JPS6399875A - 体外循環治療用のβ↓２−ミクログロブリン吸着体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は体液に含有されるβ２−ミクログロブリン（０
下、β２−１１という）を除去するための体外循環治療
用吸着体に関する。

Ｃ従来の技術および発明が解決しようとする問題点］ 近年、長期にわたって人工透析を受けた患者に手根骨症
候群と呼ばれる疾患が多発している。

手根骨症候群とは正中神経が手板管部で圧迫され正中神
経の麻痺症状を呈する疾患であるが、最近この患部にア
ミロイド物質と呼ばれるβ−フィブリル状の蛋白が沈着
していることが明らかになった。さらにこのアミロイド
物質に対応する前駆蛋白が患者血液中に存在するβ２−
ｍであることが明らかにされている。しかしながら、こ
れまでのところこの疾患に対する有効な治療法、とりわ
け薬物療法は見出されていない。

β２−＋１は分子量１１，８００のアミノ酸１００個よ
りなる低分子量蛋白質であるが、これまでに血液あるい
は血漿中の成分をそのサイズによりある程度選択的に分
離する膜による分離方法が試みられている。しかしなが
ら、この方法はβ２−１１以外の有用蛋白質も除去され
たり、βｚ−１１１の除去量が少ないなどの欠点を有し
ており、より選択的かつ効率よく大量にβ２−ｍを除去
する方法が望まれていた。

また吸着体を用いたβ２−ｒａの除去方法は現在のとこ
ろほとんど試みられていないが、その数少ない例におい
て用いられているβ２−＠精製用の吸着体としては、た
とえば抗β２−１ｍ抗体を担体に固定した免疫吸着体、
β２−１１に親和性を示す化合物（以下、リガンドとい
う）としてコンカナバリンＡを担体に固定したいわゆる
アフィニティークロマトグラフの原理を用いた吸着体な
どが知られている。これらの吸着体はβ２−一に対し高
い選択性を示すが、抗β２−１抗体やコンカナバリンＡ
などのリガンドは高価であり、また吸着体の保存安定性
がわるく滅菌が困難であるなどの問題点を有しており、
治療用の吸着体としては実用的でない。

本発明は畝上の問題点を解決し、β２−１１１を大量に
吸着除去しうる安価な体外循環治療用吸着体を提供する
ことを目的とするものである。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は多孔質水不溶性担体に１０ｇＰ（Ｐはオクタノ
ール−水系での分配係数）値が２．５０以上の化合物を
固定してなる体外循環治療用のβど■吸着体に関する。

［実施例］ 本発明の吸着体は、ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物
を多孔質水不溶性担体に固定してなる。

ｌｏｇ　Ｐ値は化合物の疎水性のパラメーターとなり、
代表的なオクタノール−水系での分配係数Ｐの求め方は
つぎのとおりである。まず、化合物をオクタツール（も
しくは水）に溶解し、これに等量の水（もしくはオクタ
ツール）を加え、グリッフィンφフラスク・シエイカー
（Ｇｒｌｆｆｉｎｆｌａｓｋ　５ｈａｋｅｒ）　（グリ
ッツイン・アンド・ジョージ・リミテッド（ＧｒｉＨｌ
ｎ　＆Ｇｅｏｒｇｅ　Ｌｔｄ、）製）で３０分間振盪す
る。その後２０００ｒｐｍで１〜２時間遠心分離しオク
タツール層および水層中の化合物濃度を分光学的または
ＧＬＣなどの種々の方法により測定することにより次式
で求められる。

Ｐ　−Ｃｏａｔ／　Ｃｖ ＣｏＣｔ　：オクタノール層中の化合物濃度Ｃｖ：水層
中の化合物濃度 これまでに多くの研究者らにより種々の化合物のｌｏｇ
　Ｐ値が実測されているが、それらの実測値はシー・ハ
ンシュ（Ｃ，Ｈａｎｓｃｈ）らによって整理されている
（「パーティション・コープィシエンツｅアンドψゼア
φユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩＴＩＯ
Ｎ　Ｃ０ＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ　ＡＮＤＴＨＥＩＲＵＳ
ＥＳ：Ｃｈｅａｌｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）　、７１巻
、５２５頁、１９７１年」参照）。

また実測値の知られていない化合物についてはアール書
エフ・レッカー（Ｒ，Ｆ、Ｒｅｋｋｅｒ）がその著者（
「ザ・ハイドロフォビック・フラグメンンタル・コンス
タント（ＴＨＥ　ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩＣＦＲＡＧＭＥ
ＮＴＡＬ　Ｃ０Ｎ５ＴＡＮＴ）　Ｊ　、エルセピア−サ
イエンティフィック・パブリッシング・カンパニーφア
ムステルダム（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉ、Ｐｕｂ、Ｃ
ｏｍ、。

Ａ＋ｇｓｔｅｒｄａｍ）　（１９７７）中に示されてい
る疎水性フラグメント定数ｆを用いて計算した値（Σｆ
）が参考となる。疎水性フラグメント定数は数多くのｌ
ｏｇＰ実測値をもとに、統計学的処理を行ない決定され
た種々のフラグメントの疎水性を示す値であり、化合物
を構成するおのおののフラグメントのｆ値の和はｌｏｇ
Ｐ値とほぼ一致する。

β２−■の吸着に有効な化合物の探索にあたり種々の１
ｏｇＰ値を有する化合物を固定し検討した結果、１０ｇ
Ｐ値２．５０以上の化合物がβ２−ｍの吸着に有効であ
り、ｌｏｇＰ値２．５０未満の化合物は殆んどβ２−１
吸着能を示さないことがわかった。たとえばアルキルア
ミンを固定したばあい、アルキルアミンをｎ−ヘキシル
アミン（ｌｏｇＰ−２，０１３）からｎ−オクチルアミ
ン（ｌｏｇＰ　−２，９０）に変えると、この間でβ２
−ｆｉｌ吸着能は飛躍的にに上昇することがわかった。

これらの結果より本発明の吸着体へのβ２−ｒｎの吸着
は、ＩｏｇＰ値２．５０以上の化合物の固定により担体
上に導入された原子団とβ２−１１１との間の疎水性相
互作用によるものと考えられ、ｌｏｇ　Ｐ値２．５０未
満の化合物では疎水性が小さ過ぎるためにβ２−Ｉｍ吸
着能を示さないと考えられる。

本発明において、多孔質水不溶性担体に固定される化合
物としてはｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物であれば
特別な制限なしに用いることができる。ただし、担体上
に化合物を化学結合法によって結合するばあいには化合
物の一部が脱離することが多いが、この脱離基が化合物
の疎水性に大きく寄与しているばあい、すなわち脱離に
より担体上に固定される原子団の疎水性がΣｆ−２，５
０より小さくなるようなばあいには本発明の主旨から考
えて、本発明に用いる化合物としては不適当である。こ
の代表例を１つあげると、安息香酸イソペンチルエステ
ル（Σｆ−４，１５）をエステル交換により水酸基を有
する担体上に固定するばあいがあげられる。このばあい
実際に担体上に固定される原子団はＣｓ　Ｈｓ　ＣＯ−
であり、この原子団のΣｆは１以下である。このような
化合物が本発明で用いる化合物として適当かどうかは、
脱離基の部分を水素に置き換えた化合物のｔｏｇｐ値が
２．５０以上かどうかにより判断すればよい。

１０ｇＰ値が２．５０以上の化合物のなかでも不飽和炭
化水素、アルコール、アミン、チオール、カルボン酸お
よびその誘導体、ハロゲン化物、アルデヒド、ヒドラジ
ド、イソシアナート、グリシジルエーテルなどのオキシ
ラン現金を化合物、ハロゲン化シランなどのように担体
への結合に利用できる官能基を存する化合物が好ましい
。このような化合物の代表例としてはローへブチルアミ
ン、ｎ−オクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミ
ン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、２−ア
ミノオクテン、ナフチルアミン、フェニル−ｎ−プロピ
ルアミン、ジフェニルメチルアミンなどのアミン類、ｎ
−へブチルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、ドデ
シルアルコール、ヘキサデシルアルコール、■−オクテ
ンー３−オール、ナフトール、ジフェニルメタノール、
４−フェニル−２−ブタノールなどのアルコール類なら
びにこれらのアルコールのグリシジルエーテル類、ｎ−
オクタン酸、ノナン酸、２−ノネン酸、デカン酸、トチ
カン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、ジ
フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸などのカルボン酸
類ならびにこれらの酸ハロゲン化物、エステル、アミド
などのカルボン酸誘導体、塩化オクチル、臭化オクチル
、塩化デシル、塩化ドデシルなどのハロゲン化物、オク
タンチオール、ドデカンチオールなどのチオール類、ｎ
−オクチルトリクロロシラン、オクタデシルトリクロロ
シランなどのハロゲン化シラン類、ｎ−オクチルアルデ
ヒド、ｎ−カプリンアルデヒド、ドデシルアルデヒドな
どのアルデヒド類などがあげられる。これらの他にも、
畝上の例示化合物の炭化水素部分の水素原子がハロゲン
、チッ素、酸素、イオウなどのヘテロ原子を含有する置
換基、他のアルキル基などで置換された化合物のうち　
ｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物、前述のシー・ハン
シュ（Ｃ，Ｈａｎｓｃｈ）らの総説「パーティション・
コーフィシエンッ・アンド・ゼア・ユージズ；ケミカル
・レビューズ（ＰＡＲＴＩＴＩＯＮ　Ｃ０ＥＦＦＩＣＩ
ＥＮＴＳ　ＡＮＤＴＨＥＩＲＵＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）　、７１巻、５２５頁、１９７１
年」中の５５５ページから　６１３ページの表に示され
ているｌｏｇ　Ｐが２．５０以上の化合物などを用いる
ことができるが、本発明においてはこれらのみに限定さ
れるものではない。

なお、これらの化合物はそれぞれ単独で用いてもよいし
、任意の２種類以上を組み合わせてもよく、さらにはｌ
ｏｇＰ値が２．５０未満の化合物との組み合わせで用い
てもよい。

本発明に用いる水不溶性担体としては、ガラスピース、
シリカゲルなどの無機担体、架橋ポリビニルアルコール
、架橋ポリアクリレート、架橋ポリアクリルアミド、架
橋ポリスチレンなどの合成高分子や結晶性セルロース、
架橋セルロース、架橋アガロース、架橋デキストリンな
どの多糖類からなる有機担体、さらにはこれらの組み合
わせによってえられる有機−有機、有機−無機などの複
合担体などが代表例としてあげられるが、なかでも親水
性担体が非特異吸着が比較的少なくβ：’−ａｔ吸着選
択性が良好であるため好ましい。ここでいう親水性担体
とは担体を構成する化合物を平板状にしたときの水との
接触角が６０度以下の担体を指す。このような担体とし
てはセルロース、ポリビニルアルコール、エチレン−酢
酸ビニル共重合体けん化物、ポリアクリルアミド、ポリ
アクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸メチ
ル、ポリアクリル酸グラフト化ポリエチレン、ポリアク
リルアミドグラフト化ポリエチレン、ガラスなどからな
る担体が代表例としてあげられるが、多孔質セルロース
ゲルは、（１）機械的強度が比較的高く、強じんである
ため撹拌などの操作により破壊されたり微粉を生じたり
することが少なく、カラムに充填したばあい体液を高流
速で流しても圧密化したり、目詰りしたりしないので高
流速で流すことが可能となり、また細孔構造が高圧蒸気
滅菌などによって変化を受けにくい、（２）ゲルがセル
ロースで構成されているため親水性であり、リガンドの
結合に利用しうる水酸基が多数存在し、非特異吸着も少
ない、（３）空孔容積を大きくしても比較的強度が高い
ため軟質ゲルに劣らない吸着容量かえられる、（４）安
全性が合成高分子ゲルなどに比べて高いなどの優れた点
を有しており、本発明に用いる最も適した担体の１つで
ある。本発明においてはこれらのみに限定されるもので
はない。なお、上述の担体はそれぞれ単独で用いてもよ
いし、任意の２種類以上を混合して用いてもよい。

本発明に用いる水不溶性担体にまず第１に要求される性
質は、適当な大きさの細孔を多数存する、すなわち多孔
質であることである。本発明の吸着体の吸着対象でβ２
−１１は前述のごとく分子ｍ１１．８００の蛋白質であ
り、この蛋白質を効率よく吸着するためにはβ２−１は
ある程度太きな確率で細孔内に侵入できるが、他の蛋白
質の侵入はできる限りおこらないことが好ましい。

細孔径の測定法には種々あり、水銀圧入法が最もよく用
いられているが、本発明で用いる多孔質水不溶性担体の
ばあいには適用できないことが多い。そのようなばあい
には細孔径の目安として排除限界分子量を用いるのが適
当である。

排除限界分子量とは成帯（たとえば、波多野博行、花卉
俊彦著、実験高速液体クロマトグラフ、化学同人）など
に述べられているごとく、ゲル浸透クロマトグラフィー
において細孔内に侵入できない（排除される）分子のう
ち最も小さい分子量をもつものの分子量をいう。排除限
界分子量は一般に球状蛋白質、デキストラン、ポリエチ
レングリコールなどについてよく調べられているが、本
発明に用いる担体のばあい、球状蛋白質を用いてえられ
た値を用いるのが適当である。

種々の排除限界分子量の担体を用いて検討した結果、β
２−１１の吸着に適当な細孔径の範囲は排除限界分子量
が１万以上８０万以下であることが明らかとなった。す
なわち１万未満の排除限界分子量をもつ担体を用いたば
あいにはβ２−ｆｆｌの吸着除去量は小さくその実用性
が低下し、またＢＯ万をこえるものでは、β２−ｍ以外
の蛋白（主としてアルブミン）の吸着が大きくなり選択
性の点でその実用性が低下する。したがって本発明に用
いる担体の好ましい排除限界分子量は１万以上８０万以
下、さらに好ましくは２万以上３０万以下である。

つぎに担体の多孔構造については、吸着体の単位体積あ
たりの吸着能から考えて、表面多孔性よりも全多孔性が
好ましく、空孔容積が２０％以上であり、比表面積が３
　ｒｄ　／　ｇ以上であることが好ましい。

また担体の形状は粒状、繊維状、中空系状など任意に形
状をえらぶことができる。

さらに担体表面には、リガンドの固定化反応に用いうる
官能基が存在していると好都合である。これらの官能基
の代表例としては、水酸基、アミノ基、アルデヒド基、
カルボキシル基、チオール基、シラノール基、アミド基
、エポキシ基、ハロゲン基、サクシニルイミド基、酸無
水物基などがあげられる。

つぎに本発明に用いる担体としては硬質担体、軟質担体
のいずれも用いることができるが、体外循環治療用の吸
着体として使用するためには、カラムに充填し、通液す
る際などに目詰りを生じないことが重要であり、そのた
めには充分な機械的強度が要求される。

したがって本発明に用いる担体は硬質担体であることが
より好ましい。ここでいう硬質担体とは、たとえば粒状
ゲルのばあい、後記参考例に示すごとく、ゲルを円筒状
カラムに均一に充填し、水性流体を流した際の圧力損失
ΔＰと流量の関係が０．３ｋｇ／ｃｍ２まで直線関係に
あるものをいう。

本発明の吸着体はｌｏｇＰ値が２．５０以上の化合物を
多孔質水不溶性担体に固定してえられるが、その固定化
方法としては公知の種々の方法を特別な制限なしに用い
ることができる。しかしながら、本発明の吸着体は体外
循環治療に供せられるため、滅菌時あるいは治療時にお
いてのリガンドの脱離溶出を極力抑えることが安全上重
要であり、そのためには共有結合法により固定化するこ
とが最も好ましい。

本発明の吸着体を治療に用いるには種々の方法がある。

最も簡便な方法としては患者の血液を体外に導出して血
液バックに貯め、これに本発明の吸着体を混合してβ２
−ｍを除去後、フィルターを通して吸着体を除去し、血
液を患者に戻す方法がある。この方法は複雑な装置を必
要としないが、１回の処理量が少なく治療に時間を要し
、操作が煩雑になるという欠点を存する。

つぎの方法は吸着体をカラムに充填し、体外循環回路に
組み込みオンラインで吸着除去を行なうものである。処
理方法には全血を直接潅流する方法と血液から血漿を分
離したのち、血漿をカラムに通す方法がある。本発明の
吸着体は、いずれの方法にも用いることができるが、前
述のごとくオンライン処理に最も適している。

つぎに実施例に基づいて本発明の吸着体をさらに詳細に
説明するが、本発明はもとよりこれらに限られるもので
はない。

参考例 両端に孔径１５μｍのフィルターを装着したガラス製円
筒カラム（内径９　ａｍ　ｓカラム長１５０ｍ＋ｓ）に
アガロースゲル（Ｂｌｏｒａｄｏ社製のＢｌｏｇｅｌ　
Ａ　−５ｍ　ｓ粒径５０〜１００メツシュ）、ビニル系
ポリマーゲル（東洋曹達工業■製のトヨパールＨＷ−６
５、粒径５０〜１００ｍ＋）およびセルロースゲル（チ
ッソ■製のセルロファインＧＣ−７００ｍ、　粒径４５
〜１０５ＡＩＩＴｌ）をそれぞれ均一に充填し、ペリス
タティックポンプにより水を流し、流量と圧力損失Δｐ
との関係を求めた。その結果を第１図に示す。

第１図に示すごとく、トヨパールＨＷ−８５およびセル
ロファインＧＣ−７００１が圧力の増加にほぼ比例して
流量が増加するのに対し、Ｂｌｏｇｅｌ　Ａ　−５ａ＋
は圧密化をひきおこし、圧力を増加させても流量が増加
しないことがわかる。本発明においては前者のごとく、
圧力損失Δｐと流量の関係が０．３　ｋｇ　／　Ｃｌ１
１２まで直線関係にあるものを硬質ゲルという。

実施例１ セルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファインＧＣ
−２００ａ＋　　（チッソ■製、球状蛋白質の排除限界
分子ｊｉｌ　１２０．０００）　　１７０ｍ１に水を加
え全量を３４０　ｍｌとしたのち、２Ｍ水酸化ナトリウ
ム９０ｍ１を加え４０℃とした。これにエピクロルヒド
リン３１ｍ１を加え、４０℃で撹拌下２時間反応させた
。

反応終了後、充分に水洗し、エポキシ化ゲルをえた。

このエポキシ化ゲル１０ｍ１にｎ−オクチルアミン（ｌ
ｏｇＰ−２，９０）　２００　ｍｇを加え、５０％（ｖ
／ｖ）エタノール水溶液中、４５℃で静置下６日間反応
させた。反応終了後、５０％（Ｖ／Ｖ）エタノール水溶
液、エタノール、５０％（Ｖ／Ｖ）エタノール水溶液、
水の順に充分に洗浄し、ｎ−オクチルアミン固定化ゲル
をえた。

この吸着体０．５ｍｌにβ２−（ｌ濃度０５μｇ／ｍｌ
の透析患者血清２　ｍｌを加え、３７℃で２時間インキ
ュベートした。上澄液中のβニーｍおよびアルブミンの
濃度を測定し、吸着体１　ｍｌ当たりのβ！−ｆｉｔの
吸着量および吸着率、およびアルブミンの吸着量を求め
た。その結果を第１表に示す。

実施例２ ｎ−オクチルアミンをドデシルアミン（Σｆ−５，１０
）に変えたほかは実施例１と同様にしてドデシルアミン
固定化ゲルをえた。この吸着体を用いて実施例１と全く
同様にして吸着実験を行なった。結果を第１表に示す。

実施例３ 担体をセルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファイ
ンＧＣ−７００ｍ＋　　（チッソ■製、球状蛋白質の排
除限界分子！　４００．０００）に変えたほかは実施例
１と同様にしてｎ−オクチルアミン固定化ゲルをえた。

この吸着体を用いて実施例１と全く同様にして吸着実験
を行なった。結果を第１表に示す。

実施例４ ｎ−オクチルアミンをドデシルアミンに変えたほかは実
施例３と同様にしてドデシルアミン固定化ゲルをえた。

この吸着体を用いて実施例１と全く同様にして吸着実験
を行なった。結果を第１表に示す。

実施例５ ｎ−オクチルアミンをセチルアミン（Σｆ■７．２２）
に、固定化時の溶媒をエタノールに変えたほかは実施例
３と同様にしてセチルアミン固定化ゲルをえた。この吸
着体を用いて実施例１と全く同様にして吸着実験を行な
った。結果を第１表に示す。

比較例１ ｎ−オクチルアミンをｎ−ヘキシルアミン（ｌｏｇＰ　
−２，０６）に変えたほかは、実施例３と同様にしてｎ
−ヘキシルアミン固定化ゲルをえた。この吸着体を用い
て実施例１と全く同様にして吸着実験を行なった。結果
を第１表に示す。

比較例２ ｎ−オクチルアミンをｎ−ブチルアミン（ｌｏｇＰ−０
，９７）に、固定化時の溶媒を水に変えたほかは実施例
３と同様にしてｎ−ブチルアミン固定化ゲルをえた。こ
の吸着体を用いて実施例１と全く同様にして吸着実験を
行なった。結果を第１表に示す。

実施例６ 担体をセルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファイ
ンＧＣＬ−３００ａ＋　（チッソ■製、球状蛋白質の排
除限界分子量９０．０００）に変えたほかは実施例２と
同様にしてドデシルアミン固定化ゲルをえた。この吸着
体を用いて実施例１と全く同様にして吸着実験を行なっ
た。結果を第１表に示す。

実施例７ 担体をセルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファイ
ンＧＣ−１００ｍ　　（チッソ■製、球状蛋白質の排除
限界分子量６０．０００）に変えたほかは実施例１と同
様にしてｎ−オクチルアミン固定化ゲルをえた。この吸
着体を用いて実施例１と全く同様にして吸着実験を行な
った。結果を第１表に示す。

実施例８ 担体をセルロース系多孔質硬質ゲルであるセルロファイ
ンＧＣＬ−９０ｍ　　（チッソ■製、球状蛋白質ｅ排除
限界分子量３５．０００）に変えたほかは実施例１と同
様にしてｎ−オクチルアミン固定化ゲルをえた。この吸
着体を用いて実施例１と全く同様にして吸着実験を行な
った。結果を第１表に示す。

実施例９ 担体をビニル系ポリマーの多孔質硬質ゲルであるトヨパ
ールＨＷ−５０ｃｏａｒｓｅ　（東洋曹達工業■製、球
状蛋白質の排除限界分子量８０．０００）に変えたほか
は実施例１と同様にしてｎ−オクチルアミン固定化ゲル
をえた。この吸着体を用いて実施例１と全く同様にして
吸着実験を行なった。

結果を第１表に示す。

第１表の結果から、本発明の吸着体を用いるとβ２−１
１は効率よく吸着されるがアルブミンはほとんど吸着さ
れていないことがわかる。

［発明の効果］ 本発明の吸着体は安価であり、かつ体液中に含まれるβ
２−１１を効率よく吸着除去するという効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

第１図は３種類のゲルを用いて流速と圧力損失との関係
を調べた結果を示すグラフである。 特許出願人　　鐘淵化学工業株式会社 牙１　図 圧力損失ＣｋＶＣｍ２．）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　多孔質水不溶性担体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール
   −水系での分配係数）値が２．５０以上の化合物を固定
   してなる体外循環治療用のβ＿２−ミクログロブリン吸
   着体。 ２　多孔質水不溶性担体の球状蛋白の排除限界分子量が
   １万以上８０万以下である特許請求の範囲第１項記載の
   体外循環治療用のβ＿２−ミクログロブリン吸着体。 ３　多孔質水不溶性担体が親水性担体である特許請求の
   範囲第１項記載の体外循環治療用のβ＿２−ミクログロ
   ブリン吸着体。 ４　多孔質水不溶性担体が硬質担体である特許請求の範
   囲第１項記載の体外循環治療用の β＿２−ミクログロブリン吸着体。