキシド3.0ｇ（0.0043
モル）の溶液を10％パラジウム付炭素触媒1.5ｇ
を使用して20〜25℃および35p.s.i.の初期圧で20
時間水素吸収が止むまで水素添加する。過によ
つて触媒を除去し、そして減圧濃縮乾涸した後
に、残留物を酢酸エチル50mlと共に１時間撹拌
し、次に酢酸エチルを傾瀉分離する。残留物をエ
タノール（20％）−酢酸エチル（80％）（容量によ
る）にとかし、次に飽和炭酸ナトリウム溶液10ml
および過剰の固体炭酸ナトリウムと共に撹拌す
る。無水の硫酸マグネシウム10ｇを加え、そして
数分後に過によつて除去し、次に液を9.6N
−エタノール性無水塩化水素溶液１mlで酸性にす
る。溶剤を減圧除去して酢酸エチル溶剤和物とし
て２−〔Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニルオキシメチル〕−１，２
−ベンズイソチアゾール−３（2H）−オン−１，
１−ジオキシド塩酸塩0.2ｇ（10.0％）を得る。
薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、等
容量部のベンゼン、水、酢酸、ｎ−ブタノールお
よびアセトンからなる溶剤で展開〕、Rf＝0.74。 分析値：C₁₈H₁₈N₂O₇S・HCl・1/4C₄H₈O₂に対
する 計算値：Ｃ 49.08，Ｈ 4.55，Ｎ 6.03 実験値：Ｃ 49.27，Ｈ 4.76，Ｎ 5.65 参考例 10 Ａ １−メチル−２−〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニルオキシメチル〕−イミダ
ゾールの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニン7.8ｇ（0.0226モ
ル）、トリエチルアミン4.2ｇ（0.042モル）およ
び１−メチル−２−クロロメチルイミダゾール
3.34ｇ（0.0256モル）の溶液を70〜75℃に10時間
加熱し、次に水200mlに注加する。生成物を酢酸
エチル100mlずつで３回抽出し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液50ml、飽和塩化ナトリウム溶液50mlで
洗滌し、次に減圧濃縮して１−メチル−２−〔Ｌ
−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニルオキ
シメチル〕−イミダゾール2.2ｇ（22％）を得る。
薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メ
タノール（15％）−クロロフオルム（85％）（容量
による）で展開〕により均質、Rf＝0.66。 Ｂ Ｌ−１−メチル−２−〔２−（３，４−ジヒド
ロキシベンジル）−アラニルオキシメチル〕−イ
ミダゾールジ塩酸塩二水化物の製造 無水エタノール100ml中の１−メチル−２−〔Ｌ
−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニルオキ
シメチル〕−イミダゾール2.1ｇ（4.78ミリモル）
の溶液を、10％パラジウム付炭素触媒１ｇを使用
して35p.s.i.の初期圧で４時間水素添加する。
過によつて触媒を除去し、そして減圧濃縮して50
mlにした後に、9.6Nエタノール性無水塩化水素
２mlを加え、次に溶剤の残りを減圧除去する。残
留物をエタノール（20％）−酢酸エチル（80％）
200ml、飽和炭酸ナトリウム溶液10mlおよび過剰
の固体の炭酸ナトリウムと共に撹拌する。無水の
硫酸マグネシウム10ｇを加え、次に数分後に過
によつて除去する。液を9.6Nエタノール性無
水塩化水素溶液１mlで酸性にする。溶剤を減圧除
去して酢酸エチル溶剤和物としてＬ−１−メチル
−２−〔２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−
アラニルオキシメチル〕−イミダゾールジ塩酸塩
二水化物0.2ｇ（8.5％）を得る。薄層クロマトグ
ラフイー〔螢光シリカゲル板、等容量部のｎ−ブ
タノール、酢酸、水、ベンゼンおよびアセトンか
らなる溶液で展開〕、Rf＝0.3。 分析値：C₁₈H₁₉N₃O₄・2HCl・2H₂O・1/2
C₄H₈O₂に対する 計算値：Ｃ 44.55，Ｈ 6.34，Ｎ 9.17 実験値：Ｃ 44.62，Ｈ 6.84，Ｎ 8.95 参考例 11 Ａ １−メチル−３−クロロメチルヒダントイン
の製造 還流下において、１−メチル−３−ヒドロキシ
メチルヒダントイン25ｇ（0.173モル）およびベ
ンゼン160mlのよく撹拌せる混合物に塩化チオニ
ル30mlを20分にわたつて徐々に加える。還流下で
２時間撹拌した後に、反応混合物を減圧濃縮乾涸
し、ベンゼン70mlを加え、次に溶液を再び濃縮乾
涸する。ベンゼン70mlをもつてこの方法を１回以
上反復した後に、残留物を四塩化炭素100mlずつ
で３回抽出する。溶剤を減圧除去して１−メチル
−３−クロロメチルヒダントイン15.7ｇ（55.7
％）を得る。 Ｂ １−メチル−３−〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレンジ
オキシフエニル）−２−メチルアラニルオキシ
メチル〕−ヒダントインの製造 ジメチルフオルムアミド23ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニン
10.2ｇ（0.020モル）、トリエチルアミン2.1ｇ
（0.021モル）および１−メチル−３−クロロメチ
ルヒダントイン3.25ｇ（0.020モル）の溶液を70
℃で18時間加熱し、次に水230mlに注加する。生
成物を酢酸エチル100mlずつで３回抽出し、稀水
酸化ナトリウム溶液（５％）50ml、水50mlおよび
飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗滌し、次に無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥する。過後、溶剤
を減圧で除去して１−メチル−３−〔Ｌ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニル
メチレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニ
ルオキシメチル〕−ヒダントイン11.7ｇ（92％）
を得る。 Ｃ Ｌ−１−メチル−３−〔２−（３，４−ジヒド
ロキシベンジル）アラニルオキシメチル〕−ヒ
ダントイン塩酸塩水化物の製造 無水エタノール140mlおよび10％パラジウム付
炭素触媒２ｇ中の１−メチル−３−〔Ｌ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニル
メチレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニ
ルオキシメチル〕−ヒダントイン4.0ｇ（6.3ミリ
モル）の溶液を、36p.s.i.の初期圧で20時間水素
添加する。過によつて触媒を除去し、そして減
圧濃縮乾涸した後に、残留物をヘキサン100mlで
洗滌する。ヘキサン不溶性物質をメタノール（10
％）−酢酸エチル（90％）150mlにとかし、次に飽
和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび過剰の炭酸ナト
リウムと共に撹拌し、それから無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。過後、液を9.6Nエタ
ノール性無水塩化水素２mlで酸性にし、次に減圧
濃縮乾涸する。残留物を酢酸エチル80mlと共に３
時間撹拌し、過し次に減圧下で乾燥して酢酸エ
チル溶剤和物としてＬ−１−メチル−３−〔２−
（３，４−ジヒドロキシベンジル）−アラニルオキ
シメチル〕−ヒダントイン塩酸塩水化物0.50ｇ
（18％）を得る。 分析値：C₁₅H₁₉N₃O₆・HCl・H₂O・1/2
C₄H₈O₂に対する 計算値：Ｃ 46.84，Ｈ 6.01，Ｎ 9.64 実験値：Ｃ 46.28，Ｈ 6.09，Ｎ 9.06 参考例 12 Ａ ２−フエノキシエチルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレン
ジオキシフエニル−２−メチルアラニネートの
製造 ジメチルフオルムアミド15ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル−２−メチルアラニン
4.5ｇ（0.0088モル）、トリエチルアミン0.90ｇ
（0.009モル）および２−ブロモエチルフエニルエ
ーテル1.81ｇ（0.009モル）の溶液を70〜75℃で
24時間加熱し、冷却し次に水150mlに注加する。
生成物をエチルエーテル100mlずつで３回抽出し、
５％水酸化ナトリウム溶液50ml、水50mlおよび飽
和塩化ナトリウム溶液50mlで洗滌し、次に無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥する。過後、溶剤を
減圧除去して２−フエノキシエチルＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート4.8ｇ（86.5％）を得る。薄層クロマトグラ
フイー〔螢光シリカゲル板、クロロフオルムで展
開〕によつて均質、Rf＝0.91。 Ｂ ２−フエノキシエチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシベンジル）アラニネート塩酸塩ヘミ
水化物の製造 無水エタノール120ml中の２−フエノキシエチ
ルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４
−ジフエニルメチレンジオキシフエニル−２−メ
チルアラニネート4.7ｇ（7.5ミリモル）の溶液
を、10％パラジウム付炭素触媒1.7ｇを使用して
20p.s.i.の初期圧で20時間水素添加する。触媒を
過した後に、溶剤を減圧除去し次に残留物をシ
リカゲル75ｇのカラム上でクロマトグラフイー処
理する。メタノール（５％）−ベンゼン（95％）
混合物400mlで溶離して融点35〜42℃のエステル
塩基1.42ｇ（58％）を得る。薄層クロマトグラフ
イー〔螢光シリカゲル板、メタノール（30％）−
ベンゼン（70％）で展開〕によつて均質、Rf＝
0.52。塩基をクロロフオルム（50％）−メタノー
ル（50％）混合物25mlにとかし、そして9.6Nエ
タノール性無水塩化水素溶液２mlで酸性にするこ
とによつて塩酸塩に変換する。溶剤を減圧下で除
去して２−フエノキシエチルＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシベンジル）−アラニネート塩酸塩ヘ
ミ水化物を得る。 分析値：C₁₈H₂₁NO₅・HCl・1/2H₂Oに対する 計算値：Ｃ 57.37，Ｈ 6.15，Ｎ 3.72 実験値：Ｃ 57.17，Ｈ 6.16，Ｎ 3.41 参考例 13 Ａ ２−サクシンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートの製造 ジメチルフオルムアミド15ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニン
4.5ｇ（8.8ミリモル）、トリエチルアミン0.90ｇ
（９ミリモル）およびＮ−（２−ブロモエチル）−
サクシンイミド1.85ｇ（9.3ミリモル）の溶液を
95℃で19時間加熱し、冷却し次に水150mlに注加
する。生成物をエチルエーテル100mlずつで３回
抽出し、５％水酸化ナトリウム溶液50ml、水50ml
および飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗滌し、次
に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。過
後、溶剤を減圧除去して２−サクシンイミドエチ
ルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４
−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−
メチルアラニネート4.8ｇ（86％）を得る。薄層
クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、クロロ
フオルムで展開〕によつて均質、Rf＝0.27。 Ｂ ２−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩ヘミ水化物の製造 メタノール75ml、エタノール75mlおよび76Nエ
タノール性無水塩化水素溶液３ml中の２−サクシ
ンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−
３−（３，４−ジフエニルメチレンジオキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネート2.5ｇ（3.94ミリ
モル）の懸濁液を10％パラジウム付炭素触媒1.2
ｇを使用して20p.s.i.の初期圧で20時間水素添加
する。過によつて触媒を除去した後に、溶剤を
減圧下で除去し、次に残留物をベンゼン25mlそれ
から酢酸エチル25mlと共に撹拌する。不溶性物質
をエタノール（10％）−酢酸エチル（90％）100
ml、飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび固体の炭
酸ナトリウム５ｇで処理する。有機抽出液を無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次に減圧
濃縮する。9.6Nエタノール性無水塩化水素溶液
１mlを加える。減圧下ですべての溶剤を除去した
後、２−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩ヘミ水化物0.5ｇ（33％）を得る。薄
層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタ
ノール（30％）−ベンゼン（70％）で展開〕によ
つて均質、Rf＝0.4。 分析値：C₁₆H₂₀N₂O₆・HCl・1/2H₂Oに対する 計算値：Ｃ 50.33，Ｈ 5.54，Ｎ 7.34 実験値：Ｃ 50.89，Ｈ 5.65，Ｎ 7.22 参考例 14 Ａ １，２−エチレンビス〔Ｌ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト〕の製造 ジメチルフオルムアミド35ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニン
10.18ｇ（0.020モル）、トリエチルアミン2.12ｇ
（0.021モル）および１，２−ジクロロエタン0.99
ｇ（0.010モル）の溶液を、窒素下において、105
〜110℃で28時間加熱し、次に氷水400mlに注加す
る。生成物をエチルエーテル800mlに抽出し、５
％水酸化ナトリウム溶液100ml、水100mlで洗滌し
次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し
次に減圧濃縮する。残留物をシリカゲル800ｇ上
でクロマトグラフイー処理し、次に１，２−エチ
レンビス〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３，４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）
−２−メチルアラニネート2.25ｇ（21.5％）をク
ロロフオルムで溶離する。 Ｂ Ｌ，Ｌ−２−〔２−（３，４−ジフエニルメチ
レンジオキベンジル）−アラニルオキシ〕−エチ
ル２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−アラ
ニネートビスハイドロジンオキザレートの製造 無水エタノール100ml中の１，２−エチレンビ
ス〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニネート〕2.25ｇ（2.2ミリモル）
の溶液を10％パラジウム付炭素触媒1.2ｇを使用
して30p.s.i.の初期圧で28時間水素吸収が完了す
るまで水素添加する。過によつて触媒を除去し
た後に、溶剤を減圧下で除去する。残留物をエタ
ノール（10％）−酢酸エチル（90％）100ml、飽和
炭酸ナトリウム溶液２mlおよび固体の炭酸ナトリ
ウム３ｇと共に15分撹拌し、次に過する。液
を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次
に減圧濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフイー処理し、次にメタノール（30％）−
ベンゼン（70％）で溶離して生成物220mgを得る。
この生成物をエタノール10ml中において蓚酸500
mgで処理し、そしてエチルエーテルで沈澱するこ
とによつて蓚酸塩に変換する。エチルエーテルの
添加によつてエタノール10mlから１回以上沈澱し
た後に、Ｌ，Ｌ−２−〔２−（３，４−ジフエニル
メチレンジオキシベンジル）−アラニルオキシ〕−
エチル２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−ア
ラニネートビスハイドロジンオキザレート246mg
（14％）を得る。 分析値：C₃₅H₃₆N₂O₈・2C₂H₂Oに対する 計算値：Ｃ 59.08，Ｈ 5.08，Ｎ 3.53 実験値：Ｃ 59.15，Ｈ 5.18，Ｎ 3.55 参考例 15 Ａ ２−フタルイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トの製造 ジメチルフオルムアミド30ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート10.18ｇ（0.020モル）、トリエチルアミン2.12
ｇ（0.021モル）およびＮ−（２−ブロモエチル）
フタルイミド5.08ｇ（0.020モル）の溶液を窒素
下において105〜110℃で一夜撹拌し、次に氷水
600mlに注加する。生成物をエチルエーテル100ml
ずつで３回抽出し、次に水50mlで洗滌する。エー
テル抽出液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し次に減圧濃縮してゴム状固体を得る。
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理し、次に
クロロフオルムで溶離して２−フタルイミドエチ
ルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４
−ジフエニルメチレンジオキシフエニル−２−メ
チルアラニネートを得る。薄層クロマトグラフイ
ー〔螢光シリカゲル板、クロロフオルムで展開〕、
Rf＝0.53。 Ｂ ２−フタルイミドエチルＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩の製造 酢酸エチル125ml中の２−フタルイミドエチル
Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−
ジフエニルメチレンジオキシフエニル−２−メチ
ルアラニネート10.88ｇ（0.0159モル）の溶液を、
10％パラジウム付炭素触媒６ｇを使用して31p.s.
i.の初期圧で５時間水素吸収が止むまで水素添加
する。過によつて触媒を除去し、そして溶剤を
減圧除去した後に、残留物を5.15Nエタノール性
無水塩化水素溶液4mを含有する無水エタノール
150mlにとかし、次にパラジウム付炭素触媒43ｇ
を使用して27〜38p.s.i.で５日水素添加する。更
に、10％パラジウム付炭素触媒43ｇをこの時間中
に加える。過によつて触媒を除去し、そして減
圧濃縮した後、残留物を石油エーテル100mlで洗
滌し次にエタノールにとかす。それをエチルエー
テルの添加によつてエタノールから３回沈澱させ
る。生成物を減圧下で乾燥して融点138.0〜140.0
℃（分解）の２−フタルイミドエチルＬ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニネート塩酸塩2.80ｇ（41.8％）を得る。薄層
クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノ
ール（50％）−ベンゼン（50％）で展開〕によつ
て均質、Rf＝0.61 分析値：C₂₀H₂₀N₂O₆・HClに対する 計算値：Ｃ 57.07，Ｈ 5.03，Ｎ 6.65，Cl 8.42 実験値：Ｃ 56.31，Ｈ 5.62，Ｎ 6.48，Cl 8.75 実施例 ５ Ａ ２−アセトキシエチルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレン
ジオキシフエニル）−２−メチルアラニネート
の製造 ジメチルフオルムアミド30ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニン
10.0ｇ（0.0196モル）、トリエチルアミン2.39ｇ
（0.0235モル）および２−クロロエチルアセテー
ト2.40ｇ（0.0196モル）の溶液を窒素下110℃で
20時間撹拌し、次に氷水500mlに注加する。生成
物をエチルエーテル200mlずつで４回抽出し、抽
出液を合し次に水200ml、５％水酸化ナトリウム
溶液200ml次に水200mlで洗滌する。無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして過した後に、溶剤
を減圧除去する。残留物をシリカゲル700ｇ上で
クロマトグラフイー処理する。メタノール（５
％）−クロロフオルム（95％）で溶離して２−ア
セトキシエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−
３−（３，４−ジフエニルメチレンジオキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネート5.60ｇ（48％）
を得る。 Ｂ ２−アセトキシエチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トの製造 無水エタノール100ml中の２−アセトキシエチ
ルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４
−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−
メチルアラニネート5.60ｇ（0.0094モル）の溶液
を、10％パラジウム付炭素触媒2.8ｇを使用して
37p.s.i.の初期圧で24時間水素吸収が完了するま
で水素添加する。過によつて触媒を除去し、そ
して溶剤を減圧除去した後に、残留物を石油エー
テル100mlで洗滌し、次にエタノール（10％）−酢
酸エチル（90％）（容量による）124mlにとかす。
炭酸ナトリウム6.2ｇおよび飽和炭酸ナトリウム
溶液４mlを加え、そして20分撹拌する。混合物を
過し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過し次に減圧濃縮する。残留物をシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理し、メタノール（20％）
−ベンゼン（80％）（容量による）で溶離する。
酢酸エチルに溶解し、次にシクロヘキサンを加え
て沈澱させることによつて再結晶を行なつて融点
114〜118℃（分解）の２−アセトキシエチルＬ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネート1.01ｇ（36％）を得る。 分析値：C₁₄H₁₉NO₆に対する 計算値：Ｃ 56.55，Ｈ 6.44，Ｎ 4.71 実験値：Ｃ 56.64，Ｈ 6.63，Ｎ 4.33 参考例 16 Ａ ２−ベンズアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニン
10.0ｇ（0.0196モル）、トリエチルアミン2.11ｇ
（0.021モル）およびＮ−（２−クロロエチル）−ベ
ンズアミド3.64ｇ（0.0196モル）の溶液を、窒素
で110℃で20時間撹拌し次に氷水400mlに注加す
る。沈澱を過によつて除去し、水100mlで洗滌
し次にエチルエーテル200mlにとかす。このエー
テル溶液を５％水酸化ナトリウム溶液50ml、水50
mlで洗滌し次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
する。乾燥剤を去し、次に液を減圧濃縮して
２−ベンズアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレンジオ
キシフエニル）−２−メチルアラニネート11.21ｇ
（87％）を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光
シリカゲル板、メタノール（５％）−クロロフオ
ルム（95％）（容量による）で展開〕、Rf＝0.7。 Ｂ ２−ベンズアミドエチルＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートオキザレートヘミ水化物の製造 無水エタノール100ml中の２−ベンズアミドエ
チルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニネート11.21ｇ（0.017モル）の溶
液を、10％パラジウム付炭素触媒5.5ｇを使用し
て30p.s.i.の初期圧で７時間水素添加する。過
によつて触媒を除去し、そして溶剤を減圧除去し
た後に、残留物を石油エーテル100mlと共に一夜
撹拌する。不溶性物質をメタノール（10％）−酢
酸エチル（90％）250mlにとかし、飽和炭酸ナト
リウム溶液12mlおよび炭酸ナトリウム12ｇと共に
振盪し次に過する。液を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し次に減圧濃縮する。残留物
を無水エタノール25mlにとかした蓚酸1.3ｇで処
理する。オキザレート塩はエチルエーテルの添加
によつて沈澱させる。生成物をエタノールにとか
し、そしてエチルエーテルを加えて生成物を沈澱
させることによつて２回以上の沈澱を実施して２
−ベンズアミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−２−メチルアラニネートオキ
ザレートヘミ水化物1.60ｇ（23％）を得る。薄層
クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノ
ール（50％）−クロロフオルム（50％）で展開〕
によつて均質、Rf＝0.44。 分析値：C₁₉H₂₂N₂O₅・1/2C₂H₂O₄・1/2H₂Oに
対する 計算値：Ｃ 58.24，Ｈ 5.86，Ｎ 6.79 実験値：Ｃ 58.39，Ｈ 5.73，Ｎ 6.37 参考例 17 Ａ ナフタルイミドメチルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチレン
ジオキシフエニル）−２−メチルアラニネート
の製造 ジメチルフオルムアミド50ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニン
10.2ｇ（0.020モル）、トリエチルアミン2.02ｇ
（0.020モル）およびＮ−クロロメチルナフタルイ
ミド4.9ｇ（0.020モル）の溶液を90℃で20時間撹
拌し次に氷水500ml中に注加する。生成物を酢酸
エチル200ml中に抽出し、５％水酸化ナトリウム
溶液50ml、水50mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液
50mlで洗滌し、次に無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥する。過後、溶剤を減圧除去してナフタル
イミドメチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３
−（３，４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート13.1ｇ（91％）を
得る。 Ｂ ナフタルイミドメチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）150ml中のナフタルイミドメチルＬ
−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジ
フエニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネート13ｇ（0.0181モル）の溶液を、10
％パラジウム付炭素触媒５ｇを使用して25℃およ
び40p.s.i.の初期圧で24時間水素吸収が完了する
まで水素添加する。過によつて触媒を徐去し、
そして液を減圧濃縮した後に、残留物を無水エ
タノール（10％）−酢酸エチル（90％）200mlにと
かし、そして飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび
固体の炭酸ナトリウム５ｇと共に10分撹拌する。
混合物を過し、液を無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥し、再び過し次に減圧濃縮する。残留
物をヘキサン100mlで洗滌してジフエニルメタン
を除去し、無水エタノール25mlにとかし次に8N
エタノール性無水塩化水素５mlで酸性にする。エ
チルエーテルの添加によつてナフタルイミドメチ
ルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニネートを沈澱させる。 実施例 ６ Ａ ラセミＮ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニンの製造 窒素下において2N水酸化ナトリウム溶液60ml
中のラセミDL−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアラニン8.0ｇ（0.0378モル）
の撹拌溶液に、ジエチルエーテル25ml中の塩化カ
ルボベンジルオキシ９mlの溶液を加える。０℃で
１時間、次で25℃で１時間撹拌した後に、反応混
合物をジエチルエーテル50mlで抽出する。水性部
分を6N塩酸で酸性にしてPH３とし、次に粗生成
物を酢酸エチル100ml中に抽出し、次に水35mlで
３回洗滌する。無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして過した後に、溶剤を減圧除去してラセ
ミＮ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニン4.5ｇ
（34％）を粘稠な油として得る。 Ｂ ラセミピバロイルオキシメチル３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のラセミＮ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−メチルアラニン4.2ｇ（0.012
モル）、トリエチルアミン1.3ｇ（0.013モル）お
よびクロロメチルピバレート1.26ｇ（0.013モル）
の溶液を90℃で20時間撹拌し、次に水200mlに注
加する。生成物を酢酸エチル100mlに抽出し、次
に飽和重炭酸ナトリウム溶液25mlおよび水25mlで
洗滌する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して過した後に、液を減圧濃縮して所望のエ
ステルのＮ−カルボベンジルオキシ誘導体を得
る。この物質を9.6Nエタノール性無水塩化水素
液10mlを含有する無水エタノール100mlにとかし、
次に10％パラジウム付炭素触媒３ｇを使用して
35p.s.i.の初期圧で24時間水素添加する。過に
よつて触媒を除去した後、液を減圧濃縮する。
残留物を水25mlにとかし、飽和炭酸ナトリウム溶
液で塩基性にしてPH８となし、次に不溶性生成物
を酢酸エチル100mlで抽出する。無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥しそして過した後に、9.6N
エタノール性無水塩化水素溶液５mlを加え、次に
溶液を減圧濃縮してラセミピバロイルオキシメチ
ル３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メ
チルアラニネートの塩酸塩1.5ｇ（22.6％）を得
る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル
板、ｎ−ブタノール−酢酸−水の５−２−３（容
量による）混合物で展開〕によつて均質、Rf＝
0.86。 実施例 ７ ２−アセトアミドエチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 窒素下において、Ｌ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニン塩酸塩エタ
ノール溶剤和物（減圧下塩酸塩のエタノール溶液
の濃縮による）88.3ｇ（0.30モル）およびＮ−ア
セチルエタノールアミン146.4ｇ（1.42モル）の
スラリーを、104〜108℃に加温する。塩化チオニ
ル84.8ｇ（0.713モル）を撹拌しながら15分にわ
たつて加える。反応混合物は添加中ははげしく起
泡する。添加完了後に、反応混合物を104〜108℃
で18時間撹拌する。更に塩化チオニル42.4ｇ
（0.357モル）を７分にわたつて加える。反応混合
物を104〜108℃で更に３１／２時間撹拌し、30℃に 冷却し次に減圧濃縮して粘稠な油を得る。この油
をクロロフオルム100mlでスラリー化し、次にク
ロロフオルムを減圧除去する。これを３回以上反
復し、次に油をベンゼン100mlで洗滌し次にベン
ゼンを傾瀉分離する。残留物をイソプロパノール
700mlにとかし、次にエチルエーテル６に加え
る。形成した沈澱をエチルエーテル500mlで洗滌
し、次にエタノール（10％）−酢酸エチル（90％）
６、飽和炭酸ナトリウム溶液150mlおよび炭酸
ナトリウム100ｇと共に振盪する。有機抽出液を
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次に
減圧濃縮してアセトアミドエチルエステルの遊離
塩基を得る。この塩基をイソプロパノール300ml
中でフマル酸15ｇで処理し、次にフマール酸をエ
チルエーテルの添加によつて沈澱させる。フマレ
ート塩を充分な量のエチルエーテルの添加によつ
てイソプロパノールから１回以上沈澱し、次に前
述したようにエタノール（10％）−酢酸エチル
（90％）200ml、飽和炭酸ナトリウム溶液20mlおよ
び固体の炭酸ナトリウム20ｇと共に振盪すること
によつて遊離塩基に逆変換する。遊離塩基を無水
エタノール100mlにとかし、9.6N HCl10mlを加
え、次にエチルエーテル１の添加によつて沈澱
させることによつて塩酸塩に変換する。前述した
ように実施してエタノール−エチルエーテルから
３回沈澱した後、塩酸塩として２−アセトアミド
エチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネートの塩酸塩15.1ｇ（15
％）を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリ
カゲル板、メタノール（50％）−ベンゼン（50％）
（容量による）で展開〕、Rf＝0.57。 分析値：C₁₄H₂₀N₂O₅HClに対する 計算値：Ｃ 50.52，Ｈ 6.36，Ｎ 8.41 実験値：Ｃ 50.49，Ｈ 6.69，Ｎ 8.49 実施例 ８ ３−アセトアミドプロピルＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートハイドロジンオキザレート水化物 塩化チオニル275mlを25℃でＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トセスキ水化物250ｇに加え、次に混合物を蒸気
浴上で加熱する。２時間加熱した後、反応混合物
をベンゼン25mlにとかしたジメチルフオルムアミ
ド7.5mlでうすめ、次に蒸気浴上でガス発生が止
むまで撹拌する。ベンゼン100mlを加え次に粗亜
硫酸エステルを過によつて除去し、ベンゼン
100ml、クロロフオルム100mlおよびエーテル100
mlで洗滌し、次に減圧下で乾燥して融点199℃
（分解）の亜硫酸エステル中間体280ｇを得る。 粗亜硫酸エステル中間体13.7ｇ、Ｎ−アセチル
プロパノールアミン24.98ｇ（0.212モル）および
無水のジメチルフオルムアミド２ｇの混合物を蒸
気浴上で20時間撹拌し、次に冷却する。反応混合
物をエチルエーテル200mlずつで６回、塩化メチ
レン200mlずつで４回洗滌し次に減圧下で乾燥す
る。残つた半固体の物質をエタノール（20％）−
酢酸エチル（30％）（容量による）200ml、飽和炭
酸ナトリウム溶液20mlおよび固体の炭酸ナトリウ
ム20ｇと共に撹拌する。有機抽出液を無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し次に液をエタ
ノール50ml中の蓚酸3.2ｇの溶液に加える。次に
減圧下における溶剤の除去を達成し、そして次に
生成物をエタノール50mlにとかし、それからエチ
ルエーテル500mlを加えることによつて生成物を
沈澱させる。再び生成物をエタノール50mlにとか
し、次に酢酸エチル500mlを加えることによつて
生成物を沈澱させることによつて３−アセトアミ
ドプロピルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネートハイドロジンオ
キザレート水化物を得る。薄層クロマトグラフイ
ー〔螢光シリカゲル板、メタノール（25％）−ク
ロロフオルム（75％）（容量による）によつて展
開〕、Rf＝0.45。 分析値：C₁₅H₂₂N₂O₅・C₂H₂O₄・H₂Oに対する 計算値：Ｃ 48.80，Ｈ 6.26，Ｎ 6.69 実験値：Ｃ 48.73，Ｈ 6.85，Ｎ 6.68 実施例 ９ ２−メチルチオエチルＬ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート
ハイドロジンオキザレートの製造 塩化チオニル275mlを25℃でＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トセスキ水化物250ｇに加え、次に混合物を蒸気
浴上で加熱する。２時間加熱した後、反応混合物
をベンゼン25ml中のジメチルフオルムアミド7.5
mlでうすめ、次に蒸気浴上でガス発生が止むまで
撹拌する。ベンゼン100mlを加え、次に粗亜硫酸
エステルを過によつて除去し、ベンゼン100ml、
クロロフオルム100mlおよびエーテル100mlで洗滌
し、次に減圧下で乾燥して融点199℃（分解）の
亜硫酸エステル中間体280ｇを得る。 粗亜硫酸エステル30ｇ、２−ヒドロキシエチル
メチルサルフアイド34.6ｇ（0.375モル）および
無水のジメチルフオルムアミド６ｇの混合物を蒸
気浴上で28時間撹拌し、次に冷却する。反応混合
物をエチルエーテル100mlずつで４回、塩化メチ
レン100mlずつで３回洗滌する。残つた物質をエ
タノール（20％）−酢酸エチル（80％）（容量によ
る）250ml、飽和炭酸ナトリウム溶液30mlおよび
固体炭酸ナトリウム60ｇと共に撹拌し、次に過
する。不溶性物質をエタノール（20％）−酢酸エ
チル（80％）（容量による）250mlずつで３回洗滌
し、第１のエタノール−酢酸エチル抽出液と合
し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。
過後、溶剤を減圧下で除去し次に残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフイー処理する。生成物
2.3ｇをメタノール（25％）−クロロフオルム（75
％）（容量による）混合物で溶離する。この生成
物をエタノール25ml中の蓚酸1.3ｇの溶液に加え、
次で充分な量のエチルエーテルで沈澱することに
よつて蓚酸塩に変換する。生成物をとかすために
エタノールおよび生成物を沈澱させるためにエチ
ルエーテルを使用して３回以上沈澱した後に、２
−メチルチオエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニネートハイド
ロジンオキザレート300mgを得る。薄層クロマト
グラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノール（25
％）−クロロフオルム（75％）で展開〕によつて
均質、Rf＝0.83。融点85〜90℃（分解） 分析値：C₁₃H₁₉NO₄S・C₂H₂O₄に対する 計算値：Ｃ 47.99，Ｈ 5.64，Ｎ 3.73 実験値：Ｃ 48.00，Ｈ 6.10，Ｎ 4.07 参考例 18 Ａ DL−３−（３，４−ジフエニルメチレンジオ
キシフエニル）−２−メチルアラニン塩酸塩の
製造 ラセミ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニン塩酸塩38.6ｇ（0.155モル）
およびジクロロジフエニルメタン74ｇ（0.312モ
ル）の混合物を徐々に撹拌しながら予め加熱した
190℃の油浴に入れる。反応開始後、反応混合物
を190℃で急速に６分撹拌し、熱油浴より取出し
次に25〜30℃に冷却する。６回の方法からの粗生
成物を合し、ジエチルエーテル２でスラリー化
し、過し、ジエチルエーテル２で洗滌し次に
50mm圧力下30℃で乾燥する。生成物をエタノール
にとかし、次に酢酸エチルを加えることによつて
再結晶してDL−３−（３，４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニン塩酸
塩を得る。 Ｂ DL−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−
２−メチルアラニンの製造 10％水酸化ナトリウム溶液の徐々な添加によつ
てPHを120に保持しながら、ラセミ−３−（３，４
−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−
メチルアラニン塩酸塩175ｇ（0.425モル）、アセ
トン1750mlおよび水1750mlの混合物を10℃以下の
温度で窒素下で撹拌する。塩化カルボベンジルオ
キシ93ｇ（0.545モル）を反応混合物に20〜30℃
で５〜７分にわたつて滴下する。この際PHを12.0
〜12.2に保持するために10％水酸化ナトリウム溶
液を同時に添加する。塩化カルボベンジルオキシ
の添加完了後に、反応混合物を25〜30℃で３時間
撹拌する。次に大部分のアセトンを25〜35℃で減
圧除去して所望のＮ−カルボベンジルオキシ誘導
体のナトリウム塩を沈澱させる。ナトリウム塩を
酢酸エチル1.5に抽出し、５％水酸化ナトリウ
ム溶液200mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液200ml
で洗滌し次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。脱
色炭17.5ｇを加え、そして硫酸マグネシウム床を
通して過した後に、溶剤を25〜35℃で減圧除去
する。残留物をエチルエーテル（20％）−ヘキサ
ン（80％）（容量による）１で２回スラリー化
する。次に過して所望のＮ−カルボベンジルオ
キシ誘導体のナトリウム塩を得る。このナトリウ
ム塩を酢酸エチル1.5にとかし、10℃に冷却し
次に6N塩酸で酸性にしてPH２にする。酢酸エチ
ル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗滌
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次に25
〜35℃で減圧濃縮する。Ｎ−カルボベンジルオキ
シ誘導体を更に25〜30℃および0.2〜0.3mmHgで乾
燥してDL−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３，４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）
−２−メチルアラニンを得る。 Ｃ Ｄ，Ｌ−サクシンイミドメチルＮ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートの製造 乾燥ジメチルフオルムアミド35ml中のＤ，Ｌ−
Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチル
アラニン13.5ｇ（0.0265モル）、トリエチルアミ
ン27ｇ（0.027モル）およびＮ−ブロモメチルサ
クシンイミド5.19ｇ（0.029モル）の溶液を、25
〜30℃で16時間撹拌する。反応混合物を氷水400
mlに注加し、次に生成物をクロロフオルム（50
％）−ジエチルエーテル（50％）（容量による）混
合物200mlに抽出する。有機抽出液を稀（５％）
炭酸ナトリウム溶液50mlおよび飽和塩化ナトリウ
ム溶液50mlで洗滌し、次に無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して水を除去する。過および減圧濃
縮後、残留物を再結晶する。生成物をエタノール
にとかし、次にヘキサンを加えて生成物を沈澱す
ることによつて再結晶を行なつて、Ｄ，Ｌ−サク
シンイミドメチルＮ−カルボベンジルオキシ−３
−（３，４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネートを得る。 Ｄ Ｄ，Ｌ−サクシンイミドメチル−３（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩水化物の製造 無水エタノール180mlおよび9.6Nエタノール性
無水塩化水素溶液９ml中のラセミサクシンイミド
メチルＮ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４
−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−
メチルアラニネート6.6ｇ（0.0106モル）の懸濁
液を、10％パラジウム付炭素触媒3.3ｇを使用し
て30p.s.i.の初期圧で水素吸収が完了するまで水
素添加する。過によつて触媒を除去した後に、
液を減圧濃縮する。残留物をベンゼン50ml、次
に酢酸エチル50mlで抽出する。不溶性固体をエタ
ノール（10％）−酢酸エチル（90％）混合物50ml
および飽和炭酸ナトリウム溶液10mlと共に振盪す
る。過後、液を無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、過し次に減圧濃縮してＤ，Ｌ−サクシ
ンイミドメチル３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネートを塩基として得
る。 Ｅ ジアステレオマー塩の再結晶によるサクシン
イミドメチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水
化物の製造 無水エタノール（50％）−酢酸エチル（50％）
（容量による）溶液10ml中の（−）酒石酸0.47ｇ
（3.1ミリモル）の溶液を、窒素下において20〜25
℃で無水エタノール10ml中のＤ，Ｌ−サクシンイ
ミドメチル３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネート1.0ｇ（3.1ミリモル）
の溶液に加える。溶液を40〜60℃に加温した後、
酢酸エチルを加えてくもらせ、次に徐々に25℃に
冷却し次に５〜10℃で12時間放置する。不溶性の
粗酒石酸塩を過によつて除去し、そして20〜25
℃および0.2〜0.5mm圧力で乾燥する。この再結晶
法を酒石酸塩の融点および光学的旋光度が本質的
に一定になるまで反復する。 初期結晶化からの母液を15〜20mmおよび40〜45
℃で濃縮する。残留物をエタノール（10％）−酢
酸エチル（90％）混合物25mlおよび飽和炭酸ナト
リウム溶液10mlと共に振盪する。過後、液を
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次に
15〜20mmおよび40℃で濃縮してゴム状物を得る。
残留物を無水エタノール５mlにとかし、そして窒
素下において無水エタノール（50％）−酢酸エチ
ル（50％）（容量による）溶液11ml中の（＋）酒
石酸0.3ｇの溶液に加える。溶液を40〜60℃に加
温した後、酢酸エチルを加えてくもらせ、次に
徐々に25℃に冷却しそして５〜10℃で14時間放置
する。不溶性の粗酒石酸塩を過によつて除去す
る。この再結晶法の反復によつてサクシンイミド
メチル３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニネートの他の光学的対掌体を酒石
酸塩として得る。 光学的に活性な酒石酸塩は、次の方法によつて
光学的に活性な塩酸塩に変換される。サクシンイ
ミドＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネートの酒石酸塩をエタノール
（10％）−酢酸エチル（90％）混合物50mlおよび飽
和炭酸ナトリウム10mlと共に振盪する。過後、
液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し次に減圧濃縮する。残留物を無水エタノール25
mlに再溶解し、9.6Nエタノール性無水塩化水素
溶液５mlで処理し、次に減圧濃縮してサクシンイ
ミドメチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水化物を
得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル
板、メタノール（30％）−ベンゼン（70％）（容量
による）溶剤で展開〕によつて均質、Rf＝0.5 参考例 19 直接的再結晶化によるラセミピバロイルオキシ
メチル３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネートの分割 ラセミピバロイルオキシメチル３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩を例23におけるようにして製造する。 ラセミピバロイルオキシメチル３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩30ｇを1.0N塩酸100ml中で35℃でスラリ
ー化する。過剰の固体を過する。飽和溶液を35
℃でピバロイルオキシメチルＤ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩水化物の種子を入れる。混合物を30分20
℃に冷却し、そして20℃で05時間放置する。析出
した物質を過によつて単離し、冷水５mlで２回
洗滌し、次に0.1〜0.5mmおよび20〜25℃で20時間
乾燥してピバロイルオキシメチルＤ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩水化物を得る。 前記工程からの母液を35℃に加熱し、そして35
℃でパバロイルオキシメチルＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の種子を入れる。次に混合物を30分にわ
たつて20℃に冷却し次に20℃で05時間放置する。
沈澱した物質を過によつて単離し、冷水５mlで
洗滌し次に0.1〜0.5mmおよび20〜25℃で20時間乾
燥してピバロイルオキシメチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩水化物を得る。 参考例 20 Ａ 分別結晶によるα−サクシンイミドエチルＬ
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−
メチルアラニネート塩酸塩二水化物（β−異性
体）の製造 例２のサクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩（α−およびβ−異性体混合物）10ｇ
を温95％エタノール（水５％）50mlにとかし、無
水エーテルでうめてくもらせ、種子を入れて結晶
化を誘起させる。５〜10℃に12時間冷却した後、
沈澱した固体を集め、次に70℃で乾燥する。エタ
ノール（95％）−水（５％）−エチルエーテルから
の同様な再結晶によつて、融点123〜126℃（分
解）の物質を得る。95％エタノールからの最終的
再結晶によつて129〜131℃（分解）の融点（70℃
で一夜乾燥）を有する二水化物としてα−サクシ
ンイミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩二水
化物（β−異性体）を得る。薄層クロマトグラフ
イー〔螢光シリカゲル板、メタノール（50％）−
ベンゼン（50％）溶剤〕によつて均質、Rf＝0.7。 Ｂ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩水化物（α−異性体）の製造 相当するα−異性体に富んでいるα−サクシン
イミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水化物
のβ−異性体の第１の結晶化からの母液を、15〜
20mmおよび40〜45℃で濃縮する。残留物を温95％
エタノール（水５％）20mlにとかし、酢酸エチル
で曇点までうすめ、種子を入れてα−サクシンイ
ミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水化物の
α−異性体を沈澱させる。更に95％エタノール
（水５％）および酢酸エチルから沈澱させて酢酸
エチル溶剤和物としてα−異性体を得る。Rf＝
0.7〔薄層クロマトグラフイー、螢光シリカゲル
板、メタノール（50％）−ベンゼン（50％）溶
剤〕。 実施例 10 ピバロイルオキシメチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ンセスキ水化物0.95ｇ（4.0ミリモル）およびピ
バロイルオキシメチルクロライド0.61ｇ（4.06ミ
リモル）の溶液を20〜25℃で23時間撹拌する。溶
液を蒸溜水10mlでうすめ、次に塩基サイクルとし
ての弱塩基性陰イオン交換樹脂５ｇを含有するカ
ラムに通す。水フラクシヨンで溶離後、陽性塩化
第二鉄試験を与えるフラクシヨンを合し、そして
酸サイクルとしての弱酸性陽イオン交換樹脂３ｇ
のカラムに加える。未反応Ｌ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンを蒸
溜水で陰性塩化第二鉄試験が得られるまで溶離
し、次にエステルを1N酢酸で溶離する。エステ
ルフラクシヨン50ml（PH3.2）を1N塩酸で酸性に
してPH2.0となし、次に0.1〜0.3mmで20時間凍結乾
燥して酢酸溶剤和物としてピバロイルオキシメチ
ルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニネート塩酸塩を得る。 分析値：C₁₆H₂₃NO₆・HCl・1/3HC₂H₄O₂に対
する 計算値：Ｃ 52.11，Ｈ 6.69，Ｎ 3.58 実験値：Ｃ 52.11，Ｈ 6.49，Ｎ 3.73 参考例 21 α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ンセスキ水化物0.95ｇ（4.0ミリモル）およびＮ
−（α−クロロエチル）−サクシンイミド0.65ｇ
（4.0ミリモル）の溶液を20〜25℃で23時間撹拌す
る。溶液を蒸溜水10mlでうすめ、次に塩基サイク
ルとして弱塩基性陰イオン交換樹脂５ｇを含有す
るカラムに通す。水フラクシヨンで溶離後、陽性
塩化第二鉄試験を与えるフラクシヨンを合し、そ
して酸サイクルとして弱酸性陽イオン交換樹脂３
ｇのカラムに加える。未反応Ｌ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンを
蒸溜水で陰性塩化第二鉄試験が得られるまで溶離
し、次にエステルを1N酢酸で溶離する。エステ
ルフラクシヨン55ml（PH3.2）を1N塩酸で処理し
て、PH2.0となし次に0.1〜0.3mmで20時間凍結乾燥
してα−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩酢酸溶剤和物を得る。 分析値：C₁₆H₂₀N₂O₆・HCl・1/3C₂H₄O₂に対
する 計算値：Ｃ 50.96，Ｈ 5.73，Ｎ 7.13 実験値：Ｃ 50.48，Ｈ 6.13，Ｎ 6.77 実施例 11 ３−アセトアミドプロピルＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートハイドロジンオキザレート水化物の製造 塩化チオニル275mlを25℃でＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トセスキ水化物250ｇに加え次に混合物を蒸気浴
上で加熱する。２時間加熱した後、反応混合物を
ベンゼン25mlにとかしたジメチルフオルムアミド
7.5mlでうすめ、次に蒸気浴上でガス発生が止む
まで撹拌する。ベンゼン100mlを加え、次に粗亜
硫酸エステルを過によつて除去し、ベンゼン
100ml、クロロフオルム100mlおよびエーテル100
mlで洗滌し、次に減圧下で乾燥して融点199℃
（分解）の亜硫酸エステル中間体280ｇを得る。 粗亜硫酸エステル中間体13.7ｇ、Ｎ−アセチル
プロパノールアミン24.98ｇ（0.212モル）および
無水のジメチルフオルムアミド２ｇの混合物を蒸
気浴上で20時間撹拌し、次に冷却する。反応混合
物をエチルエーテル200mlづつで６回、塩化メチ
レン200mlづつで４回洗滌し、次に減圧下で乾燥
する。残つた半固体の物質をエタノール（20％）
−酢酸エチル（80％）（容量による）200ml、飽和
炭酸ナトリウム溶液20mlおよび固体の炭酸ナトリ
ウム20ｇとともに撹拌する。有機抽出液を無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、次に液
をエタノール50ml中の蓚酸32ｇの溶液に加える。
減圧下における溶剤の除去を達成し、次に生成物
をエタノール50mlにとかし、そしてエチルエーテ
ル500mlを加えることによつて生成物を沈澱させ
る。再び生成物をエタノール50mlにとかし、次に
酢酸エチル500mlを加えることによつて生成物を
沈澱させる。それによつて３−アセトアミドプロ
ピルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネートハイドロジンオキザレー
ト水化物を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光
シリカゲル板、メタノール（25％）−クロロフオ
ルム（75％）（容量による）で展開〕、Rf＝0.45 分析値：C₁₅H₂₂N₂O₅・C₂H₂O₄・H₂Oに対する 計算値：Ｃ 48.80，Ｈ 6.26，Ｎ 6.69 実験値：Ｃ 48.73，Ｈ 6.85，Ｎ 6.68 実施例 12 ２−アセトアミドエチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニン塩酸塩エタノール溶剤和物（減
圧下塩酸塩のエタノール溶液の濃縮による）88.3
ｇ（0.30モル）およびＮ−アセチルエタノールア
ミン146.4ｇ（1.42モル）のスラリーを窒素下に
おいて104〜108℃に加温する。塩化チオニル84.8
ｇ（0.713モル）を撹拌しながら15分にわたつて
加える。反応混合物は添加中はげしく起泡する。
添加完了後に、反応混合物を104〜108℃で18時間
撹拌する。更に、塩化チオニル42.4ｇ（0.357モ
ル）を７分にわたつて加える。反応混合物を104
〜108℃で更に３１／２時間撹拌し、30℃に冷却し、 次に減圧下で濃縮して粘稠な油を得る。この油を
クロロフオルム100mlでスラリ化し、次にクロロ
フオルムを減圧除去する。これを３回以上反復
し、次に油をベンゼン100mlで洗滌し、次にベン
ゼンを傾瀉分離する。残留物をイソプロパノール
700mlにとかし、次にエチルエーテル６に加え
る。形成した沈澱をエチルエーテル500mlで洗滌
し、次にエタノール（10％）−酢酸エチル（90％）
（容量による）６、飽和炭酸ナトリウム溶液150
mlおよび炭酸ナトリウム100ｇとともに振盪する。
有機抽出液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、次に減圧濃縮してアセトアミドエチ
ルエーテルの遊離塩基を得る。この塩基をイソプ
ロパノール300ml中のフマール酸15ｇで処理し、
次にエチルエーテルを加えることによつてフマー
ル酸塩を沈澱させる。エチルエーテルを加えるこ
とによつてイソプロパノールからフマル酸塩を１
回以上沈澱させ、次に前述したようにエタノール
（10％）−酢酸エチル（90％）（容量による）200
ml、飽和炭酸ナトリウム溶液20mlおよび固体の炭
酸ナトリウム20ｇとともに振盪することによつて
遊離塩基に逆変換する。この遊離塩基を無水エタ
ノール100mlにとかし、次に9.6N HCl10mlを加
えることによつて塩酸塩に変換し、そして次にこ
れをエチルエーテル１の添加によつて沈澱させ
る。前述したように実施してエタノール−エチル
エーテルから３回沈澱した後に、２−アセトアミ
ドエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を得る。薄
層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタ
ノール（50％）−ベンゼン（50％）で展開〕、Rf
＝0.57 分析値：C₁₄H₂₀N₂O₅・HClに対する 計算値：Ｃ 50.52，Ｈ 6.36，Ｎ 8.41 実験値：Ｃ 50.40，Ｈ 6.69，Ｎ 8.49 参考例 22 Ａ Ｌ−３−（３，４−ジアセトキシフエニル）−
２−メチルアラニン塩酸塩の製造 氷酢酸320mlおよび塩化アセチル24mlの混合物
に、一度に、Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニンセスキ水化物69.4
ｇ（0.291モル）を加える。反応混合物の温度は
約50℃に上昇し、そして透明な溶液が得られる。
この温度で、更に塩化アセチル85mlを10分にわた
つて加える。得られた透明な淡黄色の溶液を20〜
25℃で14時間放置する。無水のエチルエーテル
400mlを15分にわたつて加える。添加がほとんど
完了したときに、白色の固体が沈澱しはじめる。
混合物を20〜25℃で30分、５〜10℃で１時間撹拌
し、次に２時間−10℃で冷却する。固体を過に
よつて除去し、酢酸（30％）−エチルエーテル
（70％）（容量による）150mlに懸濁し過し、次
にエチルエーテル500mlで洗滌する。70℃で２時
間乾燥した後に、融点196.0〜197.0℃のＬ−３−
（３，４−ジアセトキシフエニル）−２−メチルア
ラニン塩酸塩83.7ｇ（88％）を得る。 Ｂ Ｌ−３−（３，４−ジアセトキシフエニル）−
２−メチルアラニルクロライド塩酸塩の製造 Ｌ−３−（３，４−ジアセトキシフエニル）−２
−メチルアラニン塩酸塩6.60ｇ（0.020モル）お
よび塩化チオニル40mlの混合物を60℃で２時間溶
解が完了するまで撹拌する。過剰の塩化チオニル
を15〜20mm及び40〜45℃で除去する。塩化メチレ
ン50mlを加え、そして混合物を15〜20mm及び40〜
50℃に再濃縮する。これを更に塩化メチレン50ml
を使用して１回以上反復する。0.2〜0.5mmおよび
40℃で30分乾燥した後にＬ−３−（３，４−ジア
セトキシフエニル）−２−メチルアラニルクロラ
イドを得る。 Ｃ サクシンイミドメチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩水化物の製造 クロロフオルム20ml中のＬ−３−（３，４−ジ
アセトキシフエニル）−２−メチルアラニルクロ
ライド塩酸塩3.50ｇ（10ミリモル）の溶液を、25
℃で、クロロフオルム20ml中のＮ−ヒドロキシメ
チルサクシンイミド3.87ｇ（30ミリモル）の溶液
に加える。還流下で20分撹拌した後に、大部分の
クロロフオルムを15〜20mmおよび30〜40℃で除去
する。残留物を1N塩酸10mlでうすめ、次にエチ
ルエーテル20mlづつで２回抽出する。水性抽出液
を窒素下20〜25℃で５時間撹拌する。0.1〜0.3mm
で20時間凍結乾燥した後に、残留物をエタノール
（10％）−酢酸エチル（90％）（容量による）溶液
50ml、飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび固体の
炭酸ナトリウム５ｇで処理する。過後、液を
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、次
に15〜20mmおよび30〜40℃で濃縮する。残留物を
再び無水エタノール25mlにとかし、9.6Nエタノ
ール性無水塩化水素溶液５mlで処理し、次に減圧
濃縮してサクシンイミドメチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩水化物を得る。薄層クロマトグラフイ
ー〔螢光シリカゲル板、メタノール（30％）−ベ
ンゼン（70％）（容量による）溶剤〕によつて均
質。Rf＝0.5 参考例 23 Ａ Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニンのＮ−カルボキシアンハイ
ドライドの製造 テトラヒドロフラン500ml中のＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニン
セスキ水化物9.0ｇ（0.038モル）の混合物にフオ
スゲンガスを25分溶液が飽和するまで導入する。
添加中、反応混合物の温度は45℃に上昇する。溶
液を更に50分窒素ガスを導入しながら撹拌する。
不溶性物質を珪藻土床を通した過によつて除去
し、次に液を15〜20mm圧力および30〜35℃で濃
縮して油を得る。残留物を酢酸エチル75mlにとか
し、そしてヘキサンを曇点まで加える。数日０〜
５℃に冷却した後に、沈澱した固体を過によつ
て除去し、次に0.1〜0.3mmの圧力および25℃で乾
燥してＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニンのＮ−カルボキシアンハイ
ドライドを得る。 Ｂ サクシンイミドメチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩水化物の製造 Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニンのＮ−カルボキシアンハイドラ
イド2.37ｇ（10ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ
メチルサクシンイミド1.29ｇ（10ミリモル）の溶
液をすべてのＮ−カルボキシアンハイドライドが
反応するまで加熱還流する。15〜20mmの圧力およ
び30〜40℃で濃縮した後、残留物をベンゼン50
ml、それから酢酸エチル50mlで抽出する。次に不
溶性固体をエタノール（10％）−酢酸エチル（90
％）（容量による）混合物50mlおよび飽和炭酸ナ
トリウム溶液10mlとともに振盪する。過後、
液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、次に減圧濃縮する。残留物を無水エタノール
25mlに再溶解し、9.6Nエタノール性無水塩化水
素溶液５mlで処理し、次に減圧下で濃縮してサク
シンイミドメチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水
化物を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリ
カゲル板、メタノール（30％）−ベンゼン（70％）
（容量による）溶剤〕によつて均質、Rf＝0.5 参考例 24 Ａ Ｌ−３−（３，４−ジフエニルメチレンジオ
キシフエニル）−２−メチルアラニン塩酸塩の
製造 Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニン塩酸塩19.3ｇ（0.0777モル）お
よびジクロロジフエニルメタン37ｇ（0.156モル）
の混合物を緩慢な撹拌下において予め190℃に加
熱した油浴に浸漬する。反応の開始（はげしいガ
ス発生によつて判る）後、反応混合物を190℃で
急速に６分撹拌し、熱油浴から取出し、次に25〜
30℃に冷却する。12回の方法からの粗生成物を合
し、ジエチルエーテル３でスラリー化し、過
し、ジエチルエーテル２で洗滌し次に50mmの圧
力化30℃で乾燥する。生成物をエタノールにとか
し、次に酢酸エチルを加えて生成物を沈澱させる
ことによつて再結晶を達成する。この方法によつ
て融点260〜268℃（分解）のＬ−３−（３，４−
ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−メ
チルアラニン塩酸塩255ｇ（66.4％）を得る。 Ｂ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニネートの製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニン1.4ｇ（4.0ミリモル）およびＮ
−（α−クロロエチル）−サクシンイミド0.65ｇ
（4.0ミリモル）の溶液を、20〜25℃で23時間撹拌
する。水150ml次いで飽和炭酸ナトリウム溶液を
PH８が得られるまで加える。生成物をエチルエー
テル500mlに抽出し、水25mlづつで４回洗滌し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に過す
る。15〜20mmおよび35〜40℃で濃縮して次の工程
に使用するのに充分な純度を有する粗α−サクシ
ンイミドエチルＬ−３−（３，４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートを得る。 Ｃ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）溶液25ml中のα−サクシンイミド
エチルＬ−３−（３，４−ジフエニルメチレンジ
オキシフエニル）−２−メチルアラニネート1.0ｇ
（2.0ミリモル）の懸濁液を、10％パラジウム付炭
素触媒1.0ｇを使用して40p.s.iの初期圧および室
温で23時間水素添加する。触媒を過し、次に
液を30〜40℃で減圧蒸発する。残留物をエタノー
ル（10％）−酢酸エチル（90％）（容量による）溶
液50mlにとかし、次に飽和炭酸ナトリウム溶液５
mlおよび無水の炭酸ナトリウム約５ｇとともに10
分撹拌する。過後に、液を無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、過し、次に減圧蒸発乾涸す
る。残留物を乾燥クロロフオルム20mlにとかし、
溶液を氷浴中で冷却し、次に塩化水素ガスで15分
飽和させる。固体を集め、無水エーテル25mlに３
回懸濁させることによつて洗滌し、次に室温で一
夜栓付フラスコ中の酢酸エチル25ml中にN₂下で
スラリー化する。不溶性固体を過によつて除去
し、ヘキサン30mlで２時間スラリー化し、次に真
空デシケーター中においてCaCl₂上で乾燥してα
−およびβ−異性体の混合物としてα−サクシン
イミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を得る。
薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メ
タノール（50％）−ベンゼン（50％）（容量によ
る）溶剤〕、Rf＝0.7 参考例 25 Ａ Ｌ−３−（３，４−ジアセトキシフエニル）−
２−メチルアラニン塩酸塩の製造 氷酢酸320mlおよび塩化アセチル24mlの混合物
に、一度に、Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニンセスキ水化物69.4
ｇ（0.291モル）を加える。反応混合物の温度は
約50℃に上昇し、そして透明な溶液が得られる。
この温度において、更に塩化アセチル85mlを10分
にわたつて加える。得られた透明な淡黄色の溶液
を20〜25℃にて14時間放置する。無水のエチルエ
ーテル400mlを15分にわたつて加える。添加がほ
とんど完了したときに、白色の固体が沈澱しはじ
める。混合物を20〜25℃で30分、次に５〜10℃で
１時間撹拌し、次に−10℃で２時間冷却する。固
体を過によつて除去し、酢酸（30％）−エチル
エーテル（70％）（容量による）150mlに懸濁し、
過し、次にエチルエーテル500mlで洗滌する。
70℃で２時間乾燥した後、融点196.0〜197.0℃の
Ｌ−３−（３，４−ジアセトキシフエニル）−２−
メチルアラニン塩酸塩83.7ｇ（88％）を得る。 Ｂ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジアセトキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−（３，
４−ジアセトキシフエニル）−２−メチルアラニ
ン塩酸塩1.66ｇ（５ミリモル）、トリエチルアミ
ン0.51ｇ（５ミリモル）およびＮ−（α−クロロ
エチル）−サクシンイミド0.81ｇ（５ミリモル）
の溶液を20〜25℃で20〜24時間撹拌する。エチル
エーテル20mlとともに数分撹拌し、次にエチルエ
ーテルを傾瀉分離することによつてジメチルスル
フオキシドを除去する。この抽出法を３回実施す
る。残留物を無水エタノール10mlにとかし、次に
生成物を過剰のエチルエーテルの添加によつて沈
澱させる。この沈澱法を２回以上反復して純粋な
α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４−ジ
アセトキシフエニル）−２−メチルアラニネート
塩酸塩を得る。 参考例 26 α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩の製造 1N塩酸10ml中のα−サクシンイミドエチルＬ
−３−（３，４−ジアセトキシフエニル）−２−メ
チルアラニネート塩酸塩（例37）18ｇ（3.94ミリ
モル）の溶液を、20〜25℃で５時間窒素下で撹拌
する。0.1〜0.3mmで20時間凍結乾燥した後、残留
物をエタノール（10％）−酢酸エチル（90％）（容
量による）溶液50ml、飽和炭酸ナトリウム溶液５
mlおよび固体の炭酸ナトリウム５ｇで処理する。
過後、液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、次に減圧蒸発乾涸する。残留物を乾
燥クロロフオルム20mlにとかし、溶液を氷浴中で
冷却し、次に塩化水素ガスで15分飽和させる。固
体を集め無水のエチルエーテル25mlに３回懸濁さ
せることによつて洗滌し、次に室温で一夜栓付フ
ラスコ中の酢酸エチル25ml中にN₂下でスラリー
化する。α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩を集め、次に真空デシケーター中に
おいてCaCl₂上で乾燥してα−およびβ−異性体
の混合物として塩酸塩を得る。薄層クロマトグラ
フイー〔螢光シリカゲル板、メタノール（50％）
−ベンゼン（50％）（容量による）溶剤〕、Rf＝
0.7 参考例 27 Ａ Ｎ−（１−クロロエチル）−マレイミドの製造 塩化第二錫5.20ｇ（0.020モル）を四塩化炭素
１中のｎ−ビニルマレイミド49.2ｇ（0.40モ
ル）の溶液に加え、次に混合物を塩化水素で飽和
しながら20〜30℃で６時間撹拌する。24時間後
に、混合物を塩化水素で1.5時間再飽和させる。
48時間の終りに、溶液を傾瀉分離し、次にゴム状
残留物を四塩化炭素100mlづつで10回洗滌する。
合した抽出液を珪藻土10ｇでスラリー化し過
し、次に液を減圧濃縮して約400mlにする。Ｎ
−（１−クロロエチル）−マレイミドを過し、そ
して20〜30℃で乾燥する。 Ｂ α−マレイミドエチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ンセスキ水化物0.95ｇ（4.0ミリモル）およびＮ
−（α−クロロエチル）−マレイミド0.64ｇ（4.0
ミリモル）の溶液を20〜25℃で23時間撹拌する。
溶液を蒸留水10mlでうすめ、次に塩基サイクル型
の弱塩基性陰イオン交換樹脂５ｇを含有するカラ
ムに通す。水フラクシヨンで溶離後、陽性塩化第
二鉄試験を与えるフラクシヨンを合しそして酸サ
イクル型の弱酸性陽イオン交換樹脂３ｇのカラム
に加える。未反応Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−メチルアラニンを蒸溜水で陰
性塩化第二鉄試験が得られるまで溶離し、次にエ
ステルを1N酢酸で溶離する。エステルフラクシ
ヨン55ml（PH3.2）を1N塩酸で処理してPH2.0とな
し次に0.1〜0.3mmで20時間凍結乾燥してα−マレ
イミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を得る。 Ｃ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の製造 無水エタノール25ml中のα−マレイミドエチル
Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−
メチルアラニネート塩酸塩1.0ｇ（2.7ミリモル）
の溶液を、10％パラジウム付炭素触媒1.0ｇを使
用して大気圧および25℃で１当量の水素が吸収さ
れるまで水素添加する。触媒を過し、次に液
を30〜40℃で減圧蒸発する。残留物をエタノール
（10％）−酢酸エチル（90％）（容量による）50ml
にとかし、そして次に飽和炭酸ナトリウム溶液５
mlおよび無水の炭酸ナトリウム約５ｇとともに10
分撹拌する。過後液を無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し、次に減圧蒸発乾涸する。
残留物を乾燥クロロフオルム20mlにとかし、溶液
を氷浴中で冷却し、次に塩化水素で15分飽和させ
る。固体を集め、無水のエーテル25mlに３回懸濁
させることによつて洗滌し、次に20〜25℃で一夜
栓付フラスコ中の酢酸エチル25ml中にN₂下でス
ラリー化する。不溶性固体を過によつて除去
し、ヘキサン30mlとともに２時間撹拌し、次に真
空デシケーター中においてCaCl₂上で乾燥してα
−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート塩
酸塩をα−およびβ−異性体の混合物として得
る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル
板、メタノール（50％）−ベンゼン（50％）（容量
による）溶剤〕、Rf＝0.7 実施例 13 Ａ α−クロロエチル３−クロロ−２，２−ジメ
チルプロピオネートの製造 塩化亜鉛400mgを0.2〜0.5mmの圧力下でとかし、
そして次に窒素下で25〜30℃に冷却する。３−ク
ロロ−２，２−ジメチルプロピオニルクロライド
62ｇ（0.40モル）をとけた塩化亜鉛に加え、次い
でアセトアルデヒド19.2ｇ（0.44モル）を加え
る。出来るだけ急速に行なわれるアセトアルデヒ
ドの添加中、反応混合物を撹拌し、そして反応の
発熱性によるアセトアルデヒドの損失を防止する
ために冷却する。１時間加熱還流した後、蒸溜に
よつてα−クロロエチル３−クロロ−２，２−ジ
メチルプロピオネートを得る。 Ｂ α−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピ
オニルオキシ）エチルＬ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート
塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ンセスキ水化物0.95ｇ（4.0ミリモル）およびα
−クロロエチル３−クロロ−２，２−ジメチルプ
ロピオネート0.81ｇ（4.06ミリモル）の溶液を20
〜25℃で23時間撹拌する。溶液を蒸溜水10mlでう
すめ、次に塩基サイクル型の弱塩基性陰イオン交
換樹脂５ｇを含有するカラムに通す。水フラクシ
ヨンで溶離した後、陽性塩化第二鉄試験を与える
フラクシヨンを合し、そして酸サイクル型の弱酸
性陽イオン交換樹脂３ｇのカラムに加える。未反
応Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニンを蒸溜水で陰性塩化第二鉄試験
が得られるまで溶離し次にエステルを1N酢酸で
溶離する。エステルフラクシヨン50ml（PH3.2）
を1N塩酸で酸性にしてPH2.0となし、次に0.1〜
0.3mmで20時間凍結乾燥して酢酸溶剤和物として
α−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニ
ルオキシ）−エチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を
得る。 Ｃ α−ピバロイルオキシエチルＬ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩の製造 無水エタノール20ml中のα−（３−クロロ−２，
２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチルＬ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネート塩酸塩1.5ｇ（3.66ミリモル）を、
10％パラジウム付炭素触媒1.0ｇを使用して20〜
25℃および大気圧で１当量の水素が吸収されるま
で水素添加する。過によつて触媒を除去した後
エタノールを15〜20mmおよび30〜35℃で除去す
る。残留物を酢酸エチル40mlにとかし、固体炭酸
ナトリウム２ｇおよび飽和炭酸ナトリウム溶液２
mlの混合物とともに簡単に撹拌し、次に無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥する。過後、9.6Nエ
タノール性無水塩化水素１mlを加え、次に溶液を
濃縮乾涸する。更に65℃および0.2mmの圧力下で
乾燥してα−ピバロイルオキシエチルエステル塩
酸塩を得る。 参考例 28 Ａ ベンジルサクシナメートの製造 サクシンアミド酸23.4ｇ（0.20モル）、塩化ベ
ンジル25.4ｇ（0.20モル）、トリエチルアミン20.2
ｇ（0.20モル）およびジメチルフオルムアミド
250mlの混合物を95℃で20時間撹拌する。反応混
合物を水500mlでうすめ、次に生成物をエチルエ
ーテル200mlづつで２回抽出する。合したエーテ
ル抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液50mlづつで
２回、次に水50mlづつで２回洗滌し、次に無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥する。過後、溶液を
15〜20mmおよび40℃で濃縮してベンジルサクシナ
メートを得る。 Ｂ ベンジルＮ−ヒドロキシメチルサクシナメー
トの製造 25℃で酢酸エチル150ml中のベンジルサクシナ
メート20.7ｇ（0.10モル）の撹拌溶液に、パラフ
オルムアルデヒド3.0ｇおよびエタノール性水酸
化カルシウムの20％（重量による）溶液１mlを加
える。25℃で20時間撹拌した後、ヘキサンを曇点
まで加え、次に混合物を５℃で24時間冷却する。
溶剤を傾瀉分離し、次に残留物をヘキサン25mlで
洗滌してベンジルＮ−ヒドロキシメチルサクシナ
メートを得る。 Ｃ ベンジルＮ−クロロメチルサクシナメートの
製造 四塩化炭素500ml中のベンジルＮ−ヒドロキシ
メチルサクシナメート24.2ｇ（0.10モル）および
トリフエニルフオスフイン28.9ｇ（0.11モル）の
溶液を12時間還流下で撹拌する。過し、そして
ベンゼンで沈澱を洗滌した後、有機溶剤を15〜20
mmおよび30〜40℃で除去して次の工程に使用され
る充分な純度を有するベンジルＮ−クロロメチル
サクシナメートを得る。 Ｄ ベンジルサクシンアミドメチルＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニル
メチレンジオキシフエニル）−２−メチルアラ
ニンの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎカルボ
ベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニン
10.2ｇ（0.020モル）、トリエチルアミン2.02ｇ
（0.020モル）およびベンジルＮ−クロロメチルサ
クシナメート5.12ｇ（0.020モル）の溶液を、70
℃で５時間、次に20〜30℃で５時間撹拌し、次に
水200mlに注加する。生成物を酢酸エチル100mlづ
つで３回抽出し、５％水酸化ナトリウム溶液50
ml、水50mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mlで
洗滌し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。過後、溶剤を15〜20mmおよび30〜40℃で除
去してベンジルサクシンアミドメチルＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニル
メチレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニ
ンを得る。 Ｅ サクシンアミドメチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）180ml中のベンジルサクシンアミド
メチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニン13.8ｇ（0.0189モル）の溶液
を、10％パラジウム付炭素触媒５ｇを使用して20
〜25℃および40p.s.iの初期圧で18時間水素吸収が
止むまで水素添加する。過によつて触媒を除去
し、そして減圧濃縮乾涸した後、残留物を無水エ
タノール（10％）−酢酸エチル（90％）（容量によ
る）溶液200mlにとかし、次に飽和炭酸ナトリウ
ム溶液５mlおよび過剰の固体炭酸ナトリウムとと
もに２分撹拌する。無水硫酸マグネシウム10ｇを
加え、次に数分後に過によつて除去する。溶剤
を減圧除去し、残留物をヘキサン25mlそれから酢
酸エチル25mlで洗滌し、次に減圧下で乾燥する。
残留物を前述したように炭酸ナトリウムで再処理
してα−メチル−３，４−ジヒドロキシフエニル
アラニンを除去し、次に9.6Nエタノール性無水
塩化水素３mlで塩酸塩に変換してサクシンアミド
メチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネート塩酸塩を得る。 Ｆ サクシンイミドメチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩水化物の製造 サクシンアミドメチルＬ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート塩
酸塩3.95ｇ（10ミリモル）および塩化アセチル
100mlの混合物を25℃で６時間撹拌する。15〜20
mmおよび35℃で濃縮した後、残留物を1N塩酸25
mlに溶解し、次に窒素下において20〜25℃で５時
間撹拌する。0.1〜0.3mmで20時間凍結乾燥した
後、残留物をエタノール（10％）−酢酸エチル
（90％）（容量による）溶液50ml、飽和炭酸ナトリ
ウム溶液５mlおよび固体の炭酸ナトリウム５ｇで
処理する。過後、液を無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し、次に15〜20mmおよび30〜
40℃で濃縮する。残留物を無水エタノール25mlに
再溶解し、9.6Nエタノール性無水塩化水素溶液
５mlで処理し、次に減圧濃縮してサクシンイミド
メチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネート塩酸塩水化物を得る。
薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メ
タノール（30％）−ベンゼン（70％）（容量によ
る）溶剤〕によつて均質、観察Rf＝0.5 参考例 34 Ａ ２−ヒドロキシエチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ンセスキ水化物0.95ｇ（4.0ミリモル）および２
−ブロモエタノール0.51ｇ（4.06ミリモル）の溶
液を60℃で５時間撹拌し、次に23時間にわたつて
20〜25℃に冷却する。溶液を蒸溜水10mlでうすめ
そして塩基サイクル型の弱塩基性陰イオン交換樹
脂５ｇを含有するカラムに通す。水フラクシヨン
で溶離した後、陽性塩化第二鉄試験を与えるフラ
クシヨンを合し、次に酸サイクル型の弱酸性陽イ
オン交換樹脂３ｇのカラムに加える。未反応のＬ
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メ
チルアラニンを蒸溜水で陰性塩化第二鉄試験が得
られるまで溶離し、エステルを1N酢酸で溶離す
る。エステルフラクシヨン50ml（PH3.2）を1N塩
酸で酸性にしてPH2.0とし、次に0.1〜0.3mmで20時
間凍結乾燥して２−ヒドロキシエチルＬ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニネート塩酸塩を得る。 Ｂ ２−アセトキシエチルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トの製造 ２−ヒドロキシエチルＬ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート塩
酸塩1.0ｇ（3.4ミリモル）および塩化アセチル50
mlの混合物を25℃で６時間撹拌する。15〜20mmお
よび35℃で濃縮した後、残留物を1N塩酸25mlに
とかし、次に窒素下20〜25℃で５時間撹拌する。
0.1〜0.3mmで20時間凍結乾燥した後、残留物をエ
タノール（10％）−酢酸エチル（90％）（容量によ
る）溶液50ml、飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよ
び固体の炭酸ナトリウム５ｇで処理する。過
後、液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過し、次に15〜20mmおよび30〜40℃で濃縮す
る。 残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイー処
理し、次にメタノール（20％）−ベンゼン（80％）
（容量による）で溶離する。エステルを温酢酸エ
チルに溶解し、次にシクロヘキサンを加えて所望
の２−アセトキシエチルＬ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネートを
沈澱させることによつて再結晶を行なう。融点
114〜118℃（分解）。 参考例 35 ２−アセトキシエチルＬ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート
の製造 ２−ヒドロキシエチルＬ−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート塩
酸塩1.0ｇ（3.4ミリモル）およびメタンスルフオ
ニルクロライド50mlの混合物を25℃で６時間加熱
する。15〜20mmおよび35℃で濃縮し、次いで0.1
〜0.5mmおよび40℃で乾燥することによつて、粗
メタンスルフオニル誘導体を得る。これに、ジメ
チルスルフオキシド10mlおよび酢酸リチウム6.6
ｇ（10ミリモル）を加え、次に混合物を60℃で６
時間撹拌する。過剰のエタノール性無水塩化水素
溶液の添加後、エチルエーテル50mlとともに３回
撹拌し、次にエチルエーテルを傾瀉分離すること
によつて、ジメチルスルフオキシドを除去する。
残留物を1N塩酸24mlに溶解し、そして窒素下に
おいて20〜25℃で１時間撹拌する。0.1〜0.3mmで
20時間凍結乾燥した後、残留物をエタノール（10
％）−酢酸エチル（90％）（容量による）溶液50
ml、飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび固体の炭
酸ナトリウム５ｇで処理する。過後、液を無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、次に
15〜20mmおよび30〜40℃で濃縮する。 残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイー処
理し、次にメタノール（20％）−ベンゼン（80％）
（容量による）で溶離する。酢酸エチルにとかし、
次にシクロヘキサンを加えて沈澱させることによ
つてエステルの再結晶を達成して融点114〜118℃
（分解）の所望の２−アセトキシエチルＬ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニネートを得る。 参考例 29 硬質ゼラチンカプセル ｇ サクシンイミドメチルＬ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メ
チルアラニネート塩酸塩水化物 200 玉蜀黍澱粉 150 ステアリン酸マグネシウム（粉末） 50 タルク 50 細かに粉砕した成分を充分に混合し、次に1000
個の２片硬質ゼラチンカプセルに入れる。それぞ
れのカプセルは、サクシンイミドメチルＬ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニネート塩酸塩水化物200mgを含有する。 参考例 30 錠 剤 次の成分からそれぞれがα−サクシンイミドエ
チルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシエチル）−２
−メチルアラニネート塩酸塩二水化物（β−異性
体）100mgを含有する1000個の錠剤を得る。 ｇ α−サクシンイミドエチルＬ−３−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニネート塩酸塩二水化物 100 ラクトーズ 50 澱粉 50 ステアリン酸カルシウム 10 タルク 10 細かく粉砕した成分を完全に混合し、次に強打
法によつて錠剤とする。 参考例 31 硬質ゼラチンカプセル 次の成分からそれぞれがα−ピバロイルオキシ
エチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネート塩酸塩400mgを含有す
る5000個の２片硬質ゼラチンカプセルを製造す
る。 ｇ α−ピバロイルオキシエチルＬ−３
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネート塩酸塩 2000 ラクトーズ 3000 ステアリン酸マグネシウム 1000 タルク 1000 細かく粉砕した成分を完全に混合し、次に普通
の技術によつてカプセルに入れる。 参考例 32 抗−高血圧活性 活性剤の抗−高血圧活性を評価する方法は化合
物を経口的に、または腹膜内的に、ウイスター−
オカモト・ストレーンの高血圧症鼠に自発的に投
与することからなる。尾動脈（Caudal artery）
を通して導入された内在大動脈カテーテルによつ
て動脈圧をこれらの動物において連続的に記録す
る。動物は測定中代謝ケージ中で自由に運動させ
る。 本発明の化合物を経口的に試験した場合、顕著
な抗−高血活性がみられる。化合物はた腹膜内的
に試験したときも抗−高血圧活性を示す。或る場
合においては、化合物はＬ−α−メチルドーパよ
りも実質的に高い活性を示す。 本発明の概念から離脱することなしに前記説明
から多くの他の均等な変形法が当該技術に精通せ
し者に明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： の酸誘導体またはその酸付加塩 （式中、Ｙは−COOHまたはカルボン酸塩、
   A₁およびA₂はそれぞれＨである）を 式： 〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ０、１または
   ２；R₁およびR₂はそれぞれＨまたは低級アルキ
   ル；R₃は基Ｘ−R₄（式中Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−また
   は−NH−であり；R₄は５個までの炭素原子を含
   有するアルキルまたは有機非環状カルボン酸の非
   置換またはハロゲン置換アシル基である）からな
   る群から選択され；X₁はヒドロキシルまたはハ
   ロゲンである〕の化合物でエステル化することを
   特徴とする式： 〔式中、ｍ、ｎ、R₁、R₂、R₃、A₁、およびA₂
   は前述の通り〕の化合物またはその酸付加塩の製
   法。 ２ 式： の酸誘導体またはその酸付加塩 （式中、Ｙは−COOH、R₅，R₆はそれぞれ水
   素または一緒になつてジフエニルケタールであ
   り、R₇はカルボベンジルオキシである）を 式： 〔式中、ｍ、ｎはそれぞれ０または１；R₁お
   よびR₂はそれぞれＨ；R₃は基Ｘ−R₄（式中、Ｘは
   −Ｏ−または−NH−であり；R₄は５個までの炭
   素原子を含有する有機非環状カルボン酸の非置換
   またはハロゲン置換アシル基である）からなる群
   から選択され；X₁はハロゲンである〕の化合物
   でエステル化して式： 〔式中、ｍ、ｎ、R₁、R₂、R₃、R₅、R₆および
   R₇は前述の通り〕の化合物またはその酸付加塩
   を得、これを還元することを特徴とする式： 〔式中、ｎ、ｍ、R₁、R₂、A₁およびA₂は前述
   の通り〕の化合物またはその酸付加塩の製法。 ３ 式： の酸誘導体またはその酸付加塩 （式中、Ｙは−COOH、R₅、R₆はそれぞれ水
   素または一緒になつてジフエニルケタールであ
   り、R₇はカルボベンジルオキシである）を 式： 〔式中、ｍ、ｎはそれぞれ０または１；R₁お
   よびR₂はそれぞれＨ：R₃は基Ｘ−R₄（式中、Ｘは
   −Ｏ−または−NH−であり；R₄は５個までの炭
   素原子を含有する有機非環状カルボン酸の非置換
   またはハロゲン置換アシル基である）からなる群
   から選択され；X₁はハロゲンである〕の化合物
   でエステル化して式： 〔式中、ｍ、ｎ、R₁、R₂、R₃、R₅、R₆および
   R₇は前述の通り〕の化合物またはその酸付加塩
   を得、これを加水分解することを特徴とする式： 〔式中A₁およびA₂はそれぞれＨ；ｍ、ｎ、
   R₁、R₂およびR₃は前述の通り〕の化合物または
   その酸付加塩の製法。