JPS6377457A - 体外循環治療用の免疫グロブリンｌ鎖吸着体 - Google Patents
体外循環治療用の免疫グロブリンｌ鎖吸着体Info
- Publication number
- JPS6377457A JPS6377457A JP61222288A JP22228886A JPS6377457A JP S6377457 A JPS6377457 A JP S6377457A JP 61222288 A JP61222288 A JP 61222288A JP 22228886 A JP22228886 A JP 22228886A JP S6377457 A JPS6377457 A JP S6377457A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chain
- adsorbent
- carrier
- immunoglobulin
- extracorporeal circulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- External Artificial Organs (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は体液に含有される免疫グロブリンＬ鎖（以下、
Ｌ鎖という）を除去するための体外循環治療用吸着体に
関する。
Ｌ鎖という）を除去するための体外循環治療用吸着体に
関する。
［従来の技術および発明が解決しようとする問題点コ
アミロイド−シスはアミロイド物質と呼ばれるβ−フィ
ブリル状の蛋白が血管、臓器およびその他の組織に沈着
し、心、腎などの臓器不全、心刺激伝導障害、進行性痴
呆、脳血管障害、神経障害などの重篤な障害を惹きおこ
す疾患である。
ブリル状の蛋白が血管、臓器およびその他の組織に沈着
し、心、腎などの臓器不全、心刺激伝導障害、進行性痴
呆、脳血管障害、神経障害などの重篤な障害を惹きおこ
す疾患である。
アミロイド−シスには原発性、続発性、家族性、老人性
などの病型が存在することが知られており、その蛋白組
成は病型により異なる。原発性アミロイド−シスはＡＬ
と呼ばれる蛋白により形成されていて、沈着するアミロ
イド物質に対応する前駆物質はＬ鎖とされている。しか
しながら、これまでのところこの疾患に対する有効な治
療法、とりわけ薬物療法は見出されていない。Ｌ鎖は単
量体で分子ｆｆ１２３．ｏｏｏのアミノ酸２００個より
なる低分子量蛋白質である。
などの病型が存在することが知られており、その蛋白組
成は病型により異なる。原発性アミロイド−シスはＡＬ
と呼ばれる蛋白により形成されていて、沈着するアミロ
イド物質に対応する前駆物質はＬ鎖とされている。しか
しながら、これまでのところこの疾患に対する有効な治
療法、とりわけ薬物療法は見出されていない。Ｌ鎖は単
量体で分子ｆｆ１２３．ｏｏｏのアミノ酸２００個より
なる低分子量蛋白質である。
一方原発性アミロイドーシスの他に異常なし鎖の産生を
伴う疾患が存在する。代表的な疾患は多発性骨髄腫（ミ
エローマ）、マクログロブリン血漿、悪性リンパ腫であ
り、これらの疾患において出現する異常なし鎖はベンス
ジジーンズ蛋白（以下、ＢＪＰという）と呼ばれるクロ
ーン性の蛋白である。ＢＪＰは通常法に排泄されるが、
その際他の蛋白、とくにアルブミンの再吸収を阻害し、
いわゆる骨髄腫腎症状を呈する。
伴う疾患が存在する。代表的な疾患は多発性骨髄腫（ミ
エローマ）、マクログロブリン血漿、悪性リンパ腫であ
り、これらの疾患において出現する異常なし鎖はベンス
ジジーンズ蛋白（以下、ＢＪＰという）と呼ばれるクロ
ーン性の蛋白である。ＢＪＰは通常法に排泄されるが、
その際他の蛋白、とくにアルブミンの再吸収を阻害し、
いわゆる骨髄腫腎症状を呈する。
また血清中の多量のＢＪＰが心臓、腎臓などに沈着しア
ミロイド−シスに至るばあいも多い。このため血中ＢＪ
Ｐの効果的な除去方法が望まれているが、原発性アミロ
イド−シスのばあいと同様、現在のところ実用的な除去
方法はない。
ミロイド−シスに至るばあいも多い。このため血中ＢＪ
Ｐの効果的な除去方法が望まれているが、原発性アミロ
イド−シスのばあいと同様、現在のところ実用的な除去
方法はない。
［問題点を解決するための手段］
本発明は、多孔質水不溶性担体に１ｏｇＰ（Ｐはオクタ
ノール−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合物
を固定してなる体外循環治療用のＬ鎖吸着体に関する。
ノール−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合物
を固定してなる体外循環治療用のＬ鎖吸着体に関する。
〔実施例］
本発明の吸着体は、ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物
を多孔質水不溶性担体に固定してなる。
を多孔質水不溶性担体に固定してなる。
ｌｏｇ Ｐ値は化合物の疎水性のパラメーターとなり、
代表的なオクタノール−水系での分配係数Ｐの求め方は
つぎのとおりである。まず、化合物をオクタツール（も
しくは水）に溶解し、これに等量の水（もしくはオクタ
ツール）を加え、グリッツイン・フラスク・シェイカ−
（Ｇｒｉｆｆ’１ｎ１’１ａｓｋ ５ｈａｋｅｒ） （
グリッツイン・アンド・ジョージ・リミテッド（Ｇｒｌ
ｆｌ’ｉｎ ＆Ｇｅｏｒｇｅ Ｌｔｄ、）製）で３０分
間振盪する。その後２０００ｒｐｍで１〜２時間遠心分
離しオクタツール層および水層中の化合物濃度を分光学
的またはＧＬＣなどの種々の方法により測定することに
より次式で求められる。
代表的なオクタノール−水系での分配係数Ｐの求め方は
つぎのとおりである。まず、化合物をオクタツール（も
しくは水）に溶解し、これに等量の水（もしくはオクタ
ツール）を加え、グリッツイン・フラスク・シェイカ−
（Ｇｒｉｆｆ’１ｎ１’１ａｓｋ ５ｈａｋｅｒ） （
グリッツイン・アンド・ジョージ・リミテッド（Ｇｒｌ
ｆｌ’ｉｎ ＆Ｇｅｏｒｇｅ Ｌｔｄ、）製）で３０分
間振盪する。その後２０００ｒｐｍで１〜２時間遠心分
離しオクタツール層および水層中の化合物濃度を分光学
的またはＧＬＣなどの種々の方法により測定することに
より次式で求められる。
Ｐ −Ｃｏｃｔ／ Ｃｖ
Ｃｏｃｔ ：オクタノール層中の化合物濃度Ｃｖ：水層
中の化合物濃度 これまでに多くの研究者らにより種々の化合物の ｌｏ
ｇＰ値が実測されているが、それらの実測値はシー・ハ
ンシュ（Ｃ，Ｈａｎｓｃｈ）らによって整理されている
（「パーティション・コーフィシエンツ・アンド・ゼア
・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩＴＩＯ
Ｎ Ｃ０ＥＰＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤＴ！ＩＥＩＲＵ
ＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｌｅｖｓ） 、７１
巻、５２５頁、１９７１年」参照）。
中の化合物濃度 これまでに多くの研究者らにより種々の化合物の ｌｏ
ｇＰ値が実測されているが、それらの実測値はシー・ハ
ンシュ（Ｃ，Ｈａｎｓｃｈ）らによって整理されている
（「パーティション・コーフィシエンツ・アンド・ゼア
・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩＴＩＯ
Ｎ Ｃ０ＥＰＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤＴ！ＩＥＩＲＵ
ＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｌｅｖｓ） 、７１
巻、５２５頁、１９７１年」参照）。
また実測値の知られていない化合物についてはアール・
エフ・レッカー（Ｒ，Ｐ、Ｒｅｋｋｅｒ）がその著者（
［ザ・ハイドロフォピック・フラグメンンタル・コンス
タント（ＴＨＥ ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩＣＰＲＡＧＭＥ
ＮＴＡＬ Ｃ０Ｎ５ＴＡＮＴ） Ｊ 、 エルセピア・
サイエンティフィック・パブリッシング・カンパニー・
アムステルダム（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉ、Ｐｕｂ、
Ｃｏｍ、。
エフ・レッカー（Ｒ，Ｐ、Ｒｅｋｋｅｒ）がその著者（
［ザ・ハイドロフォピック・フラグメンンタル・コンス
タント（ＴＨＥ ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩＣＰＲＡＧＭＥ
ＮＴＡＬ Ｃ０Ｎ５ＴＡＮＴ） Ｊ 、 エルセピア・
サイエンティフィック・パブリッシング・カンパニー・
アムステルダム（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉ、Ｐｕｂ、
Ｃｏｍ、。
Ａｍ５ｔｅｒｄａＩ１１） （１９７７））中に示され
ている疎水性フラグメント定数ｆを用いて計算した値（
Σｆ）が参考となる。疎水性フラグメント定数ｆは数多
くの ］ＯｇＰ実測値をもとに、統計学的処理を行ない
決定された種々のフラグメントの疎水性を示す値であり
、化合物を構成するおのおののフラグメントのｆ値の和
はｌｏｇ Ｐ値とほぼ一致する。
ている疎水性フラグメント定数ｆを用いて計算した値（
Σｆ）が参考となる。疎水性フラグメント定数ｆは数多
くの ］ＯｇＰ実測値をもとに、統計学的処理を行ない
決定された種々のフラグメントの疎水性を示す値であり
、化合物を構成するおのおののフラグメントのｆ値の和
はｌｏｇ Ｐ値とほぼ一致する。
Ｌ鎖の吸着に有効な化合物の探索にあたり種々のｌｏｇ
Ｐ値を有する化合物を固定し検討した結果、ｌｏｇＰ
値２．５０以上の化合物がＬ鎖の吸着に有効であり、ｌ
ｏｇ Ｐ値２．５０未満の化合物は殆どＬ鎖吸着能を示
さないことがわかった。たとえばアルキルアミンを固定
したばあい、アルキルアミンをｎ−ヘキシルアミン（ｌ
ｏｇＰ −２，０８）からｎ−オクチルアミン（ｌｏｇ
Ｐ ＝ ２．９０）に変えると、この間でＬ鎖吸着能は
飛躍的にに上昇することがわかった。これらの結果より
本発明の吸着体へのし鎖の吸着は、ｌｏｇ Ｐ値２．５
０以上の化合物の固定により担体上に導入された原子団
とＬ鎖との間の疎水性相互作用によるものと考えられ、
ｌｏｇ Ｐ値２６５０未満の化合物では疎水性が小さ過
ぎるためにＬ鎖吸着能を示さないと考えられる。
Ｐ値を有する化合物を固定し検討した結果、ｌｏｇＰ
値２．５０以上の化合物がＬ鎖の吸着に有効であり、ｌ
ｏｇ Ｐ値２．５０未満の化合物は殆どＬ鎖吸着能を示
さないことがわかった。たとえばアルキルアミンを固定
したばあい、アルキルアミンをｎ−ヘキシルアミン（ｌ
ｏｇＰ −２，０８）からｎ−オクチルアミン（ｌｏｇ
Ｐ ＝ ２．９０）に変えると、この間でＬ鎖吸着能は
飛躍的にに上昇することがわかった。これらの結果より
本発明の吸着体へのし鎖の吸着は、ｌｏｇ Ｐ値２．５
０以上の化合物の固定により担体上に導入された原子団
とＬ鎖との間の疎水性相互作用によるものと考えられ、
ｌｏｇ Ｐ値２６５０未満の化合物では疎水性が小さ過
ぎるためにＬ鎖吸着能を示さないと考えられる。
本発明において、多孔質水不溶性担体に固定される化合
物としては、ｌｏｇ Ｐ値が２．５０以上の化合物であ
れば特別な制限なしに用いることができる。ただし、担
体上に化合物を化学結合法によって結合するばあいには
化合物の一部が脱離することが多いが、この脱離基が化
合物の疎水性に大きく寄与しているばあい、すなわち脱
離により担体上に固定される原子団の疎水性がΣｆ−２
，５０より小さくなるようなばあいには本発明の主旨か
ら考えて、本発明に用いる化合物としては不適当である
。この代表例を１つあげると、安息香酸イソペンチルエ
ステル（Σｆ−４，１５）をエステル交換により水酸基
を有する担体上に固定するばあいがあげられる。このば
あい実際に担体上に固定される原子団はＣｅ Ｈｓ Ｃ
Ｏ−であり、この原子団のΣｆは１以下である。このよ
うな化合物が本発明で用いる化合物として適当かどうか
は、脱離基の部分を水素に置き換えた化合物のｔｏｇｐ
値が２．５０以上かどうかにより判断すればよい。
物としては、ｌｏｇ Ｐ値が２．５０以上の化合物であ
れば特別な制限なしに用いることができる。ただし、担
体上に化合物を化学結合法によって結合するばあいには
化合物の一部が脱離することが多いが、この脱離基が化
合物の疎水性に大きく寄与しているばあい、すなわち脱
離により担体上に固定される原子団の疎水性がΣｆ−２
，５０より小さくなるようなばあいには本発明の主旨か
ら考えて、本発明に用いる化合物としては不適当である
。この代表例を１つあげると、安息香酸イソペンチルエ
ステル（Σｆ−４，１５）をエステル交換により水酸基
を有する担体上に固定するばあいがあげられる。このば
あい実際に担体上に固定される原子団はＣｅ Ｈｓ Ｃ
Ｏ−であり、この原子団のΣｆは１以下である。このよ
うな化合物が本発明で用いる化合物として適当かどうか
は、脱離基の部分を水素に置き換えた化合物のｔｏｇｐ
値が２．５０以上かどうかにより判断すればよい。
ＩｏｇＰ値が２．５０以上の化合物のなかでもアルコー
ル、アミン、チオール、カルボン酸およびその誘導体、
ハロゲン化物、アルデヒド、ヒドラジド、イソシアナー
ト、グリシジルエーテルなどのオキシラン環含有化合物
、ハロゲン化シランなどのように担体への結合に利用で
きる官能基を有する化合物が好ましい。このような化合
物の代表例としてはｎ−へブチルアミン、ｎ−オクチル
アミン、デシルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル
アミン、オクタデシルアミン、２−アミノオクテン、ナ
フチルアミン、フェニル−ｎ−プロピルアミン、ジフェ
ニルメチルアミンなどのアミン類、ｎ−へブチルアルコ
ール、ｎ−オクチルアルコール、ドデシルアルコール、
ヘキサデシルアルコール、１−オクテン−３−オール、
ナフトール、ジフェニルメタノール、４−フェニル−２
−ブタノールなどのアルコール類ならびにこれらのアル
コールのグリシジルエーテル類、ｎ−オクタン酸、ノナ
ン酸、２−ノネン酸、デカン酸、トチカン酸、ステアリ
ン酸、アラキドン酸、オレイン酸、ジフェニル酢酸、フ
ェニルプロピオン酸などのカルボン酸類ならびにこれら
の酸ハロゲン化物、エステル、アミドなどのカルボン酸
誘導体、塩化オクチル、臭化オクチル、塩化デシル、塩
化ドデシルなどのハロゲン化物、オクタンチオール、ド
デカンチオールなどのチオール類、ｎ−オクチルトリク
ロロシラン、オクタデシルトリクロロシランなどのハロ
ゲン化シラン類、ｎ−オクチルアルデヒド、ｎ−カプリ
ンアルデヒド、ドデシルアルデヒドなどのアルデヒド類
などがあげられる。さらにこれらの他にも、叙上の例示
化合物の炭化水素部分の水素原子がハロゲン、チッ素、
酸素、イオウなどのへテロ原子を含有する置換基、他の
アルキル基などで置換された化合物のうちｌｏｇＰ値が
２．５０以上の化合物、前述のシー・ハンシニ（Ｃ，Ｈ
ａｎｓｃｈ）らの総説「パーティションｅコーフィシエ
ンツ・アンド・ゼア◆ユージズ；ケミカル・レビューズ
（ＰＡＲＴＩＴＩＯＮ Ｃ０ＥＰＰＩＣＩＥＮＴＳ Ａ
ＮＤ ＴＨＥＩＲＵＳＥＳ。
ル、アミン、チオール、カルボン酸およびその誘導体、
ハロゲン化物、アルデヒド、ヒドラジド、イソシアナー
ト、グリシジルエーテルなどのオキシラン環含有化合物
、ハロゲン化シランなどのように担体への結合に利用で
きる官能基を有する化合物が好ましい。このような化合
物の代表例としてはｎ−へブチルアミン、ｎ−オクチル
アミン、デシルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル
アミン、オクタデシルアミン、２−アミノオクテン、ナ
フチルアミン、フェニル−ｎ−プロピルアミン、ジフェ
ニルメチルアミンなどのアミン類、ｎ−へブチルアルコ
ール、ｎ−オクチルアルコール、ドデシルアルコール、
ヘキサデシルアルコール、１−オクテン−３−オール、
ナフトール、ジフェニルメタノール、４−フェニル−２
−ブタノールなどのアルコール類ならびにこれらのアル
コールのグリシジルエーテル類、ｎ−オクタン酸、ノナ
ン酸、２−ノネン酸、デカン酸、トチカン酸、ステアリ
ン酸、アラキドン酸、オレイン酸、ジフェニル酢酸、フ
ェニルプロピオン酸などのカルボン酸類ならびにこれら
の酸ハロゲン化物、エステル、アミドなどのカルボン酸
誘導体、塩化オクチル、臭化オクチル、塩化デシル、塩
化ドデシルなどのハロゲン化物、オクタンチオール、ド
デカンチオールなどのチオール類、ｎ−オクチルトリク
ロロシラン、オクタデシルトリクロロシランなどのハロ
ゲン化シラン類、ｎ−オクチルアルデヒド、ｎ−カプリ
ンアルデヒド、ドデシルアルデヒドなどのアルデヒド類
などがあげられる。さらにこれらの他にも、叙上の例示
化合物の炭化水素部分の水素原子がハロゲン、チッ素、
酸素、イオウなどのへテロ原子を含有する置換基、他の
アルキル基などで置換された化合物のうちｌｏｇＰ値が
２．５０以上の化合物、前述のシー・ハンシニ（Ｃ，Ｈ
ａｎｓｃｈ）らの総説「パーティションｅコーフィシエ
ンツ・アンド・ゼア◆ユージズ；ケミカル・レビューズ
（ＰＡＲＴＩＴＩＯＮ Ｃ０ＥＰＰＩＣＩＥＮＴＳ Ａ
ＮＤ ＴＨＥＩＲＵＳＥＳ。
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ） 、７１巻、５２
５頁、１９７１年」中の ５５５ページから ８１３ペ
ージの表に示されている ｌｏｇ Ｐが２．５０以上の
化合物などを用いることができるが、本発明においては
これらのみに限定されるものではない。
５頁、１９７１年」中の ５５５ページから ８１３ペ
ージの表に示されている ｌｏｇ Ｐが２．５０以上の
化合物などを用いることができるが、本発明においては
これらのみに限定されるものではない。
なお、これらの化合物はそれぞれ単独で用いてもよいし
、任意の２種類以上を組み合わせてもよく、さらにはｌ
ｏｇ Ｐ値が２．５０未満の化合物との組み合わせで用
いてもよい。
、任意の２種類以上を組み合わせてもよく、さらにはｌ
ｏｇ Ｐ値が２．５０未満の化合物との組み合わせで用
いてもよい。
本発明に用いる水不溶性担体としては、ガラスピース、
シリカゲルなどの無機担体、架橋ポリビニルアルコール
、架橋ポリアクリレート、架橋ポリアクリルアミド、架
橋ポリスチレンなどの合成高分子や結晶性セルロース、
架橋セルロース、架橋アガロース、架橋デキストランな
どの多糖類からなる有機担体、さらにはこれらの組み合
わせによってえられる有機−有機、有機−無機などの複
合担体などが代表例としてあげられるが、なかでも親水
性担体が非特異吸着が比較的少なくＬ鎖吸着選択性が良
好であるため好ましい。ここでいう親水性担体とは担体
を構成する化合物を平板状にしたときの水との接触角が
６０度以下の担体を指す。このような担体としてはセル
ロース、ポリビニルアルコール、エチレン−酢酸ビニル
共重合体けん化物、ポリアクリルアミド、ポリアクリル
酸、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリ
アクリル酸グラフト化ポリエチレン、ポリアクリルアミ
ドグラフト化ポリエチレン、ガラスな、どからなる担体
が代表例としてあげられるが、多孔質セルロースゲルは
、（１）機械的強度が比較的高く、強じんであるため撹
拌などの操作により破壊されたり微粉を生じたりするこ
とが少なく、カラムに充填したばあい体液を高流速で流
しても圧密化したり、目詰りしたりしないので高流速で
流すことが可能となり、また細孔構造が高圧蒸気滅菌な
どによって変化を受けにくい、（２）ゲルがセルロース
で構成されているた−め親水性であり、リガンドの結合
に利用しうる水酸基が多数存在し、非特異吸着も少ない
、（３）空孔容積を大きくしても比較的強度が高いため
軟質ゲルに劣らない吸着容量かえられる、（４）安全性
が合成高分子ゲルなどに比べて高いなどの優れた点を有
しており、本発明に用いる最も適した担体の１つである
。本発明においてはこれらのみに限定されるものではな
い。なお、上述の担体はそれぞれ単独で用いてもよいし
、任意の２種類以上を混合して用いてもよい。
シリカゲルなどの無機担体、架橋ポリビニルアルコール
、架橋ポリアクリレート、架橋ポリアクリルアミド、架
橋ポリスチレンなどの合成高分子や結晶性セルロース、
架橋セルロース、架橋アガロース、架橋デキストランな
どの多糖類からなる有機担体、さらにはこれらの組み合
わせによってえられる有機−有機、有機−無機などの複
合担体などが代表例としてあげられるが、なかでも親水
性担体が非特異吸着が比較的少なくＬ鎖吸着選択性が良
好であるため好ましい。ここでいう親水性担体とは担体
を構成する化合物を平板状にしたときの水との接触角が
６０度以下の担体を指す。このような担体としてはセル
ロース、ポリビニルアルコール、エチレン−酢酸ビニル
共重合体けん化物、ポリアクリルアミド、ポリアクリル
酸、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリ
アクリル酸グラフト化ポリエチレン、ポリアクリルアミ
ドグラフト化ポリエチレン、ガラスな、どからなる担体
が代表例としてあげられるが、多孔質セルロースゲルは
、（１）機械的強度が比較的高く、強じんであるため撹
拌などの操作により破壊されたり微粉を生じたりするこ
とが少なく、カラムに充填したばあい体液を高流速で流
しても圧密化したり、目詰りしたりしないので高流速で
流すことが可能となり、また細孔構造が高圧蒸気滅菌な
どによって変化を受けにくい、（２）ゲルがセルロース
で構成されているた−め親水性であり、リガンドの結合
に利用しうる水酸基が多数存在し、非特異吸着も少ない
、（３）空孔容積を大きくしても比較的強度が高いため
軟質ゲルに劣らない吸着容量かえられる、（４）安全性
が合成高分子ゲルなどに比べて高いなどの優れた点を有
しており、本発明に用いる最も適した担体の１つである
。本発明においてはこれらのみに限定されるものではな
い。なお、上述の担体はそれぞれ単独で用いてもよいし
、任意の２種類以上を混合して用いてもよい。
本発明に用いる水不溶性担体にまず第１に要求される性
質は、適当な大きさの細孔を多数有する、すなわち多孔
質であることである。本発明の吸着体の吸着対象である
し鎖は前述のごとく分子量２３，０００の蛋白質であり
、この蛋白質を効率よく吸着するためにはＬ鎖はある程
度大きな確率で細孔内に侵入できるが、他の蛋白質の侵
入はできる限りおこらないことが好ましい。
質は、適当な大きさの細孔を多数有する、すなわち多孔
質であることである。本発明の吸着体の吸着対象である
し鎖は前述のごとく分子量２３，０００の蛋白質であり
、この蛋白質を効率よく吸着するためにはＬ鎖はある程
度大きな確率で細孔内に侵入できるが、他の蛋白質の侵
入はできる限りおこらないことが好ましい。
細孔径の測定法には種々あり、水銀圧入法が最もよく用
いられているが、本発明で用いる多孔質水不溶性担体の
ばあいには適用できないことが多い。そのようなばあい
には細孔径の目安として排除限界分子量を用いるのが適
当である。
いられているが、本発明で用いる多孔質水不溶性担体の
ばあいには適用できないことが多い。そのようなばあい
には細孔径の目安として排除限界分子量を用いるのが適
当である。
排除限界分子量とは成書（たとえば、波多野博行、花卉
俊彦著、実験高速液体クロマトグラフ、化学同人）など
に述べられているごとく、ゲル浸透クロマトグラフィー
において細孔内に侵入できない（排除される）分子のう
ち最も小さい分子量をもつものの分子量をいう。排除限
界分子量は一般に球状蛋白質、デキストラン、ポリエチ
レングリコールなどについてよく調べられているが、本
発明に用いる担体のばあい、球状蛋白質を用いてえられ
た値を用いるのが適当である。
俊彦著、実験高速液体クロマトグラフ、化学同人）など
に述べられているごとく、ゲル浸透クロマトグラフィー
において細孔内に侵入できない（排除される）分子のう
ち最も小さい分子量をもつものの分子量をいう。排除限
界分子量は一般に球状蛋白質、デキストラン、ポリエチ
レングリコールなどについてよく調べられているが、本
発明に用いる担体のばあい、球状蛋白質を用いてえられ
た値を用いるのが適当である。
種々の排除限界分子量の担体を用いて検討した結果、Ｌ
鎖の吸着に適当な細孔径の範囲は排除限界分子量が１万
以上６０万以下であることが明らかとなった。すなわち
１万未満の排除限界分子量をもつ担体を用いたばあいに
はＬ鎖の吸着除去量は小さくその実用性が低下し、また
６０万をこえるものでは、Ｌ鎖以外の蛋白（主としてア
ルブミン）の吸着が大きくなり選択性の点でその実用性
が低下する。したがって本発明に用いる担体の好ましい
排除限界分子量は１万以上６０万以下、さらに好ましく
は９万以上６０万以下である。
鎖の吸着に適当な細孔径の範囲は排除限界分子量が１万
以上６０万以下であることが明らかとなった。すなわち
１万未満の排除限界分子量をもつ担体を用いたばあいに
はＬ鎖の吸着除去量は小さくその実用性が低下し、また
６０万をこえるものでは、Ｌ鎖以外の蛋白（主としてア
ルブミン）の吸着が大きくなり選択性の点でその実用性
が低下する。したがって本発明に用いる担体の好ましい
排除限界分子量は１万以上６０万以下、さらに好ましく
は９万以上６０万以下である。
つぎに担体の多孔構造については、吸着体の単位体積あ
たりの吸着能から考えて、表面多孔性よりも全多孔性が
好ましく、空孔容積が２０％以上であり、比表面積が３
ｒｄ／ｇ以上であることが好ましい。
たりの吸着能から考えて、表面多孔性よりも全多孔性が
好ましく、空孔容積が２０％以上であり、比表面積が３
ｒｄ／ｇ以上であることが好ましい。
また担体の形状は粒状、繊維状、中空系状など任意の形
状をえらぶことができる。
状をえらぶことができる。
さらに担体表面には、リガンドの固定化反応に用いうる
官能基が存在していると好都合である。これらの官能基
の代表例としては、水酸基、アミノ基、アルデヒド基、
カルボキシル基、チオール基、シラノール基、アミド基
、エポキシ基、ハロゲン基、サクシニルイミド基、酸無
水物基などがあげられる。
官能基が存在していると好都合である。これらの官能基
の代表例としては、水酸基、アミノ基、アルデヒド基、
カルボキシル基、チオール基、シラノール基、アミド基
、エポキシ基、ハロゲン基、サクシニルイミド基、酸無
水物基などがあげられる。
つぎに本発明に用いる担体としては硬質担体、軟質担体
のいずれも用いることができるが、体外循環治療用の吸
着体として使用するためには、カラムに充填し、通液す
る際などに目詰りを生じないことが重要であり、そのた
めには充分な機械的強度が要求される。したがって本発
明に用いる担体は硬質担体であることがより好ましい。
のいずれも用いることができるが、体外循環治療用の吸
着体として使用するためには、カラムに充填し、通液す
る際などに目詰りを生じないことが重要であり、そのた
めには充分な機械的強度が要求される。したがって本発
明に用いる担体は硬質担体であることがより好ましい。
ここでいう硬質担体とは、たとえば粒状ゲルのばあい、
後記参考例に示すごとく、ゲルを円筒状カラムに均一に
充填し、水性流体を流した際の圧力損失ΔＰと流量の関
係が０．３ｋｇ／ＣｌＴ１２まで直線関係にあるものを
いう。
後記参考例に示すごとく、ゲルを円筒状カラムに均一に
充填し、水性流体を流した際の圧力損失ΔＰと流量の関
係が０．３ｋｇ／ＣｌＴ１２まで直線関係にあるものを
いう。
本発明の吸着体はｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物を
多孔質水不溶性担体に固定してえられるが、その固定化
方法としては公知の種々の方法を特別な制限なしに用い
ることができる。しかしながら、本発明の吸着体は体外
循環治療に供せられるため、滅菌時あるいは治療時にお
いてのリガンドの脱離溶出を極力抑えることが安全上重
要であり、そのためには共有結合法により固定化するこ
とが最も好ましい。
多孔質水不溶性担体に固定してえられるが、その固定化
方法としては公知の種々の方法を特別な制限なしに用い
ることができる。しかしながら、本発明の吸着体は体外
循環治療に供せられるため、滅菌時あるいは治療時にお
いてのリガンドの脱離溶出を極力抑えることが安全上重
要であり、そのためには共有結合法により固定化するこ
とが最も好ましい。
本発明の吸着体を治療に用いるには種々の方法がある。
最も簡便な方法としては患者の血液を体外に導出して血
液バックに貯め、これに本発明の吸着体を混合してＬ鎖
を除去後、フィルターを通して吸着体を除去し、血液を
患者に戻す方法がある。この方法は複雑な装置を必要と
しないが、１回の処理量が少なく治療に時間を要し、操
作が煩雑になるという欠点を有する。
液バックに貯め、これに本発明の吸着体を混合してＬ鎖
を除去後、フィルターを通して吸着体を除去し、血液を
患者に戻す方法がある。この方法は複雑な装置を必要と
しないが、１回の処理量が少なく治療に時間を要し、操
作が煩雑になるという欠点を有する。
つぎの方法は吸着体をカラムに充填し、体外循環回路に
組み込みオンラインで吸着除去を行なうものである。処
理方法には全血を直接潅流する方法と血液から血漿を分
離したのち、血漿をカラムに通す方法がある。本発明の
吸着体は、いずれの方法にも用いることができるが、前
述のごとくオンライン処理に最も適している。
組み込みオンラインで吸着除去を行なうものである。処
理方法には全血を直接潅流する方法と血液から血漿を分
離したのち、血漿をカラムに通す方法がある。本発明の
吸着体は、いずれの方法にも用いることができるが、前
述のごとくオンライン処理に最も適している。
つぎに実施例に基づいて本発明の吸着体をさらに詳細に
説明するが、本発明はもとよりこれらに限られるもので
はない。
説明するが、本発明はもとよりこれらに限られるもので
はない。
参考例
両端に孔径Ｉ５μｍのフィルターを装着したガラス製円
筒カラム（内径９ｍｍ、カラム長１５０ｍｍ）にアガロ
ースゲル（Ｂｉｏｒａｄｏ社製のＢｌｏｇｅｌＡ −５
ｍ ｓ粒径５０〜１００メツシュ）、ビニル系ポリマー
ゲル（東洋曹達工業■製のトヨパールＨＷ−６５、粒径
５０〜ＬＯＧ側）およびセルロースゲル（チッソ■製の
セルロファインＧＣ−７００ｍ 、粒径４５〜１０１０
５ａをそれぞれ均一に充填し、ペリスタティックポンプ
により水を流し、流量と圧力損失Δｐとの関係を求めた
。その結果を第１図に示す。
筒カラム（内径９ｍｍ、カラム長１５０ｍｍ）にアガロ
ースゲル（Ｂｉｏｒａｄｏ社製のＢｌｏｇｅｌＡ −５
ｍ ｓ粒径５０〜１００メツシュ）、ビニル系ポリマー
ゲル（東洋曹達工業■製のトヨパールＨＷ−６５、粒径
５０〜ＬＯＧ側）およびセルロースゲル（チッソ■製の
セルロファインＧＣ−７００ｍ 、粒径４５〜１０１０
５ａをそれぞれ均一に充填し、ペリスタティックポンプ
により水を流し、流量と圧力損失Δｐとの関係を求めた
。その結果を第１図に示す。
第１図に示すごとく、トヨパール８ｗ−６５およびセル
ロファインＧＣ−７００ａ＋が圧力の増加にほぼ比例し
て流量が増加するのに対し、ＢｉｏｇｅｌＡ −５ｍは
圧密化を惹きおこし、圧力を増加させても流量が増加し
ないことがわかる。本発明においては前者のごとく、圧
力損失Δｐと流量の関係が０．３ｋｇ／ｃｍ２まで直線
関係にあるものを硬質ゲルという。
ロファインＧＣ−７００ａ＋が圧力の増加にほぼ比例し
て流量が増加するのに対し、ＢｉｏｇｅｌＡ −５ｍは
圧密化を惹きおこし、圧力を増加させても流量が増加し
ないことがわかる。本発明においては前者のごとく、圧
力損失Δｐと流量の関係が０．３ｋｇ／ｃｍ２まで直線
関係にあるものを硬質ゲルという。
実施例１
セルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファインＧＣ
Ｌ−３００＋ｎ （チッソ■製、球状蛋白質の排除限界
分子ｆｆ１９０，０００） １７０ｍ１に水を加え全
量を３４０ ｍｌとしたのち、２Ｍ水酸化ナトリウム９
０ｍ１を加え４０℃とした。これにエピクロルヒドリン
３１ｍ１を加え、４０℃で撹拌下２時間反応させた。反
応終了後、充分に水洗し、エポキシ化ゲルをえた。
Ｌ−３００＋ｎ （チッソ■製、球状蛋白質の排除限界
分子ｆｆ１９０，０００） １７０ｍ１に水を加え全
量を３４０ ｍｌとしたのち、２Ｍ水酸化ナトリウム９
０ｍ１を加え４０℃とした。これにエピクロルヒドリン
３１ｍ１を加え、４０℃で撹拌下２時間反応させた。反
応終了後、充分に水洗し、エポキシ化ゲルをえた。
このエポキシ化ゲル１０ｍ１にドデシルアミン（Σｆ
−５，１０） ２００ ｆｆ１ｇを加え、５０％（Ｖ／
Ｖ）エタノール水溶液中、４５℃で静置下６日間反応さ
せた。反応終了後、５０％（Ｖ／Ｖ）エタノール水溶液
、エタノール、５０％（Ｖ／Ｖ）エタノール水溶液、水
の順に充分に洗浄し、ドデシルアミン固定化ゲルをえた
。
−５，１０） ２００ ｆｆ１ｇを加え、５０％（Ｖ／
Ｖ）エタノール水溶液中、４５℃で静置下６日間反応さ
せた。反応終了後、５０％（Ｖ／Ｖ）エタノール水溶液
、エタノール、５０％（Ｖ／Ｖ）エタノール水溶液、水
の順に充分に洗浄し、ドデシルアミン固定化ゲルをえた
。
この吸着体０ 、５ ｍｌに免疫グロブリンＬ鎖である
ペンスジョーンズタンパク濃度２００μｇ ／ ｍｌの
ＩｇＡ ミエローマ患者血漿３ ｍｌを加え、３７℃で
２時間インキュベートした。上澄液中のＢＪＰおよびア
ルブミンの濃度を測定し、吸着体１ ｍｌ当たりのＢＪ
Ｐおよびアルブミンの吸着量、およびＢＪＰの吸着率を
求めた。その結果を第１表に示す。
ペンスジョーンズタンパク濃度２００μｇ ／ ｍｌの
ＩｇＡ ミエローマ患者血漿３ ｍｌを加え、３７℃で
２時間インキュベートした。上澄液中のＢＪＰおよびア
ルブミンの濃度を測定し、吸着体１ ｍｌ当たりのＢＪ
Ｐおよびアルブミンの吸着量、およびＢＪＰの吸着率を
求めた。その結果を第１表に示す。
実施例２
ドデシルアミンをセチルアミン（Σｆ−７．２２）に変
えたほかは実施例１と同様にしてセチルアミン固定化ゲ
ルをえた。この吸着体を用いて実施例１と全く同様にし
て吸着実験を行なった。
えたほかは実施例１と同様にしてセチルアミン固定化ゲ
ルをえた。この吸着体を用いて実施例１と全く同様にし
て吸着実験を行なった。
結果を第１表に示す。
比較例１
担体をセルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファイ
ンＧＣ−７００ｍ （チッソ■製、球状蛋白質の排除
限界分子量４００，０００）に変え、ドデシルアミンを
エチルアミン（ｌｏｇＰ −−０，１３）に変えたほか
は実施例１と同様にしてエチルアミン固定化ゲルをえた
。この吸着体を用いて実施例１と全く同様にして吸着実
験を行なった。結果を第１表に示す。
ンＧＣ−７００ｍ （チッソ■製、球状蛋白質の排除
限界分子量４００，０００）に変え、ドデシルアミンを
エチルアミン（ｌｏｇＰ −−０，１３）に変えたほか
は実施例１と同様にしてエチルアミン固定化ゲルをえた
。この吸着体を用いて実施例１と全く同様にして吸着実
験を行なった。結果を第１表に示す。
比較例２
エチルアミンをｎ−ブチルアミン゛（ｌｏｇＰ−０，９
７）に変えたほかは比較例１と同様にしてｎ−ブチルア
ミン固定化ゲルをえた。この吸着体を用いて実施例１と
全く同様にして吸着実験を行なった。結果を第１表に示
す。
７）に変えたほかは比較例１と同様にしてｎ−ブチルア
ミン固定化ゲルをえた。この吸着体を用いて実施例１と
全く同様にして吸着実験を行なった。結果を第１表に示
す。
実施例３
エチルアミンをｎ−オクチルアミン（ｌｏｇＰ−２，９
０）に変えたほかは比較例１と同様にしてｎ−オクチル
アミン固定化ゲルをえた。この吸着体を用いて実施例１
と全く同様にして吸着実験を行なった。結果を第１表に
示す。
０）に変えたほかは比較例１と同様にしてｎ−オクチル
アミン固定化ゲルをえた。この吸着体を用いて実施例１
と全く同様にして吸着実験を行なった。結果を第１表に
示す。
実施例４
エチルアミンをドデシルアミン（Σｆ−５，１０）に変
えたほかは比較例１と同様にしてドデシルアミン固定化
ゲルをえた。この吸着体を用いて実施例１と全く同様に
して吸着実験を行なった。
えたほかは比較例１と同様にしてドデシルアミン固定化
ゲルをえた。この吸着体を用いて実施例１と全く同様に
して吸着実験を行なった。
結果を第１表に示す。
実施例５
エチルアミンをセチルアミン（Σｆ−７．２２）に変え
たほかは実施例３と同様にしてセチルアミン固定化ゲル
をえた。この吸着体を用いて実施例１と全く同様にして
吸着実験を行なった。
たほかは実施例３と同様にしてセチルアミン固定化ゲル
をえた。この吸着体を用いて実施例１と全く同様にして
吸着実験を行なった。
結果を第１表に示す。
第１表の結果から、本発明の吸着体を用いるとＢＪＰは
効率よく吸着されるが、アルブミンはほとんど吸着され
ていないことがわかる。
効率よく吸着されるが、アルブミンはほとんど吸着され
ていないことがわかる。
［発明の効果］
本発明の吸着体は安価であり、かつ体液中に含まれるＢ
ＪＰを効率よく吸着除去することができるという効果を
奏する。
ＪＰを効率よく吸着除去することができるという効果を
奏する。
第１図は３種類のゲルを用いて流速と圧力損失との関係
を調べた結果を示すグラフである。 ２１ 図
を調べた結果を示すグラフである。 ２１ 図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 多孔質水不溶性担体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール
−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合物を固定
してなる体外循環治療用の免疫グロブリンＬ鎖吸着体。 ２ 多孔質水不溶性担体の球状蛋白の排除限界分子量が
１万以上６０万以下である特許請求の範囲第１項記載の
体外循環治療用の免疫グロブリンＬ鎖吸着体。 ３ 多孔質水不溶性担体が親水性担体である特許請求の
範囲第１項記載の体外循環治療用の免疫グロブリンＬ鎖
吸着体。 ４ 多孔質水不溶性担体が硬質担体である特許請求の範
囲第１項記載の体外循環治療用の免疫グロブリンＬ鎖吸
着体。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61222288A JPS6377457A (ja) | 1986-09-19 | 1986-09-19 | 体外循環治療用の免疫グロブリンｌ鎖吸着体 |
| CA000538040A CA1285925C (en) | 1986-09-19 | 1987-05-26 | ADSORBENT FOR .beta. -MICROGLOBULIN AND IMMUNOGLOBULIN L-CHAIN |
| EP87107720A EP0247592B1 (en) | 1986-05-30 | 1987-05-27 | Adsorbent for beta2-microglobulin and immunoglobulin l-chain |
| DE8787107720T DE3776967D1 (de) | 1986-05-30 | 1987-05-27 | Sorbentmittel fuer beta 2-mikroglobulin und immunoglobulin l-kette. |
| US07/055,387 US4721730A (en) | 1986-05-30 | 1987-05-29 | Adsorbent for β2 -microglobulin and immunoglobulin L-chain |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61222288A JPS6377457A (ja) | 1986-09-19 | 1986-09-19 | 体外循環治療用の免疫グロブリンｌ鎖吸着体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6377457A true JPS6377457A (ja) | 1988-04-07 |
| JPH0516901B2 JPH0516901B2 (ja) | 1993-03-05 |
Family
ID=16780017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61222288A Granted JPS6377457A (ja) | 1986-05-30 | 1986-09-19 | 体外循環治療用の免疫グロブリンｌ鎖吸着体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6377457A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08257115A (ja) * | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 腫瘍壊死因子の吸着剤および吸着除去方法 |
| WO1997027889A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Kaneka Corporation | Adsorbent for disease-related factors in body fluids, method of elimination by adsorption, body fluid purifier, and apparatus for purifying body fluids |
| US6700290B1 (en) | 1991-05-17 | 2004-03-02 | Johnson Electric S.A. | Brush assembly with axially spaced brush arms which have different resonant frequencies |
| US6878269B2 (en) | 1996-01-31 | 2005-04-12 | Kaneka Corporation | Device for body fluid purification and system for body fluid purification |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT202200008171A1 (it) | 2022-04-26 | 2023-10-26 | Mario Burigo | Metodo innovativo per la costruzione di tunnel sommersi |
-
1986
- 1986-09-19 JP JP61222288A patent/JPS6377457A/ja active Granted
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6700290B1 (en) | 1991-05-17 | 2004-03-02 | Johnson Electric S.A. | Brush assembly with axially spaced brush arms which have different resonant frequencies |
| JPH08257115A (ja) * | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 腫瘍壊死因子の吸着剤および吸着除去方法 |
| WO1997027889A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Kaneka Corporation | Adsorbent for disease-related factors in body fluids, method of elimination by adsorption, body fluid purifier, and apparatus for purifying body fluids |
| US6878269B2 (en) | 1996-01-31 | 2005-04-12 | Kaneka Corporation | Device for body fluid purification and system for body fluid purification |
| US7279106B2 (en) | 1996-01-31 | 2007-10-09 | Kaneka Corporation | Adsorbent and method for adsorbing a chemokine in body fluid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0516901B2 (ja) | 1993-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0247592B1 (en) | Adsorbent for beta2-microglobulin and immunoglobulin l-chain | |
| JP4283430B2 (ja) | エンテロトキシンの吸着材、吸着除去方法および吸着器 | |
| US6844427B2 (en) | Method for removing the transforming growth factor-β by adsorption | |
| US7279106B2 (en) | Adsorbent and method for adsorbing a chemokine in body fluid | |
| KR100496495B1 (ko) | 독소 충격 증후군 톡신-1의 흡착제, 그 흡착제거 방법, 그 흡착제를 충전하여 되는 흡착기 및 그 흡착제의 용도 | |
| EP0819439B1 (en) | Apparatus comprising an adsorbent for adsorptive elimination of disease-related factors in body fluids | |
| WO1996025228A1 (en) | ADSORBENT FOR TUMOR NECROSIS FACTOR α, METHOD OF REMOVAL BY ADSORPTION, AND ADSORPTION DEVICE USING SAID ADSORBENT | |
| EP1181977B1 (en) | Adsorbing and removing process and use of an adsorber for endogenous cannabinoid | |
| JPS6377457A (ja) | 体外循環治療用の免疫グロブリンｌ鎖吸着体 | |
| JPS6399875A (ja) | 体外循環治療用のβ↓２−ミクログロブリン吸着体 | |
| JP3308034B2 (ja) | 糖化変性タンパク質吸着体 | |
| JPWO2003055545A1 (ja) | サイトカインの吸着材、吸着除去方法および吸着除去装置 | |
| JP3333309B2 (ja) | ケトアミン含有タンパク質吸着体 | |
| JP4035191B2 (ja) | ケモカインの吸着材、吸着除去方法および吸着器 | |
| JPH08257115A (ja) | 腫瘍壊死因子の吸着剤および吸着除去方法 | |
| JP2009178523A (ja) | 可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着材、吸着方法および吸着装置 | |
| JP4837221B2 (ja) | 強心配糖体の吸着材、吸着除去方法および吸着器 | |
| JP4777554B2 (ja) | 内因性カンナビノイドの吸着材、吸着除去方法および吸着器 | |
| JPS6377458A (ja) | 体外循環治療用免疫グロブリンライトチエイン吸着体 | |
| JP2006320729A (ja) | トキシックショックシンドロームトキシン−１の吸着剤、該吸着剤の使用および該吸着剤を充填してなる吸着器 | |
| JP2007029511A (ja) | ハイモビリティーグループ蛋白の吸着材、吸着方法および吸着装置 | |
| JPH05253479A (ja) | パイロジェン吸着材、パイロジェンの除去方法及び装置 | |
| CA1285925C (en) | ADSORBENT FOR .beta. -MICROGLOBULIN AND IMMUNOGLOBULIN L-CHAIN | |
| JP2991721B2 (ja) | 抗甲状腺刺激ホルモンレセプター抗体の吸着体とそれを用いた抗甲状腺刺激ホルモンレセプター抗体の除去装置 | |
| JPH04244231A (ja) | 体外循環治療用の補体の活性化抑制材 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |