JPS638948B2

JPS638948B2 -

Info

Publication number: JPS638948B2
Application number: JP16010079A
Authority: JP
Inventors: Tosaku Miki; Toshuki Yoshioka; Akira Eriguchi; Tamotsu Miwa; Kazufumi Abiko; Katsuhiko Tawara; Kyuichiro Takahashi
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-12-10
Filing date: 1979-12-10
Publication date: 1988-02-25
Also published as: JPS5683487A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）｛式中Ar′はピリジル基、ピリミジニル基又は低
級アルキル基或は低級アルコキシ基が置換しても
よいフエニル基を意味し、Ｙは単結合又は低級ア
ルキレン基（該アルキレン基には低級アルキル
基、フエニル基或は低級アルコキシフエニル基が
置換してもよい。）を意味し、Arは低級アルコキ
シ基が置換することもある２−ナフチル基又は式〔式中X₁、X₂及びX₃は各々独立して水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、ジアルキルアミ
ノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、水酸基又は
アルキル部に低級アルコキシカルボニル基或はカ
ルバモイル基が置換してもよいアルコキシ基を意
味し、又、X₁及びX₂が共に水素原子である場合
は、X₃はフエニル基、ベンゾイル基、ベンジル
オキシ基又はフエノキシ基（これらはベンゼン環
上にハロゲン原子若しくは低級アルコキシ基が置
換してもよい。）を意味してもよい。〕で表わされ
る置換あるいは非置換フエニル基を意味する。｝
で表わされる新規２，５−トランス−ジ置換−
１，３−ジオキサン誘導体又はその酸付加塩に関
する。本発明化合物は優れた脂質低下作用を示し、医
薬として有用な化合物である。とりわけ、式
（）で示される本発明化合物中、Ar′が３−ピ
リジル基又は５−ピリミジニル基であり、Arが
低級アルコキシ基が、若しくは低級アルコキシ基
の置換してもよいフエノキシ基が置換したフエニ
ル基であり、且つＹがメチレン基であるか、或
は、Arが低級アルコキシ基が置換したフエニル
基であり、且つＹが式−CH₂−CH（CH₃）−で示
される基である場合には優れた効果を示すもので
ある。式（）で示される本発明化合物は、例え
ば下記に示される方法を適宜選択することにより
製しうる。（式中Ar、Ｙ及びAr′は前記に同じ。Ｒは低級ア
ルキル基を意味する。）即ち、式（）で示される１，３−プロパンジ
オール誘導体と式（）で示されるアルデヒド又
は式（）で示されるアセタールを適当な溶媒
中、適当量の酸触媒の存在下、所望の温度に加熱
して反応させればよい。反応溶媒としては、例えばクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類、ジオキサンなどのエーテ
ル類、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類等が繁用
される。酸触媒としては、例えばｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸類
等が繁用されるが、場合によりピリジン・塩酸塩
などの弱塩基の鉱酸塩等を酸触媒として使用する
ことによつても式（）の化合物を取得すること
が可能である。なお、酸触媒の所要量は当量より
遥かに少ない量で十分であるが式（）又は式
（）で示される原料化合物においてAr′がピリ
ジル基又はピリミジニル基である場合、所望によ
り酸触媒量を当量よりやや過剰使用することによ
り有利に式（）の化合物を製しうる。式（）
の化合物と式（）又は式（）の化合物を反応
させるに際しては、反応中生成した水又は低級ア
ルコールを反応系外へ除去する操作、例えば反応
溶媒としてベンゼン等の水又は低級アルコールと
共沸する溶媒を用いて加熱反応させつつ、生成し
た水又は低級アルコールを共沸により除くなどの
方法により反応を有利に進行させうる。このようにして製した化合物は、目的とする式
（）で示される２，５−トランス−ジ置換−１，
３−ジオキサン誘導体およびその２，５−シス−
異性体の混合物であり、再結晶により分離、精製
しうる。式（）の目的化合物において、Ar′が
ピリジル基又はピリミジニル基など塩基性の基で
ある場合、２，５−トランス−および２，５−シ
ス−両異性体の混合物を、例えばスルホン酸塩等
の酸付加塩として再結晶することにより容易に
２，５−トランス−異性体の酸付加塩を分離、精
製することが可能であり、所望により中和して目
的の式（）で示される２，５−トランス−異性
体に誘導することも可能である。式（）の２，５−トランス−異性体は副生成
する２，５−シス−異性体を異性化することによ
つても製しうる。異性化の方法として、例えば本
発明方法、即ち式（）の化合物と式（）又は
式（）の化合物を加熱させる方法に準じて適当
な溶媒中、酸触媒と共に加熱反応せしめる等の方
法が繁用される。本発明化合物の優れた脂質低下作用は、例えば
以下に示す動物実験等により確認された。即ち、実験動物としてSTD−ウイスター系雄
性ラツト（6.5〜７週令、体重160〜180ｇ）に、
高コレステロール食（コレステロール１％、コー
ル酸0.5％、ラード10％、砂糖５％を添加した飼
料）を与えて作成した高脂血症ラツトを用いた。
これら高脂血症ラツトに、本発明化合物を0.5％
ナトリウムカルボキシメチルセルロース水溶液
に懸濁し、50mg／Kg／日の投与量で毎日１回、２
日間経口投与し、一方、同様に調整した著明な市
販脂質低下剤クロフイブレートを50mg／Kg／日、
２日間経口投与し、両化合物の血清脂質低下作用
を対比した。最終薬剤投与から17時間後に採血し
血清中総コレステロール量をザツク・ヘンリー変
法（吉川春寿、北村元仕他：医学のあゆみ、33
巻、375頁、1960年参照）により、又血清トリグ
リセライド量を常法（市販測定キツドを使用）に
より測定した。その結果を表に例示する。

【表】

【表】の成績を示す。
前記表に示す様に本発明化合物は著明な市販脂
質低下剤クロフイブレートに比較して、血中の総
コレステロール量及び血清トリグリセライド量を
顕著に低下させ優れた血清脂質低下作用を示し
た。更に本発明化合物はコラーゲンにより誘導した
血小板凝集反応阻害試験（in vitro）で阻害作用
を有することが確認された。又、本発明化合物は
ラツトによる急性毒性試験（経口）を行なつた結
果、LD₅₀は500mg／Kg以上であり、本発明化合物
が低毒性のものであることが判明した。本剤の投与に際しては、種々の剤型、例えばカ
プセル、錠剤、散剤、注射剤、坐剤等の任意の型
に公知の製剤技術により加工して使用することが
可能である。本剤の投与量は投与方法によつても
異なるが、0.3〜15.0ｇ／Kg／日の投与量で十分
有効である。なお、本発明方法において使用する原料化合物
中、式（）で示される化合物を製する方法につ
いて、次に参考例１〜３を挙げて具体的に説明す
る。式（）の化合物はこれらの合考例の方法を
適宜選択し、実施することにより製しうる。参考例１−１２−（４−フエノキシベンジル）プロパン−１，
３−ジオールの合成４−フエノキシ安息香酸10ｇ、濃塩酸５ml、メ
タノール120mlの混合物を８時間撹拌還流した後
濃縮し、水を加え、ベンゼン抽出する。抽出液を
５％苛性ゾーダ水溶液で洗浄し、水洗、乾燥して
溶媒を留去すれば、メチル４−フエノキシベン
ゾエート10.3ｇを得る。融点57〜58℃（石油エー
テルより再結晶）。メチル４−フエノキシベンゾエート6.5ｇを
テトラヒドロフラン100mlに溶解し、これに氷冷
撹拌下水素化リチウムアルミニウム２ｇを加え、
８時間撹拌還流する。冷後、酢酸エチル、水、５
％塩酸を加え、ベンゼン抽出する。抽出液を５％
塩酸で洗浄し、水洗、乾燥して溶媒を留去する。
残渣5.8ｇをシリカゲルクロマトグラフイー（展
開溶媒；クロロホルム）で精製し、石油エーテル
で再結晶すると融点53〜54℃の４−フエノキシベ
ンジルアルコールを得る。４−フエノキシベンジルアルコール13ｇ、塩化
チオニル10mlをベンゼン100mlに加え室温下30分
間撹拌した後、1.5時間撹拌還流する。濃縮し、
ベンゼンを加え、５％重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、水洗、乾燥後溶媒を留去すれば、４−フ
エノキシベンジルクロリド13.1ｇを油状物として
得る。ジメチルマロネート26.4ｇに金属ナトリウム
2.3ｇを加えて加熱溶解させた後、110〜120℃に
撹拌しながら前記の４−フエノキシベンジルクロ
リド11ｇにベンゼン40mlを加えた溶液を滴下し、
次いで７時間撹拌還流する。冷後水を加えベンゼ
ンで抽出する。抽出液を５％苛性ソーダ水溶液で
洗浄し、水洗、乾燥後溶媒を留去すれば、ジメチ
ル２−（４−フエノキシベンジル）マロネート
13.5ｇを油状物として得る。そのままま次の工程
に使用する。ジメチル２−（４−フエノキシベンジル）マ
ロネート11ｇにテトラヒドロフラン100mlを加え、
氷冷撹拌下、水素化リチウムアルミニウム3.0ｇ
を加え、５時間撹拌還流する。冷後、氷冷撹拌
下、酢酸エチル、水、５％塩酸を加え、ベンゼン
抽出する。抽出液を５％塩酸、５％苛性ソーダ水
溶液で洗浄し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。残
渣をシリカゲル60ｇのカラムクロマトグラフイー
（展開溶液；ベンゼン、クロロホルム、次いで酢
酸エチル）で処理し、酢酸エチル流出液500mlの
溶媒を留去すれば２−（４−フエノキシベンジル）
プロパン−１，３−ジオール6.3ｇを得る。無色
鱗片状晶、融点70〜71℃（ベンゼン−石油エーテ
ルより再結晶）。元素分析値 C₁₆H₁₈O₃として計算値（％）Ｃ 74.39、Ｈ 7.02 実験値（％）Ｃ 74.80、Ｈ 7.14 参考例１−２２−〔２−（４−メトキシフエニル）−１−メチ
ルエチル〕プロパン−１，３−ジオールの合成４−メトキシベンジルメチルケトン10.0ｇ、メ
タノール40ml、水素化ホウ素ナトリウム1.0ｇの
混合物を20分間氷冷撹拌し、次いで室温にて40分
間撹拌後、氷水150mlに注加し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去すれ
ば、１−（４−メトキシフエニル）−２−プロパノ
ール10.1ｇを油状物として得る。１−（４−メトキシフエニル）−２−プロパノー
ル10.1ｇとピリジン100mlの混合液に氷冷撹拌下、
ｐ−トルエンスルホン酸クロリド15.0ｇを加えて
２時間撹拌した後、更に３時間室温で撹拌する。
水を加えてベンゼンで抽出し、抽出液を５％塩
酸、５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水
洗、乾燥後溶媒を留去すれば、４−メトキシフエ
ニル−２−プロピルｐ−トルエンスルホネート
の淡黄色結晶17.7ｇを得る。融点78.5〜79.5℃
（メタノールより再結晶）。ジメチルマロネート100ｇに金属ナトリウム1.8
ｇを加えて90〜100℃に加熱溶解させ、次いで４
−メトキシフエニル−２−プロピルｐ−トルエ
ンスルホネート12.0ｇを加え110〜120℃に２時間
加熱撹拌する。反応液から過剰のジメチルマロネ
ートを減圧留去した後、氷水200mlに注加し、ベ
ンゼンで抽出する。抽出液を５％苛性ソーダ水溶
液で洗浄し水洗、乾燥後溶媒を留去すれば、ジメ
チル２−〔２−（４−メトキシフエニル）−１−
メチルエチル〕マロネート9.7ｇを淡黄色油状物
として得る。ジメチル２−〔２−（４−メトキシフエニル）
−１−メチルエチル〕マロネート9.5ｇとテトラ
ヒドロフラン50mlの混合液に水素化リチウムアル
ミニウム2.6ｇを加え、３時間撹拌還流する。次
いで氷冷撹拌下５％塩酸を加えた後、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を５％重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。残渣
をシリカゲル150ｇのカラムクロマトグラフイー
（展開液；クロロホルム、クロロホルム−メタノ
ール（50：１）、次いで酢酸エチル）で処理し、
クロロホルム−メタノール（50：１）混液及び酢
酸エチル流出液から２−〔２−（４−メトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル〕プロパン−１，３−
ジオール2.95ｇを油状物として得る。質量スペク
トル；ｍ／ｅ＝225（Ｍ＋１）⁺。参考例２２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン
−１，３−ジオールの合成エチル２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
アセテート1.19ｇをジメチルスルホキシド10mlに
溶解し、これにパラホルムアルデヒド0.22ｇおよ
び40％トリメチルベンジルアンモニウムヒドロキ
シド−メタノール溶液0.41ｇを加え、1.5時間、
100℃に加熱する。冷後、酢酸で中和し、水100ml
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を５％重炭
酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、乾燥後
溶媒を留去する。残渣をシリカゲル100ｇのカラ
ムクロマトグラフイー〔展開液；ベンゼン、次い
でベンゼン−酢酸エチル（９：１および４：１）〕
で処理し、ベンゼン−酢酸エチル（４：１）混合
液の流出液よりエチル３−ヒドロキシ−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネート
0.53ｇを油状物として得る。窒素気流中、水素化リチウムアルミニウム98mg
をテトラヒドロフラン２mlに懸濁し、−５〜０℃
に冷却、撹拌しつつエチル３−ヒドロキシ−２
−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネー
ト470mgとテトラヒドロフラン20mlの溶液を滴下
した後、室温で６時間撹拌する。次いで氷冷撹拌
下、５％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を５％重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄し、乾燥後溶媒を留去すれば、２−（４−メ
トキシ−２−ナフチル）プロパン−１，３−ジオ
ール399mgを得る。白色板状晶、融点132〜135℃
（酢酸エチル−ベンゼンより再結晶）。元素分析値 C₁₄H₁₆O₃として計算値（％）Ｃ 72.39、Ｈ 6.94 実験値（％）Ｃ 72.63、Ｈ 7.11 参考例３２−（４−フエノキシベンジル）プロパン−１，
３−ジオールの合成４−フエノキシアセトフエノン5.3ｇ、パラホ
ルムアルデヒド4.5ｇおよび三弗化ホウ素エーテ
ラート0.7ｇの混合物を封管中100℃で24時間撹拌
する。冷後、ベンゼンを加え、５％苛性ソーダ水
溶液で洗浄し、水洗、乾燥後溶媒を留去し、結晶
性油状物7.5ｇを得る。シリカゲル100ｇのカラム
クロマトグラフイー（展開液；ベンゼン、クロロ
ホルム、次いで酢酸エチル）で処理し、ベンゼン
およびクロロホルム流出液より５−（４−フエノ
キシベンゾイル）−１，３−ジオキサン4.9ｇを得
る。無色結晶、融点63℃（メタノール−石油エー
テルより再結晶）。５−（４−フエノキシベンゾイル）−１，３−ジ
オキサン3.0ｇを酢酸100mlに溶解し、10％パラジ
ウム炭0.3ｇおよび70％過塩素酸水溶液1.5mlを加
え40〜50℃に加温しつつ1.5時間接触還元する。
触媒を濾去し、水500mlを混じ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を５％重炭酸ナトリウム水溶液、
次いで水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去し、５−
（４−フエノキシベンジル）−１，３−ジオキサン
2.6ｇを無色油状物として得る。５−（４−フエノキシベンジル）−１，３−ジオ
キサン2.04ｇ、濃硫酸５ml、水50mlおよびメタノ
ール50mlの混合液を22時間還流させる。冷後、メ
タノールを留去し、ジクロルエタンで抽出し、抽
出液を水、1N−重炭酸ナトリウム水溶液、水お
よび飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去し、
２−（４−フエノキシベンジル）プロパン−１，
３−ジオール1.83ｇを得る。融点70〜71℃（ベン
ゼン−石油エーテルより再結晶）。以下、実施例を挙げて本発明を説明する。実施例１２−（４−フエノキシベンジル）プロパン−１，
３−ジオール2.6ｇ、ピリジン−３−アルデヒド
1.5ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水晶2.1ｇお
よびベンゼン100mlの混合液をデイーン・スタル
ク水分分離器を付し、1.5時間撹拌、還流させた
後、室温下一夜放置すると、５−（４−フエノキ
シベンジル）−トランス−２−（３−ピリジル）−
１，３−ジオキサン・ｐ−トルエンスルホネート
が結晶として析出する。無色結晶、融点144〜146
℃（クロロホルム−酢酸エチルより再結晶）。元素分析値 C₂₉H₂₉O₆NSとして計算値（％）Ｃ 67.04、Ｈ 5.63、Ｎ 2.70 実験値（％）Ｃ 66.88、Ｈ 5.66、Ｎ 2.68 このｐ−トルエンスルホン酸塩を水に溶解し５
％重炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、ベンゼ
ンで抽出する。抽出液を重亜硫酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、水洗、乾燥後溶媒を留去すれば、５
−（４−フエノキシベンジル）−トランス−２−
（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン1.4ｇを得
る。無色鱗片状晶、融点108〜109℃（ベンゼン−
石油エーテルより再結晶）。元素分析値 C₂₂H₂₁O₃Nとして計算値（％）Ｃ 76.06、Ｈ 6.09、Ｎ 4.03 実験値（％）Ｃ 75.93、Ｈ 6.24、Ｎ 4.17 前記の５−（４−フエノキシベンジル）−トラン
ス−２−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン・
ｐ−トルエンスルホネートの結晶を濾取したベン
ゼン濾液を５％苛性ソーダ水溶液、次いで重亜硫
酸ナトリウム飽和水溶液で冷浄し、水洗、乾燥後
溶媒を留去し、粗製の５−（４−フエノキシベン
ジル）−シス−２−（３−ピリジル）−１，３−ジ
オキサン2.0ｇ（シス体：トランス体比は３：１）
を油状物としてうる。これにベンゼン60mlとｐ−
トルエンスルホン酸・１水晶1.4ｇを加え、デイ
ーン・スタルク水分分離器を付し、４時間撹拌還
流させる。冷後析出した５−（４−フエノキシベ
ンジル）−トランス−２−（３−ピリジル）−１，
３−ジオキサン・ｐ−トルエンスルホネートを前
記と同様に処理し、５−（４−フエノキシベンジ
ル）−トランス−２−（３−ピリジル）−１，３−
ジオキサン1.0を得る。融点108〜109℃。実施例２２−〔２−（４−メトキシフエニル）−１−メチ
ルエチル〕プロパン−１，３−ジオール 2.90ｇ、ピリジン−３−アルデヒド1.66ｇ、ｐ
−トルエンスルホン酸・１水晶3.20ｇおよびベン
ゼン50mlの混合液をデイーン・スタルク水分分離
器を付し、1.5時間撹拌還流させる。その後、実
施例１の前段および中段の記載と同様に操作し
て、５−〔２−（４−メトキシフエニル）−１−メ
チルエチル〕−トランス−２−（３−ピリジル）−
１，３−ジオキサン2.01ｇを得る。融点76.5〜77
℃（含水メタノールより再結晶）。元素分析値 C₁₉H₂₃O₃として計算値（％）Ｃ 72.82、Ｈ 7.40、Ｎ 4.47 実験値（％）Ｃ 72.89、Ｈ 7.39、Ｎ 4.47 実施例３２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン
−１，３−ジオール2.00ｇ、ピリジン−３−アル
デヒド1.11ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水晶
2.07ｇおよびベンゼン200mlの混合液をデイー
ン・スタルク水分分離器を付し、1.5時間撹拌還
流させる。その後、実施例１の前段および中段の
記載と同様に操作して、５−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−トランス−２−（３−ピリジル）−
１，３−ジオキサン1.15ｇを得る。融点171〜173
℃（メタノールより再結晶）。元素分析値 C₂₀H₁₉O₃Nとして計算値（％）Ｃ 74.76、Ｈ 5.96、Ｎ 4.36 実験値（％）Ｃ 75.07、Ｈ 5.96、Ｎ 4.45 実施例４２−（４−フエノキシベンジル）プロパン−１，
３−ジオール7.75ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸・
１水晶およびピリミジン−５−アルデヒドを常法
によりアセタール化して得たピリミジン−５−ジ
エチルアセタール6.38ｇとベンゼン150mlの混合
液を30分間還流させつつベンゼンを留出除去す
る。その後、室温に放置して析出する５−（４−
フエノキシベンジル）−トランス−２−（５−ピリ
ミジニル）−１，３−ジオキサン・ｐ−トルエン
スルホネートの結晶10.48ｇを実施例１の前段お
よび中段の記載と同様に操作して、５−（４−フ
エノキシベンジル）−トランス−２−（５−ピリミ
ジニル）−１，３−ジオキサン6.13ｇを得る。無
色鱗片状晶、融点119〜121℃（メタノールより再
結晶）。元素分析値 C₂₁H₂₀N₂O₃として計算値（％）Ｃ 72.39、Ｈ 5.79、Ｎ 8.04 実験値（％）Ｃ 72.14、Ｈ 5.83、Ｎ 8.18 実施例５〜53 実施例１〜４の方法に順じて下記の化合物を製
した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式｛式中Ar′はピリジル基、ピリミジニル基又は低
級アルキル基或いは低級アルコキシ基が置換して
もよいフエニル基を意味し、Ｙは単結合又は低級
アルキレン基（低級アルキル基、フエニル基或は
低級アルコキシフエニル基が置換してもよい。）
を意味し、Arは低級アルコキシ基が置換するこ
ともある２−ナフチル基又は式〔式中X₁、X₂及びX₃は各々独立して水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、ジアルキルアミ
ノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、水酸基又は
アルキル部に低級アルコキシカルボニル基或はカ
ルバモイル基が置換してもよいアルコキシ基を意
味し、且つX₁及びX₂が共に水素原子であるとき
X₃はフエニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキ
シ基又はフエノキシ基（これらはベンゼン環上に
ハロゲン原子或は低級アルコキシ基が置換しても
よい。）を意味してもよい。〕で表わされる置換又
は非置換フエニル基を意味する。｝で表わされる
２，５−トランス−ジ置換−１，３−ジオキサン
誘導体及びその酸付加塩。