JPS638088B2 - - Google Patents
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- JPS638088B2 JPS638088B2 JP60270494A JP27049485A JPS638088B2 JP S638088 B2 JPS638088 B2 JP S638088B2 JP 60270494 A JP60270494 A JP 60270494A JP 27049485 A JP27049485 A JP 27049485A JP S638088 B2 JPS638088 B2 JP S638088B2
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Description
本発明は、エラジタンニン類の化合物を含有す
る制癌剤に関する。 タンニンは、植物に含まれるある種のポリフエ
ノール誘導体であり、大きく分けて加水分解型タ
ンニンと縮合型タンニンの２つに分類され、さら
に、加水分解型タンニンのうち加水分解によりエ
ラグ酸を生じるものはエラジタンニンと総称され
ている。古くから、タンニンは皮なめし剤として
使用されているほか、消化器系疾患のための内服
薬として使用されているが、本発明者らはエラジ
タンニンのうちいくつかのものがある種の発癌物
質の変異原性を著しく抑制することに着目し、
種々の植物から抽出したエラジタンニンについて
さらに鋭意研究した結果、ノボタニンＡ、ノボタ
ニンＣ、ゲミンＡ、ルゴシンＤ、ルゴシンＥ、イ
ソルゴシンＤ、コルヌシインＡ、コリアリイン
Ａ、コリアリインＣ及びエノテインＢが発癌物質
の変異原性抑制作用の他に著しく強い癌細胞抑制
作用を有することを見出した。本発明はかかる知
見によりなされたものである。 各エラジタンニンの共通する加水分解生成物で
あるエラグ酸については、発癌物質であるベンゾ
〔α〕ピレン−７・８−ジオール−９・10−エポ
キシドの変異原性を抑制する作用については知ら
れているが、癌細胞を抑制する作用、即ち制癌作
用については明らかにされていない。従つて本発
明により植物から抽出され、確認されたエラジタ
ンニン類の化合物の制癌作用は、本発明者によつ
て初めて見出されたものである。 本発明の制癌剤は、ノボタニンＡ、ノボタニン
Ｃ、ゲミンＡ、ルゴシンＤ、ルゴシンＥ、イソル
ゴシンＤ、コルヌシインＡ、コリアリインＡ、コ
リアリインＣ及びエノテインＢからなるエラジタ
ンニン類の化合物群から選ばれる少なくとも１種
類の化合物を有効成分として含有することを特徴
とする。 各化合物の構造式及び性状を下記に示す。 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋51゜（ｃ＝1.0、MeOH） 元素分析：分子式 C75H52O48・8H2O 理論値（％） Ｃ、48.22；Ｈ、3.54 実測値（％） Ｃ、48.25；Ｈ、3.80 高速原子衝撃質量スペクトル（FAB Mass
Spectrum）：親ピーク検出不能 紫外線吸収スペクトル（UV Spectrum）：λMeOH nax
ｎｍ（logε）：219（5.07）、270（4.77） 円二色性スペクトル（CD Spectrum）：
（MeOH）、〔θ〕（ｎｍ）：＋242000（227）、＋
197000（235）、−71000（262）、＋34000（282）、−
19000（303） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.47（FeCl3、灰青色） プロトン核磁気共鳴スペクトル（ 1H−NMR
Spectrum）：δppm（400MHz、アセトン−d6）：
7.19、7.16、6.99、6.92、6.75、6.65、6.53、
6.49、6.47、6.45、6.44、6.43、6.41、6.33、
6.32、6.22 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋38゜（ｃ＝1.0、MeOH） 元素分析：分子式 C116H80O74・22H2O 理論値（％） Ｃ、45.62；Ｈ、4.09 実測値（％） Ｃ、45.64；Ｈ、3.81 FAB−MS：親ピーク検出不能 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：223（5.29）、270（5.
00） CD：（MeOH）、〔θ〕（ｎｍ）：＋457000（227）、
＋356000（235）、−124000（262）、＋45000（283）、
−45000（312） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.41（FeCl3灰青色） 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）：
7.30、7.28、7.19、7.18、7.14、7.13、7.04、
7.00、6.99、6.71、6.68、6.56、6.53、6.51、
6.50、6.49、6.48、6.45、6.40、6.26、6.22、
6.16、6.15 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋156゜（ｃ＝1.6、EtOH） 元素分析：分子式 C82H56O52・7H2O 理論値（％） Ｃ、49.3；Ｈ、3.5 実測値（％） Ｃ、49.2；Ｈ、3.5 FAB−MS：ｍ／z1873〔（Ｍ＋Ｈ）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：222（5.26）、272（4.
92） CD：（MeOH）、〔θ〕（ｎｍ）；＋335000（235）、
−68000（262）、＋65000（283） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.31 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）：
7.35、7.31、7.05、7.00、6.88、6.70、6.67、
6.65、6.56、6.51、6.48、6.38、6.17、5.85、
5.59、5.54、5.38、5.31、5.24、5.22、5.19、
4.52、3.79、3.69 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋118゜（ｃ＝1.0、アセトン） 元素分析：分子式 C82H58O52・9H2O 理論値（％） Ｃ、48.34；Ｈ、3.76 実測値（％） Ｃ、48.31；Ｈ、3.64 FAB MS：ｍ／z1898〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：219（5.17）、227（4.
84） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）：＋235000（224）、−
35000（258）、＋78000（280） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.29 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）
7.149、7.032、7.025、7.02、6.99、7.146、6.67、
6.49、6.47、6.26、6.20、6.15、5.85、5.81、
5.61、5.54、5.33、5.16、4.54、4.48、3.83、
3.79 色・性状：淡かつ色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋140゜（ｃ＝１、アセトン） 元素分析：分子式 C75H54O48・5H2O 理論値（％） Ｃ、49.58；Ｈ、3.56 実測値（％） Ｃ、49.78；Ｈ、3.27 FAB−MS：親ピーク検出不能 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：220（5.19）、275（4.
87） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）：＋224000（224）、−
53000（258）、＋96000（282） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.34 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）：
7.16、7.09、7.08、7.034、7.028、6.99、6.67、
6.49、6.47、6.251、6.245、6.17 色・性状：淡かつ色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋75゜（ｃ＝0.5、MeOH） 元素分析：分子式 C82H58O52・7H2O 理論値（％） Ｃ、49.20；Ｈ、3.62 実測値（％） Ｃ、49.49；Ｈ、3.77 FAB−MS：ｍ／z1897〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：218（5.33） 277
（4.86） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）；＋31100（285）、−
60200（255）、＋24.95（228） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸） Rf0.40 1H−NMR：δppm（400MHz、アセトン−d6）；
7.24、7.12、7.07、7.01、6.99、6.94、6.69、
6.65、6.51、6.19、6.17、6.12、5.82、5.63、
5.56、5.54、5.30、5.22、5.21、5.10、4.51、
4.34、3.87、3.86 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋78゜（ｃ＝1.0、MeOH） 元素分析：分子式 C68H50O44・11H2O 理論値（％） Ｃ、46.16；Ｈ、4.10 実測値（％） Ｃ、46.21；Ｈ、3.97 FAB−MS：ｍ／z1593〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：218（5.14）、271（4.
81） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）；＋330000（220）、＋
200000（230）、−130000（260）、＋130000（285） 薄層クロマトグラフイー；（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.34 1H−NMR：δppm（400MHz、アセトン−d6）：
アロマチツクプロトン 7.05−7.04（2Hin total）、 7.01−6.97（2H）、6.90−6.81（2H）、 7.09−7.04（1H、ガロイル基のシグナルと一部
重複）、6.71−6.67（1H）、6.65−6.63（1H）、 6.49−6.46（1H）、6.21−6.16（1H） アノマー混合物形成によるピークの分かれ方の例
アロマチツクプロトン（１個）の例： 6.21（3/14Ｈ）、 6.18（3/14Ｈ）、 6.17（6/14Ｈ）、 6.16（2/14Ｈ） ガロイル基（１個）のアロマチツクプロトン： 6.90（6/14Ｈ）、 6.87（4/14Ｈ）、 6.85（12/14Ｈ）、 6.81（6/14Ｈ） グルコースコア（両方）のα−アノマーの３位プ
ロトン： 5.83（3/14Ｈ）、 5.81（2/14Ｈ）、 5.72（3/14Ｈ）、 5.70（6/14Ｈ） 左側グルコースのβ−アノマーの１位プロトン； 4.61（6/14Ｈ）、 4.53（3/14Ｈ） （NMRスペクトルが複雑なのは、このものが、
４種のアノマーを形成するため） 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋91゜（ｃ＝0.1、アセトン） 元素分析：分子式 C82H58O52・12H2O 理論値（％） Ｃ、47.09；Ｈ、3.95 実測値（％） Ｃ、47.02；Ｈ、4.08 FAB−MS：ｍ／z1898〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）；224（5.20）、280（4.
92） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）；＋284000（230）、−
38000（261）、＋60000（282） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）；Rf0.27 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）；
7.27、7.18、6.70、7.039、7.036、6.991、6.985、
6.68、6.65、6.51、6.12、6.06、5.83、5.81、
5.61、5.59、5.37、5.35、5.26、5.21、4.51、
4.47 （その他に、グルコースのＨ−6′シグナルが〜
3.8ppmでHDOのピークと重なつている） 色・性状：淡かつ色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋99゜（ｃ＝0.1、MeOH） 元素分析：分子式 C89H62O57×14H2O 理論値（％） Ｃ、46.57；Ｈ、3.95 実測値（％） Ｃ、46.63；Ｈ、4.15 FAB−MS：ｍ／z2065〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：220（5.24）、277（4.
93） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）；＋350000（231）、−
50000（263）、＋69000（285） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、ｎ−
BuOH−ｎ−PrOH−H2O（２：１：3v／ｖ）
の上層） Rf・0.43 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）；
7.23、7.17、6.68、7.006、6.993、6.968、6.965、
7.15、6.66、6.46、6.45、6.36、6.10、6.01、
5.55、5.51、5.82、5.76、5.19、5.10、4.49、
4.42、5.33、5.25、3.84、3.69 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋220゜（ｃ＝0.5、MeOH） 元素分析：分子式 C68H50O44・8H2O 理論値（％） Ｃ、47.62；Ｈ、3.88 実測値（％） Ｃ、47.47；Ｈ、3.61 FAB−MS：ｍ／z1593〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）；218（5.08）、268（4.
77） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）；＋379000（218）、−
43200（258）、＋104000（280） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸） Rf0.50 1H−NMR：δppm（200MHzアセトン−d6）；
7.25、7.19、7.00、6.70、6.66、6.50、6.31、
6.20、6.11、5.87、5.60、5.45、5.25、5.19、
5.00、4.92、4.59、4.48、4.16、3.85 上記の各化合物は、それぞれ新鮮な、或いは乾
燥させた原料植物を水、メタノール、エタノー
ル、アセトンまたはそれぞれを混合した高極性溶
媒にてホモゲナイズした後過し、液を40℃以
下にて減圧濃縮し、得られた濃縮エキスから低極
性溶媒可溶性物質をクロロホルムまたはエーテル
等で抽出することにより除去し、高極性溶媒層か
ら酢酸エチルエステルまたはBuOHで抽出したも
のを各種の吸着または分配クロマトグラフイーに
付して単離精製することにより得られる。単離精
製方法としては、例えばセフアデツクスLH20
（フアルマシア）、トヨパールHW−40（東洋曹達
工業）、アンバーライトXAD（オルガノ）、ダイア
イオンHP−20（三菱化成）、ドロプレツトカウン
ターカレントクロマトグラフイー（droplet
counter current chromatography）、セントリ
フユーガルカウンターカレントクロマトグラフイ
ー（centrifugal counter current
chromatography）、及びデベロシル60−５（野村
化学）を用いた高速液体クロマトグラフイー等が
挙げられる。 本発明による薬剤を得るのに使用される植物及
びその使用部分を下記の表に示す。
る制癌剤に関する。 タンニンは、植物に含まれるある種のポリフエ
ノール誘導体であり、大きく分けて加水分解型タ
ンニンと縮合型タンニンの２つに分類され、さら
に、加水分解型タンニンのうち加水分解によりエ
ラグ酸を生じるものはエラジタンニンと総称され
ている。古くから、タンニンは皮なめし剤として
使用されているほか、消化器系疾患のための内服
薬として使用されているが、本発明者らはエラジ
タンニンのうちいくつかのものがある種の発癌物
質の変異原性を著しく抑制することに着目し、
種々の植物から抽出したエラジタンニンについて
さらに鋭意研究した結果、ノボタニンＡ、ノボタ
ニンＣ、ゲミンＡ、ルゴシンＤ、ルゴシンＥ、イ
ソルゴシンＤ、コルヌシインＡ、コリアリイン
Ａ、コリアリインＣ及びエノテインＢが発癌物質
の変異原性抑制作用の他に著しく強い癌細胞抑制
作用を有することを見出した。本発明はかかる知
見によりなされたものである。 各エラジタンニンの共通する加水分解生成物で
あるエラグ酸については、発癌物質であるベンゾ
〔α〕ピレン−７・８−ジオール−９・10−エポ
キシドの変異原性を抑制する作用については知ら
れているが、癌細胞を抑制する作用、即ち制癌作
用については明らかにされていない。従つて本発
明により植物から抽出され、確認されたエラジタ
ンニン類の化合物の制癌作用は、本発明者によつ
て初めて見出されたものである。 本発明の制癌剤は、ノボタニンＡ、ノボタニン
Ｃ、ゲミンＡ、ルゴシンＤ、ルゴシンＥ、イソル
ゴシンＤ、コルヌシインＡ、コリアリインＡ、コ
リアリインＣ及びエノテインＢからなるエラジタ
ンニン類の化合物群から選ばれる少なくとも１種
類の化合物を有効成分として含有することを特徴
とする。 各化合物の構造式及び性状を下記に示す。 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋51゜（ｃ＝1.0、MeOH） 元素分析：分子式 C75H52O48・8H2O 理論値（％） Ｃ、48.22；Ｈ、3.54 実測値（％） Ｃ、48.25；Ｈ、3.80 高速原子衝撃質量スペクトル（FAB Mass
Spectrum）：親ピーク検出不能 紫外線吸収スペクトル（UV Spectrum）：λMeOH nax
ｎｍ（logε）：219（5.07）、270（4.77） 円二色性スペクトル（CD Spectrum）：
（MeOH）、〔θ〕（ｎｍ）：＋242000（227）、＋
197000（235）、−71000（262）、＋34000（282）、−
19000（303） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.47（FeCl3、灰青色） プロトン核磁気共鳴スペクトル（ 1H−NMR
Spectrum）：δppm（400MHz、アセトン−d6）：
7.19、7.16、6.99、6.92、6.75、6.65、6.53、
6.49、6.47、6.45、6.44、6.43、6.41、6.33、
6.32、6.22 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋38゜（ｃ＝1.0、MeOH） 元素分析：分子式 C116H80O74・22H2O 理論値（％） Ｃ、45.62；Ｈ、4.09 実測値（％） Ｃ、45.64；Ｈ、3.81 FAB−MS：親ピーク検出不能 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：223（5.29）、270（5.
00） CD：（MeOH）、〔θ〕（ｎｍ）：＋457000（227）、
＋356000（235）、−124000（262）、＋45000（283）、
−45000（312） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.41（FeCl3灰青色） 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）：
7.30、7.28、7.19、7.18、7.14、7.13、7.04、
7.00、6.99、6.71、6.68、6.56、6.53、6.51、
6.50、6.49、6.48、6.45、6.40、6.26、6.22、
6.16、6.15 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋156゜（ｃ＝1.6、EtOH） 元素分析：分子式 C82H56O52・7H2O 理論値（％） Ｃ、49.3；Ｈ、3.5 実測値（％） Ｃ、49.2；Ｈ、3.5 FAB−MS：ｍ／z1873〔（Ｍ＋Ｈ）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：222（5.26）、272（4.
92） CD：（MeOH）、〔θ〕（ｎｍ）；＋335000（235）、
−68000（262）、＋65000（283） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.31 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）：
7.35、7.31、7.05、7.00、6.88、6.70、6.67、
6.65、6.56、6.51、6.48、6.38、6.17、5.85、
5.59、5.54、5.38、5.31、5.24、5.22、5.19、
4.52、3.79、3.69 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋118゜（ｃ＝1.0、アセトン） 元素分析：分子式 C82H58O52・9H2O 理論値（％） Ｃ、48.34；Ｈ、3.76 実測値（％） Ｃ、48.31；Ｈ、3.64 FAB MS：ｍ／z1898〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：219（5.17）、227（4.
84） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）：＋235000（224）、−
35000（258）、＋78000（280） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.29 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）
7.149、7.032、7.025、7.02、6.99、7.146、6.67、
6.49、6.47、6.26、6.20、6.15、5.85、5.81、
5.61、5.54、5.33、5.16、4.54、4.48、3.83、
3.79 色・性状：淡かつ色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋140゜（ｃ＝１、アセトン） 元素分析：分子式 C75H54O48・5H2O 理論値（％） Ｃ、49.58；Ｈ、3.56 実測値（％） Ｃ、49.78；Ｈ、3.27 FAB−MS：親ピーク検出不能 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：220（5.19）、275（4.
87） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）：＋224000（224）、−
53000（258）、＋96000（282） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.34 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）：
7.16、7.09、7.08、7.034、7.028、6.99、6.67、
6.49、6.47、6.251、6.245、6.17 色・性状：淡かつ色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋75゜（ｃ＝0.5、MeOH） 元素分析：分子式 C82H58O52・7H2O 理論値（％） Ｃ、49.20；Ｈ、3.62 実測値（％） Ｃ、49.49；Ｈ、3.77 FAB−MS：ｍ／z1897〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：218（5.33） 277
（4.86） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）；＋31100（285）、−
60200（255）、＋24.95（228） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸） Rf0.40 1H−NMR：δppm（400MHz、アセトン−d6）；
7.24、7.12、7.07、7.01、6.99、6.94、6.69、
6.65、6.51、6.19、6.17、6.12、5.82、5.63、
5.56、5.54、5.30、5.22、5.21、5.10、4.51、
4.34、3.87、3.86 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋78゜（ｃ＝1.0、MeOH） 元素分析：分子式 C68H50O44・11H2O 理論値（％） Ｃ、46.16；Ｈ、4.10 実測値（％） Ｃ、46.21；Ｈ、3.97 FAB−MS：ｍ／z1593〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：218（5.14）、271（4.
81） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）；＋330000（220）、＋
200000（230）、−130000（260）、＋130000（285） 薄層クロマトグラフイー；（cellulose、７％酢
酸）：Rf0.34 1H−NMR：δppm（400MHz、アセトン−d6）：
アロマチツクプロトン 7.05−7.04（2Hin total）、 7.01−6.97（2H）、6.90−6.81（2H）、 7.09−7.04（1H、ガロイル基のシグナルと一部
重複）、6.71−6.67（1H）、6.65−6.63（1H）、 6.49−6.46（1H）、6.21−6.16（1H） アノマー混合物形成によるピークの分かれ方の例
アロマチツクプロトン（１個）の例： 6.21（3/14Ｈ）、 6.18（3/14Ｈ）、 6.17（6/14Ｈ）、 6.16（2/14Ｈ） ガロイル基（１個）のアロマチツクプロトン： 6.90（6/14Ｈ）、 6.87（4/14Ｈ）、 6.85（12/14Ｈ）、 6.81（6/14Ｈ） グルコースコア（両方）のα−アノマーの３位プ
ロトン： 5.83（3/14Ｈ）、 5.81（2/14Ｈ）、 5.72（3/14Ｈ）、 5.70（6/14Ｈ） 左側グルコースのβ−アノマーの１位プロトン； 4.61（6/14Ｈ）、 4.53（3/14Ｈ） （NMRスペクトルが複雑なのは、このものが、
４種のアノマーを形成するため） 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋91゜（ｃ＝0.1、アセトン） 元素分析：分子式 C82H58O52・12H2O 理論値（％） Ｃ、47.09；Ｈ、3.95 実測値（％） Ｃ、47.02；Ｈ、4.08 FAB−MS：ｍ／z1898〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）；224（5.20）、280（4.
92） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）；＋284000（230）、−
38000（261）、＋60000（282） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸）；Rf0.27 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）；
7.27、7.18、6.70、7.039、7.036、6.991、6.985、
6.68、6.65、6.51、6.12、6.06、5.83、5.81、
5.61、5.59、5.37、5.35、5.26、5.21、4.51、
4.47 （その他に、グルコースのＨ−6′シグナルが〜
3.8ppmでHDOのピークと重なつている） 色・性状：淡かつ色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋99゜（ｃ＝0.1、MeOH） 元素分析：分子式 C89H62O57×14H2O 理論値（％） Ｃ、46.57；Ｈ、3.95 実測値（％） Ｃ、46.63；Ｈ、4.15 FAB−MS：ｍ／z2065〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）：220（5.24）、277（4.
93） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）；＋350000（231）、−
50000（263）、＋69000（285） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、ｎ−
BuOH−ｎ−PrOH−H2O（２：１：3v／ｖ）
の上層） Rf・0.43 1H−NMR：δppm（200MHz、アセトン−d6）；
7.23、7.17、6.68、7.006、6.993、6.968、6.965、
7.15、6.66、6.46、6.45、6.36、6.10、6.01、
5.55、5.51、5.82、5.76、5.19、5.10、4.49、
4.42、5.33、5.25、3.84、3.69 色・性状：灰白色無定形粉末 比旋光度：〔α〕D＋220゜（ｃ＝0.5、MeOH） 元素分析：分子式 C68H50O44・8H2O 理論値（％） Ｃ、47.62；Ｈ、3.88 実測値（％） Ｃ、47.47；Ｈ、3.61 FAB−MS：ｍ／z1593〔（Ｍ＋Na）+〕 UV：λMeOH nax ｎｍ（logε）；218（5.08）、268（4.
77） CD：（MeOH）〔θ〕（ｎｍ）；＋379000（218）、−
43200（258）、＋104000（280） 薄層クロマトグラフイー：（cellulose、７％酢
酸） Rf0.50 1H−NMR：δppm（200MHzアセトン−d6）；
7.25、7.19、7.00、6.70、6.66、6.50、6.31、
6.20、6.11、5.87、5.60、5.45、5.25、5.19、
5.00、4.92、4.59、4.48、4.16、3.85 上記の各化合物は、それぞれ新鮮な、或いは乾
燥させた原料植物を水、メタノール、エタノー
ル、アセトンまたはそれぞれを混合した高極性溶
媒にてホモゲナイズした後過し、液を40℃以
下にて減圧濃縮し、得られた濃縮エキスから低極
性溶媒可溶性物質をクロロホルムまたはエーテル
等で抽出することにより除去し、高極性溶媒層か
ら酢酸エチルエステルまたはBuOHで抽出したも
のを各種の吸着または分配クロマトグラフイーに
付して単離精製することにより得られる。単離精
製方法としては、例えばセフアデツクスLH20
（フアルマシア）、トヨパールHW−40（東洋曹達
工業）、アンバーライトXAD（オルガノ）、ダイア
イオンHP−20（三菱化成）、ドロプレツトカウン
ターカレントクロマトグラフイー（droplet
counter current chromatography）、セントリ
フユーガルカウンターカレントクロマトグラフイ
ー（centrifugal counter current
chromatography）、及びデベロシル60−５（野村
化学）を用いた高速液体クロマトグラフイー等が
挙げられる。 本発明による薬剤を得るのに使用される植物及
びその使用部分を下記の表に示す。
【表】
本発明の制癌剤の有効成分は、製剤に常用され
ている適当な溶剤、賦形剤、補助剤などを使用し
て、常法に従つて液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸
溶剤及びカプセル剤等、種々の剤形の薬剤とする
ことができる。 また、本発明の制癌剤は他の有効成分を含有し
ていてもよい。 経口投与のためには、少くとも一種の賦形剤、
例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニツト、カル
ボキシメチルセルロース等を用いて錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤等に処方することがで
きる。 この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビア
ゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合
剤、バレイルシヨデンプン、カルボキシメチルセ
ルロース等の崩壊剤を使用することができる。ま
た、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジヨン剤、
シロツプ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤型には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有せしめてもよい。 注射剤を製造する場合には、希釈剤として、一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース
水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール等を用いることができ
る。さらに、必要に応じて、適宜、等張化剤、安
定剤、防腐剤、無通化剤等を加えてもよい。ま
た、この種の剤型の場合、滅菌された注射用媒体
に溶解することが望ましい。 以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。 製造実施例 １ ドクウツギ（Coriaria japonica A.Gray）の
葉の乾燥粉末600ｇをアセトン水溶液（アセト
ン／水＝７／３（ｖ／ｖ））６で３回ホモゲナイ
スし、過し、その液を40℃で減圧濃縮する。
この濃縮エキスをクロロホルム600mlで６回抽出
することによりクロロホルム可溶成分を除く。残
つた水層から酢酸エチルエステル600mlで６回抽
出した後、併せた有機層から溶媒を留去して、酢
酸エチルエステルエキス73.5ｇを得た。さらに、
残つた水層からｎ−ブタノール600mlで７回抽出
した後、併せた有機層の溶媒を留去し、ｎ−ブタ
ノールエキス55.8ｇを得た。酢酸エチルエステル
エキス2.2ｇ及びｎ−ブタノールエキス3.2ｇをそ
れぞれセフアデツクスLH−20（直径22mm、長さ
４cm）トヨパールHW−40（直径22mm、長さ43cm）
を用いたカラムクロマトグラフイーに付した。セ
フアデツクスLH−20による酢酸エチルエキスの
分離は、溶出液としてエタノール、エタノール／
メタノール混液、次いでメタノールを、メタノー
ルの割合を徐々に増しながら用い、５mlずつ分取
して、メタノール100％で溶出される分画873〜
877を集め、減圧乾固することにより行われ、本
発明の薬剤の有効成分の１つであるコリアリイン
Ａを33mgを得た。一方、トヨパールHW−40によ
るｎ−ブタノールエキスの分離は、まずエタノー
ル水溶液（エタノール：水＝７：３（ｖ／ｖ））
950mlで溶出し、次いでエタノール：アセトン：
水＝65：５：30（ｖ／ｖ））で溶出し、５mlずつ分
取して、分画361〜439を集め、減圧乾固すること
により行なわれ、コリアリインA313mgを得た。
従つて、本実施例により、合計346mgのコリアリ
インＡが得られ、原料の乾燥粉末の重量に対する
収率は約1.4％となる。 製造実施例 ２ オオマツヨイグサ（Oenothera erythrosepala
Borbas）の葉の乾燥粉末6.5Kgをアセトン水溶液
（アセトン：水＝７：３（ｖ／ｖ））65で３回ホ
モゲナイズし、過し、その液を40℃以下で減
圧濃縮して940mlとした。濃縮液からエーテル940
mlで10回抽出することによりエーテル可溶性成分
を除去した。残りの水層からｎ−ブタノール400
mlで５回抽出した後、溶媒を留去し、ｎ−ブタノ
ールエキス32ｇを得た。このｎ−ブタノールエキ
ス７ｇをセフアデツクスLH−20（直径22mm、長
さ43cm）を用いたカラムクロマトグラフイーによ
り、溶出液として、エタノール、エタノール／メ
タノール混液、次いでメタノールを、メタノール
の割合を徐々に増しながら用いて分離した。５ml
ずつ分取し、分画350〜425の溶出液を集めて減圧
乾固し、本発明の薬剤の有効成分の１つであるエ
ノテインＢを538mg得た。原料の乾燥粉末の重量
に対する収率は0.4％であつた。 上記の実施例により得られた物質は、
centrifugal counter current chromatography
あるいはデベロシル60−５を用いた分取高速液体
クロマトグラフイーにかけることにより純度を高
めることができる。 配合例 １ 本発明の有効成分60ｇを細末とし、これを乳糖
220ｇおよびステアリン酸マグネシウム20ｇと混
合し、この混合物を単発式スラツグ打錠機にて打
錠して直径20mm、重量約2.3ｇのスラツグ錠を作
りこれをオシレーターにて破砕し、整粒し、篩別
して20〜50メツシユの良好な顆粒剤を得た。 本顆粒剤は１ｇ中に有効成分200mgを含有して
いるが、症状に合せて１回0.5〜2.5ｇを服用す
る。 配合例 ２ 本発明による有効成分100ｇに微結晶セルロー
ス90ｇ及びステアリン酸マグネシウム10ｇを加え
て混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し
て径９mm、重量200mgの錠剤を製造した。 本錠剤は、１錠剤中に有効成分100mgを含有し
ているが、症状に合せて１回１〜５錠を服用す
る。 配合例 ３ 本発明による有効成分100ｇを細末とし、この
100mgづつを硬カプセルに充填してカプセル剤を
得た。 本カプセル剤は、１カプセル中に有効成分100
mgを含有しているが、症状に合せて１回１〜５カ
プセルを服用する。 配合例 ４ 本発明による有効成分20ｇを注射剤製造の常法
に従つて60℃に加温した注射用蒸留水１に溶解
し、塩化ナトリウムにて等張化した後、アンプル
に封入した。本注射剤１mlは、有効成分20mgを含
有している。本注射剤は、症状に合わせて１日25
mlまでを皮下注射、静脈注射または筋肉内注射に
より投与することができる。 次に、本発明の薬剤の制癌作用及びその安全性
を下記の試験例により説明する。 試験例 １ ザルコーマ（Sarcoma）180細胞移植マウスに
対する効果 ddY系マウスの腹腔内にSarcoma180細胞を移
植し、１週間後に増植したSarcoma180細胞を含
む腹水を得た。６週令の雌性ddYマウスの腹腔内
に、１匹当り１×105個の上記のSarcoma180細胞
を移植した。１群６匹として、腫瘍細胞移植４日
前に被験物質を単回投与し、延命率*及び60日生
存率を検討した。結果を下記の表に示す。なお、
コントロール群の平均生存日数は12.8±1.5日で
あつた。また、60日間生存したマウスにはいずれ
も腫瘍細胞の増植は認められなかつた。
ている適当な溶剤、賦形剤、補助剤などを使用し
て、常法に従つて液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸
溶剤及びカプセル剤等、種々の剤形の薬剤とする
ことができる。 また、本発明の制癌剤は他の有効成分を含有し
ていてもよい。 経口投与のためには、少くとも一種の賦形剤、
例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニツト、カル
ボキシメチルセルロース等を用いて錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤等に処方することがで
きる。 この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビア
ゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合
剤、バレイルシヨデンプン、カルボキシメチルセ
ルロース等の崩壊剤を使用することができる。ま
た、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジヨン剤、
シロツプ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤型には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有せしめてもよい。 注射剤を製造する場合には、希釈剤として、一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース
水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール等を用いることができ
る。さらに、必要に応じて、適宜、等張化剤、安
定剤、防腐剤、無通化剤等を加えてもよい。ま
た、この種の剤型の場合、滅菌された注射用媒体
に溶解することが望ましい。 以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。 製造実施例 １ ドクウツギ（Coriaria japonica A.Gray）の
葉の乾燥粉末600ｇをアセトン水溶液（アセト
ン／水＝７／３（ｖ／ｖ））６で３回ホモゲナイ
スし、過し、その液を40℃で減圧濃縮する。
この濃縮エキスをクロロホルム600mlで６回抽出
することによりクロロホルム可溶成分を除く。残
つた水層から酢酸エチルエステル600mlで６回抽
出した後、併せた有機層から溶媒を留去して、酢
酸エチルエステルエキス73.5ｇを得た。さらに、
残つた水層からｎ−ブタノール600mlで７回抽出
した後、併せた有機層の溶媒を留去し、ｎ−ブタ
ノールエキス55.8ｇを得た。酢酸エチルエステル
エキス2.2ｇ及びｎ−ブタノールエキス3.2ｇをそ
れぞれセフアデツクスLH−20（直径22mm、長さ
４cm）トヨパールHW−40（直径22mm、長さ43cm）
を用いたカラムクロマトグラフイーに付した。セ
フアデツクスLH−20による酢酸エチルエキスの
分離は、溶出液としてエタノール、エタノール／
メタノール混液、次いでメタノールを、メタノー
ルの割合を徐々に増しながら用い、５mlずつ分取
して、メタノール100％で溶出される分画873〜
877を集め、減圧乾固することにより行われ、本
発明の薬剤の有効成分の１つであるコリアリイン
Ａを33mgを得た。一方、トヨパールHW−40によ
るｎ−ブタノールエキスの分離は、まずエタノー
ル水溶液（エタノール：水＝７：３（ｖ／ｖ））
950mlで溶出し、次いでエタノール：アセトン：
水＝65：５：30（ｖ／ｖ））で溶出し、５mlずつ分
取して、分画361〜439を集め、減圧乾固すること
により行なわれ、コリアリインA313mgを得た。
従つて、本実施例により、合計346mgのコリアリ
インＡが得られ、原料の乾燥粉末の重量に対する
収率は約1.4％となる。 製造実施例 ２ オオマツヨイグサ（Oenothera erythrosepala
Borbas）の葉の乾燥粉末6.5Kgをアセトン水溶液
（アセトン：水＝７：３（ｖ／ｖ））65で３回ホ
モゲナイズし、過し、その液を40℃以下で減
圧濃縮して940mlとした。濃縮液からエーテル940
mlで10回抽出することによりエーテル可溶性成分
を除去した。残りの水層からｎ−ブタノール400
mlで５回抽出した後、溶媒を留去し、ｎ−ブタノ
ールエキス32ｇを得た。このｎ−ブタノールエキ
ス７ｇをセフアデツクスLH−20（直径22mm、長
さ43cm）を用いたカラムクロマトグラフイーによ
り、溶出液として、エタノール、エタノール／メ
タノール混液、次いでメタノールを、メタノール
の割合を徐々に増しながら用いて分離した。５ml
ずつ分取し、分画350〜425の溶出液を集めて減圧
乾固し、本発明の薬剤の有効成分の１つであるエ
ノテインＢを538mg得た。原料の乾燥粉末の重量
に対する収率は0.4％であつた。 上記の実施例により得られた物質は、
centrifugal counter current chromatography
あるいはデベロシル60−５を用いた分取高速液体
クロマトグラフイーにかけることにより純度を高
めることができる。 配合例 １ 本発明の有効成分60ｇを細末とし、これを乳糖
220ｇおよびステアリン酸マグネシウム20ｇと混
合し、この混合物を単発式スラツグ打錠機にて打
錠して直径20mm、重量約2.3ｇのスラツグ錠を作
りこれをオシレーターにて破砕し、整粒し、篩別
して20〜50メツシユの良好な顆粒剤を得た。 本顆粒剤は１ｇ中に有効成分200mgを含有して
いるが、症状に合せて１回0.5〜2.5ｇを服用す
る。 配合例 ２ 本発明による有効成分100ｇに微結晶セルロー
ス90ｇ及びステアリン酸マグネシウム10ｇを加え
て混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し
て径９mm、重量200mgの錠剤を製造した。 本錠剤は、１錠剤中に有効成分100mgを含有し
ているが、症状に合せて１回１〜５錠を服用す
る。 配合例 ３ 本発明による有効成分100ｇを細末とし、この
100mgづつを硬カプセルに充填してカプセル剤を
得た。 本カプセル剤は、１カプセル中に有効成分100
mgを含有しているが、症状に合せて１回１〜５カ
プセルを服用する。 配合例 ４ 本発明による有効成分20ｇを注射剤製造の常法
に従つて60℃に加温した注射用蒸留水１に溶解
し、塩化ナトリウムにて等張化した後、アンプル
に封入した。本注射剤１mlは、有効成分20mgを含
有している。本注射剤は、症状に合わせて１日25
mlまでを皮下注射、静脈注射または筋肉内注射に
より投与することができる。 次に、本発明の薬剤の制癌作用及びその安全性
を下記の試験例により説明する。 試験例 １ ザルコーマ（Sarcoma）180細胞移植マウスに
対する効果 ddY系マウスの腹腔内にSarcoma180細胞を移
植し、１週間後に増植したSarcoma180細胞を含
む腹水を得た。６週令の雌性ddYマウスの腹腔内
に、１匹当り１×105個の上記のSarcoma180細胞
を移植した。１群６匹として、腫瘍細胞移植４日
前に被験物質を単回投与し、延命率*及び60日生
存率を検討した。結果を下記の表に示す。なお、
コントロール群の平均生存日数は12.8±1.5日で
あつた。また、60日間生存したマウスにはいずれ
も腫瘍細胞の増植は認められなかつた。
【表】
【表】
試験例 ２
ddY系マウスの腹腔内にSarcoma180細胞を移
植し、１週間後に増殖したSarcoma180細胞を含
む腹水を得た。６週令の雌性ddYマウスの腹腔内
に、１匹当り１×105個の上記のSarcoma180細胞
を移植した。１群６匹として、腫瘍細胞移植後１
日目、４日目、７日目に腹腔内投与し、延命率*
及び60日生存率を検討した。結果を下記の表に示
す。なお、コントロール群の平均生存日数は13.7
±1.2日であつた。また、60日間生存したマウス
にはいずれも腫瘍細胞の増殖は認められなかつ
た。
植し、１週間後に増殖したSarcoma180細胞を含
む腹水を得た。６週令の雌性ddYマウスの腹腔内
に、１匹当り１×105個の上記のSarcoma180細胞
を移植した。１群６匹として、腫瘍細胞移植後１
日目、４日目、７日目に腹腔内投与し、延命率*
及び60日生存率を検討した。結果を下記の表に示
す。なお、コントロール群の平均生存日数は13.7
±1.2日であつた。また、60日間生存したマウス
にはいずれも腫瘍細胞の増殖は認められなかつ
た。
【表】
＊は実施例１と同じ意味を表わす。
試験例 ３ MM2マウス乳癌移植マウスに対する効果 C3H／Heマウスの腹腔内にMM2マウス乳癌細
胞を移植し増殖させ、１週間後に腹水を採取する
ことにより得られたMM2マウス乳癌細胞を６週
令の雌性C3H／Heマウスの腹腔内に１匹あたり
５×105個移植した。１群６匹とし、コリアリイ
ンＡを細胞移植４日前に、単回腹腔内投与し、延
命率*及び60日生存率を検討した。結果を下記の
表に示す。なお、コントロール群の平均生存日数
は20.2±0.4日であつた。
試験例 ３ MM2マウス乳癌移植マウスに対する効果 C3H／Heマウスの腹腔内にMM2マウス乳癌細
胞を移植し増殖させ、１週間後に腹水を採取する
ことにより得られたMM2マウス乳癌細胞を６週
令の雌性C3H／Heマウスの腹腔内に１匹あたり
５×105個移植した。１群６匹とし、コリアリイ
ンＡを細胞移植４日前に、単回腹腔内投与し、延
命率*及び60日生存率を検討した。結果を下記の
表に示す。なお、コントロール群の平均生存日数
は20.2±0.4日であつた。
【表】
＊は試験例１と同じ意味を表わす。
試験例 ４ C3H／Heマウスの腹腔内にMM2マウス乳癌細
胞を移植し増殖させ、１週間後に腹水を採取する
ことにより得られたMM2マウス乳癌細胞を６週
令の雌性C3H／Heマウスの腹腔内に１匹あたり
５×105個移植する。１群６匹とし、コリアリイ
ンＡを癌細胞移植後、１日目、４日目、７日目に
腹腔内投与し、延命率*及び60日生存率を検討し
た。結果を下記の表に示す。なお、コントロール
群の平均生存日数は21.1±0.7であつた。
試験例 ４ C3H／Heマウスの腹腔内にMM2マウス乳癌細
胞を移植し増殖させ、１週間後に腹水を採取する
ことにより得られたMM2マウス乳癌細胞を６週
令の雌性C3H／Heマウスの腹腔内に１匹あたり
５×105個移植する。１群６匹とし、コリアリイ
ンＡを癌細胞移植後、１日目、４日目、７日目に
腹腔内投与し、延命率*及び60日生存率を検討し
た。結果を下記の表に示す。なお、コントロール
群の平均生存日数は21.1±0.7であつた。
【表】
＊は実施例１と同じ意味を表わす。
試験例 ５ ddY系マウスに対するコリアリインＡの50％致
死量（LD50）をプロビツト法により求めた。結
果を下記の表に示す。
試験例 ５ ddY系マウスに対するコリアリインＡの50％致
死量（LD50）をプロビツト法により求めた。結
果を下記の表に示す。
【表】
以上の結果から、本発明の制癌剤における有効
成分の投与量は、患者の年令、体重および疾患の
程度により異なるが、通常成人で、１回100〜500
mg、１日300mg〜1500mgの経口投与が適当と考え
られ、また、１日500mg以下の点滴静注あるいは、
筋注が適当と考えられる。
成分の投与量は、患者の年令、体重および疾患の
程度により異なるが、通常成人で、１回100〜500
mg、１日300mg〜1500mgの経口投与が適当と考え
られ、また、１日500mg以下の点滴静注あるいは、
筋注が適当と考えられる。
Claims (1)
- １ ノボタニンＡ、ノボタニンＣ、ゲミンＡ、ル
ゴシンＤ、ルゴシンＥ、イソルゴシンＤ、コルヌ
シインＡ、コリアリインＡ、コリアリインＣ及び
エノテインＢからなるエラジタンニン類の化合物
群から選ばれる少なくとも１種類の化合物を含有
することを特徴とする制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60270494A JPS62129220A (ja) | 1985-11-30 | 1985-11-30 | 制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60270494A JPS62129220A (ja) | 1985-11-30 | 1985-11-30 | 制癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62129220A JPS62129220A (ja) | 1987-06-11 |
| JPS638088B2 true JPS638088B2 (ja) | 1988-02-19 |
Family
ID=17487055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60270494A Granted JPS62129220A (ja) | 1985-11-30 | 1985-11-30 | 制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62129220A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2712495B1 (fr) * | 1993-11-16 | 1996-01-05 | Roussel Uclaf | Application de l'Óoenotheine B pour obtenir un médicament destiné au traitement des troubles liés à l'hyperandrogénie, et les compositions pharmaceutiques le contenant. |
| FR2712594B1 (fr) * | 1993-11-16 | 1996-12-27 | Roussel Uclaf | Procédé de préparation de l'oenotheine B à partir d'Epilobium Parviflorum. |
| KR100371085B1 (ko) * | 2000-08-04 | 2003-02-06 | 한솔제지주식회사 | 신규 엘라지탄닌 배당체 화합물 |
| CA2593171C (en) * | 2005-10-27 | 2012-05-08 | Lead Billion Limited | Pharmaceutical composition and method for neoangiogenesis/revascularization useful in treating ischemic heart diseases |
-
1985
- 1985-11-30 JP JP60270494A patent/JPS62129220A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62129220A (ja) | 1987-06-11 |
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