JPS6399076A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、Ｒは水素またはジフェニルメチルであり；Ｒ１は
水素、アルキル（Ｃ，−Ｃ，）　、ビニル、アセチルオ
キシメチル、ジフェニルメチル、ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２
Ｓｉ（ＣＨ）＊　、５ｉ（ＣＨｓ）、または またはアルキル（Ｃｌ”””　Ｃｓ　）であり；ＹはＳ
　　　　　　Ｓ　　　Ｏ であり、ここに、ＡはＨＣ，ＮまたはＲｓＣであり、Ｒ
１はアセチルまたはベンジルであり；そしてＲ２は水素
、アルキル（ｃ、−Ｃ３）、フェニル、カルボン酸、（
２，２，２−）リクロロエトキシ）カルボニル、［２−
（）リメチルシリル）エトキシカルボニル、フェニルメ
チルアミノカルボニルまたはエトキシカルボニルである
、 の化合物に関する。

本発明により、新規な中間体は反応式Ｉに要約した反応
に従って製造される。

区−」［一式一一り 支　　　　　　　　　　　　　１ ｔ−ブチルエステル１のニトロ化により、油としてオキ
シイミノ誘導体、２−を生じ、このものをアセトン中で
硫酸ジメチル及び炭酸カリウムでメチル化し、メチキシ
ム１が得られる。化合物ｌをクロマトグラフィーによっ
て精製し、油として純粋な（Ｚ）−メトキシモ化合物を
生じ、このものは放置した際に結晶化する。

化合物旦−をトリフルオロ酢酸で処理し、白色結晶性化
合物として所望の（Ｚ）−メトキシモ酸先が得られる。

化合物２−１１及び支は新規な化合物である。

反応式■ ａ）、　Ｒ＝ＣＨ２０ＣＨ２Ｃ１１２ＳＩ　（ＣＨ３）
３ｂ）、　Ｒ＝Ｃ■（ＣｓＨｓ）２ ｃ）、　Ｒ＝Ｓｉ　（ＣＨ＊＞ｓ クロロオキシイミノ酸と７−アミツセフアロスボリン化
合物、例えば化合物ｉとの縮合をいくつかの異なる方法
で行うことができる。化合物ｉの保護された誘導体、例
えばトリメチルシリルエトキシメチルエステル５ａまた
はベンズヒドリルエステル５ｂを用いて、反応を１−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１，３−ジヒドロキ
ノリンを用いて行い、保護された誘導体６ａ及び６ｂが
得られる。トリフルオロ酢酸によって保護基を除去し、
所望の中間体、７−が得られる。また化合物上を酸塩化
物先ｕ塁転化し、その場で生成させたトリメチルシリル
エステル５ｃと縮合させる。この反応生成物を普通に処
理し、そして精製し、化合物りが得られる。

反応式■ ６ａ 保護された化合物６ａとチオウレアとの反応により、セ
ファロスポリンβ−のトリメチルシリルエトキシメチル
エステルを生じ、このものをトリフルオロ酢酸で処理し
て所望の最終生成物、化合物１に容易に転化することが
できる。同様に化合物ｌを化合物、ヱーとチオウレアと
の縮合によって直接製造することができる。

また、これらの反応を放射性チオウレアを用いて行うこ
とができ、放射−標識されたセファロスポリン抗生物質
を生じる。

中間化合物７＜７）製造をまずチオアイ（Ｏｃｈｉａｉ
）等により、ジャーナル・オプ・アンチビオティクス（
Ｊ、＾ｎｔｉｂｉｏｔｉｅｓ）　、３４．１８６（１９
８１）に記載された方法を用いて行い、これを反応式■
に説明した。化合物１０（ジケテンと塩素との反応によ
ってその場で製造したもの）を７−アミツセフアロスボ
リン酸ｉと縮合させ、化合物１更を生成させ、このもの
を亜硝酸によってオキシム１１に転化する。普通の方法
によって化合物１１をメチル化し、生成物の混合物が得
られ、このものから所望の化合物、７−をほとんど単離
することができなかった。全ての可能性の中で、この後
者の反応において複数にする因子はセファロスポリンの
３′位置に１．２．３−チアジアゾール部分の存在する
ことである０反応条件下で、この複素環式基が多分アル
キル化剤硫酸ジメチルと反応し、かくして所望の生成物
りの収量を乏しくするものと考えられる。

反応式■ ↓ （υυね ４ｂと同様の中間体は反応式Ｖに示した如くファージ（
Ｆａｒｇｅ）等によって述べられている（米国特許第４
，３０７，２３０号）、この方法の欠点は反応が長く、
そしてまた工程３が極めて無効であること、即ち、出発
オキシイミノエステル５２２からオキシイミノ酸８．９
５＋のみを生ずることである。

反応式Ｖ １）　安定な結晶性化合物支を市販の出発物質りから３
工程で製造した（反応式Ｉ）。

２）　この化合物を重要なセファロスポリン抗生物質を
製造するために有用な中間体を製造する際に使用するこ
とができる［化合物Ｌ（反応式■）］。

本発明の化合物は次の反応式に従って製造することがで
きる。

反応式■ ７−アミツセフアロスボラン酸ジフェニルメチルエステ
ル 反応式■に従い、Ｒ，が上記の通りである７−アミツセ
フアロスボラン酸ジフェニルメチルエステルをジクロロ
メタンの如き溶媒中で２．２．２−トリクロロエトキシ
カルボニルイソチオシアネートと反応させ、３−置換−
８−オキソ−７−［［チオキソ［［２，２，２−トリク
ロロエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］アミノ］
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１オクト−
２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステルＬ
［但し、Ｒ３は上記の通りであり、そしてＹは−（ニー
ＮＨ−Ｃ−ＯＣＩＩ、ＣＣｌ３　　である］が得られる
０次に化合物りをテトラヒドロフラン中で亜鉛末、氷酢
酸及び１Ｍリン酸二水素カリウムと反応させ、化合物、
？−５３−ｆ換された−７−　［［［［（２，２−ジク
ロロエトキシ）カルボニル］アミノ］チオキソメチル］
アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル及び化合物１．３−置換−７−［（ア
ミノチオキソメチル）アミノコ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］］オクトー２−エン
ー２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル但し、Ｒ１
は上記の通りであり、そしてＹは 成させ、これらの化合物を分離し、そしてクロマトグラ
フィーによって精製する。

反応式■ 反応式■に従い、６−アミノペニシラン酸ジフェニルメ
チルエステルＡ−を酢酸エチル中でチオホス、　　ゲン
及び酢酸ナトリウムと反応させ、イソチオシアネート誘
導体ｉを生成させ、次に酢酸エチル及び水中で酢酸アン
モニウムと反応させチオウレア誘導体β−を生成させる
。

また、工を上記の如く反応させ、次に水酸化アンモニウ
ムを増加的に加えることによって、ｉを単離せずに先を
直接りに転化することができる。

また反応式Ｖに述べた反応を用いて７−アミツセフアロ
スボラン酸ジフェニルメチルエステル１（反応式■）を
対応するチオウレア誘導体１（反応式■）に転化するこ
とができる。

次に本発明の化合物を活性な抗バクテリア剤である式 、式中、Ｒ１は上記の通りであり、Ｒ５は水素、ナトリ
ウムまたはカリウムであり、そしてＲ。

はフェニル、Ｃ０ＯＨ％ＣｏｏＣｏ上ル（Ｃ＋〜Ｃ３）
、アルキル（Ｃ，〜Ｃコ）またはＣ００ＣＨ２ＣＣ１３
である、 の化合物に転化する。

本発明の化合物を次の反応式に従って製造することがで
きる： 反応式■ 上記の反応式に従い、３−位置−８−オキソ−７−［（
アミノチオオキソメチル）アミノコ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０］］オクトー２−エンー２−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルＬ但し、Ｒ，は上記
の通りであり、そして−Ｃ−８１−Ｃ−ＯＣＨ２ＣＨＣ
Ｉ□である］をアセトニトリル中でＲ２が上記の通りで
あるα−ハロゲノカルボニル誘導体及び炭酸カリウムと
反応させ、ジフェニルメチルエステル−？−を生成させ
、次にこのものをジクロロメタン中にて０℃でトリフル
オロ酢酸及びアニソールと反応させ、生成物上［但し、
Ｒ１及びＲ２は上記の通りであり、そしてＲは水素であ
る］を生成させる。Ｒがアルカリ金属またはアルカリ土
類金属である場合、生成物ｌを水に溶解し、この溶液に
アルカリ金属重炭酸塩またはアルカリ土類金属重炭酸塩
を加え、次（こ得られる混合物を撹拌する。水を蒸発さ
せ、Ｒがアルカリ金属またはアルカリ土類金属である所
望の抗バクテリア剤を生成させる。

本発明の化合物を次の反応式に従って製造することがで
きる： 反応式■ 上記の反応式に従い、３−置換された−７−［（アミノ
チオキソメチル）アミノコ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルＬ［但しＲ，は上
記の通りである］をジクロロメタン中でＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジエチルアセタールと反応させ、３−置
換−７−４［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ
］チオキソメチルコアミノ］−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−ニンー２
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルｌを生成させ、
このものをアセトニトリル中で式Ｒ＜Ｃ０ＣＨＪｒ　　
［式中、Ｒ１は上記の通りである］のブロモ−置換され
たエタノン及び炭酸カリウムと反応させ、生成物ｌが得
られる。

ジフェニルメチルエステルｌをジクロロメタン中にてア
ニソール及びトリフルオル酢酸で処理し、Ｒ２水素であ
る遊離カルボン酸に転化することができる１本発明の代
表的な化合物の、ミューラーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ
−Ｈｉｎｔｏｎ）寒天希釈法で試験した場合の抗バクテ
リア活性を第１表に示す。

０ＯＲ 式中、Ｒは水素であり、そしてＲ，及びＲ３は上記の通
りである、 の化合物はまた生物学的に活性であり、種々な細菌に対
してミューラーヒントン寒天希釈法で試験した場合、有
効な抗バクテリア活性を有している。

本発明の代表的な化合物によるこの試験結果を第■表に
示す。

以下の実施例は新規な中間化合物の製造を説明するもの
である。

実施例１ 水１００ｍ１中の亜硝酸ナトリウム３５．６ｇの溶液を
、水５０ｍ１を含む酢酸４００ｍ１中の４−クロロ−３
−オキソ酪酸ｔ−ブチル［１００，９ｇ、純度８４％の
物質０．４３９モル、この化合物はロンザ・ケミカル・
カンパニイー（ＬｏｎｚａＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）
から得た、Ｆａｉｒ　Ｌａｗｎ、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅ
ｙコの冷溶液に撹拌しながら０．５時間にわたって加え
た。混合物を冷時更に１時間撹拌し、次いで冷却しなが
ら一夜保存した。混合物を水５００ｍ１、飽和重炭酸ナ
トリウム５００　ｍｌ、水５００ｍｆ及び塩水５００ｍ
１で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて
コハク色の油を得た；収量８８．６ｇ（収率９１％）、
この物質を更に精製せずに次の工程に用いた。

実施例２ ４−クロロ−（Ｚ　−メトキシイミノ−３−オ硫酸ジメ
チル（３５，０ｍｌ、０．３７０モル）を乾燥アセトン
５００ｍｆ中の４−クロロ−２−（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノ−３−オキソ酪酸ｔ−ブチル（８５，７ｇ、０．３
８６モル）及び炭酸カリウム（７１，５ｇ、０．５１８
モル）の冷却し且つ撹拌された混合物に１時間にわたっ
て滴下した。

混合物を冷時更に３．０時間撹拌し、水５００ｍ１中に
注ぎ、酢酸エチル各５００ｍ１で２回抽出した。合液し
た酢酸エチル抽出液を水及び塩水で洗浄し、次に硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下で蒸発さ
せて油が得られ、このものをシリカゲル６０上で、溶離
剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を用いて、フ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油４４．
４ｇ（５１％）が得られ、このものは室温で数日放置し
た後に結晶化した：ＩＲに−ト、ｃｍ−’）１７２０及
び１７４０　（Ｃ＝Ｏ）：ＮＭＲ（ＣＤＣＬ２）　　１
．５４　　［Ｓ、　９Ｈ１−Ｃ（ＣＨ，）ｓコ　、　４
゜１１　（Ｓ、３Ｈ５−０ＣＨ３）　　、４．５８　　
（Ｓ、２Ｈ１−ＣＨ２−）、元素分析：　ＣＩＨ８Ｎ０
．ＣＩに対する計算値：Ｃ１４５，８７，Ｈ２Ｓ、９９
；Ｎ、５．９４；Ｃ１，１５，０４，実測値：Ｃ１４５
，２５；Ｈ２Ｓ。９５；Ｎ、５．９８．ＣＩ、１５．２
６゜ 実施例３ 塩化メチレン５０ｍ１及びトリクロロ酢酸５０ｍ１中の
４−クロロ−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−３−オキソ
酪酸ｔ−ブチル（８，６５ｇ、０゜０３６７モル）の溶
液を室温で４時間撹拌した。

更にトリクロロ酢酸１５ｍ１’を加え、１．２５時間撹
拌し、次に減圧下で蒸発乾固させた（３０℃）。

残渣を塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、蒸発させ（３０
℃）、塩化メチレン：ヘキサンを用いて残渣を結晶させ
、結晶性固体４．４０ｇ（６７％）を得た、融点９１〜
９３℃：ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）１７０５及び１７２
５　（Ｃ＝Ｏ）二ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ４．２０
（Ｓ、３Ｈ５０ＣＨ３）　、４゜６３　（Ｓ、２Ｈ１−
ＣＨｚ　　）　、１１．１１　　（Ｓ、ＩＨｌ−ＯＨ）
、元素分析：　Ｃ３ＨｓＮＯ４ＣＩＧｍ対する計算値：
Ｃ１３３，５１；Ｈ１３，３８：Ｎ、７．８１；Ｃ１，
１９，８１，実測値：Ｃ１３３゜２１　；Ｈ１３，１６
；Ｎ、７．９０；Ｃ１，１９゜６３゜ 実施例４ オキサリルクロライド（０，８７ｍ１．１０ミリモル）
を塩化メチレン５０ｍ１中の４−り四ロー２−（Ｚ）−
メトキシイミノ−３−オキソ酪酸（１，７９ｇ、１０ミ
リモル）及びピリジン（０゜８１ｍ１．１０ミリモル）
の水冷した溶液に滴下した。混合物を冷時１５分間、室
温で１５分間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させた（３０℃
）、残渣を塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、酢酸エチル
１００ｍ１中の７−アミノ−３−［（１，２，３−チア
ジアゾル−５−イル）チオメチル］セフー３−エムー４
−カルボン酸（３，３０ｇ、１０ミリモル）及びビスト
リメチルシリルアセトアミド（１０ｍｌ、４０．５ミリ
モル）の氷冷した（氷／メタノール浴）溶液（室温で６
時間あらかじめ撹拌したもの）に３０分間にわたって滴
下した。この混合物を冷時１５分間、室温で３０分間撹
拌し、酢酸エチル１００ｍ７及び水５０ｍ１の混合物に
注いだ、生じた混合物を濾過して不溶性物質を除去し、
ｒ液を蒸発させ、酢酸エチル層を水層１００ｍ１で４回
抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。

酢酸エチルを含水ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、
次に０．２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液１５０ｍ１中で撹拌
した６層を分離し、有機相を０．２Ｎ重炭酸ナトリウム
溶液５０ｍ１で再抽出した。合液した水層を４Ｎ塩酸で
ｐＨ値２．２の酸性にし、酢酸エチル各１００ｍ１で２
回抽出した。酢酸エチル溶液を水及び塩水で洗浄し、次
に硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを蒸発さ
せ、淡黄色のガラスとして所望の生成物（１，６４ｇ）
’を得た。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）１７８０．１７５
５、及び１６７５　：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ３
．７０（二重線の対、２Ｈ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ、エンド
サイクリック−〇Ｈ２Ｓ−）、４．０５　Ｃ８，３Ｈ１
−０ＣＨｓ）　、４．２５　（二重線の対、２Ｈ１Ｊ＝
１５Ｈｚ、エンドサイクリック−ＣＨ，−３−）、４．
８５　（Ｓ、２Ｈ％ＣＩｃＨ，−）　、５゜２０（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、７ＡＣＡの６Ｈ）、５．８０　
（二重の二重線、ＩＨ，Ｊ＝３．７及び８．４　Ｈｚ、
７ＡＣＡの７Ｈ）、８．８９　（Ｓ、ＩＨ、チアジアゾ
ールＨ）　、９．４８　（ｄ、ＩＨｌＪ　＝　８．４　
Ｈｚ、−ＮＨ）。

友え１ ７β−［４−クロロ−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−３
−オキソブチルアミド−３−［（１，２゜３−チアジア
ゾル−５−イル）チオメチル］セフー３−エムーカルボ
ン酸２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（１，５
ｇ、２．４１ミリモル）をトリフルオロ酢酸２５ｍ１中
にて室温で１．０時間撹拌した。この溶液を４０℃で蒸
発乾固させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、減圧下で再
蒸発させた。残渣を酢酸エチル７５ｍ１及び０．２Ｎ重
炭酸ナトリウム溶液１５０ｍ１間に分配させた０層を分
離し、酢酸エチルを０．２Ｎ重炭酸ナトリウム２５ｍ１
で更に抽出した０合液した水層をｐＨ値２．５の酸性に
し、酢酸エチル７５ｍ１で抽出した。

合液した酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発させ、黄色のガラス０．８３ｇ
（７５％）を得た。

ｒえ以 ７−［４−クロロ−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−３−
オキソブチルアミド］−３−［（１，２゜３−チアジア
ゾル−５−イル）チオメチルコセフー３−エムー４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル（３，２５ｇ、４．９４ミリ
モル）を方法Ｂに述べた如くして処理し、所望の生成物
２．１１ｇ（７８％）を得た。

実施例５ −　　々　　−−−ご　　曳 ジメチルポルムアミド５０ｍＩ中の７−アミノ−３−［
１，２，３−チアジアゾル−５−イル）チオメチル］セ
フー３−エムー４−カルボン酸（３，３０ｇ、１０ミリ
モル）及びトリエチルアミン（１，４０ｍｊ！、１０ミ
リモル）の混合物を室温で１．０時間撹拌した。トリメ
チルシリルエトキシメチルクロライド（１，８０ｍ１．
１０ミリモル）を滴下し、反応混合物を室温で１５分間
撹拌し、次に水１００ｍ１に注ぎ、酢酸エチル８０ｍｊ
！で抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和重炭酸ナトリウ
ム７５ｍ１、水及び塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、コハク色の油として
生成物３．０５ｇを得た二ＮＭＲ（ＣＤＣＩり８０．０
３［Ｓ、９Ｈ，５Ｌ（ＣＨ３）　３］　、０．９５　（
ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ２、ＣＨ２５ｉ　）　、２．０
０　（Ｓ、２Ｈ，ＮＯ３）、３．５０（ｍ、４Ｈ１−０
ＣＨ，Ｓ　Ｌ及びエンドサイクリック−ｃＨｔ−ｓ−）
、４．００　（Ｓ、２Ｈ、エキソサイクリック−ＣＨｚ
Ｓ　　）　、４．６０　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、
７ＡＣＡのＨ）、４．８０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ
、７ＡＣＡの７８゜５．３０（Ｓ、２Ｈ１−０ＣＨ２０
−）　、８．４０（Ｓ、ＩＨ、チアジアゾールＨ）。

実施例６ 塩化メチレン２００ｍ１中の４−クロロ−２−（Ｚ）−
メトキシイミノ−３−オキソ酪酸（４゜０５ｇ、２２．
６ミリモル）、７−アミノ−３−［１，２，３−チアジ
アゾル−５−イル）チオメチル］セフー３−エムー４−
カルボン酸ジフェニルメチル（１１，２ｇ、２２．６ミ
リモル）及び１−エトキシ力！レボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリン（５，５８ｇ、２２．６ミ
リモル）の溶液を室温で６時間撹拌した。溶液を減圧下
で蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル１５０ｍ１に採り入
れ、ＩＮ塩酸５０ｍ１、水、飽和重炭酸ナトリウム水及
び塩水で抽出した。酢酸エチルを［酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発乾固させ、得られた生成物をシリカゲル６
０上で、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：　２
＞を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、所望の化合物３．３４ｇを得た：　ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ＞）δ３．５２（ｄの対、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ、エ
ンドサイクリック−ＣＨ，Ｓ−）　、４．０５　（ｄの
対、２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ、エキソサイクリック−ＣＨ２
Ｓ　　）　、４．１５　（Ｓ、３Ｈ，−０ＣＨ３）ｊ、
４．５９　（Ｓ、２Ｈ，ＣＩＣＨ２−）、５．０４　（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、７ＡＣＡの６８）、５．８
８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．７及び８．６Ｈｚ、７ＡＣＡ
の６８）、６．８９　（Ｓ、ＩＨｌ−ＣＨ）　、７．３
３　（ｍ、ｌ０Ｈ１芳香族Ｈ）、８．３７（Ｓ、ＩＨ、
チアジアゾールＨ）。

実施例７ 塩化メチレン４０ｍ１中の４−クロロ−２−＜２＞−メ
トキシイミノ−３−オキソ酪酸（２゜１７ｇ、４．７７
ミリモル）、７−アミノ−３−［（１，２，３−チアジ
アゾル−５−イル）チオメチル］セフー３−エムー４−
カルボンｆＩｉ２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ル（０，８５ｇ、４．７７ミリモル）及び１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
（１゜１８ｇ、４．７７ミリモル）の溶液を室温で３時
間撹拌し、次に実施例６に述べた如くして処理し、エス
テル０．６１５ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）δ０
．０３［Ｓ、　９Ｈ１−３ｉ　　（ＣＨ，ｌ）ｓコ　、
　０゜９７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、−ＣＨ２Ｓｉ
−）、３．６２（ｄの対、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ、エンド
サイクリック−ＣＨ２Ｓ−）　、３．７５　（ｍ、２Ｈ
１ＯＣＲ２）　、４．１７　（ｄの対、２Ｈ，Ｊ＝１３
．３　Ｈｚ、エキソサイクリック−ＣＨ２Ｓ）、４゜１
８（Ｓ、３Ｈ１−０ＣＨ，）　、４．６３　（Ｓ、２Ｈ
１ＣＩ　ＣＨ２）　、５．０７　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝４
．９．７ＡＣＡの６８）、５．３８　（ｄの対、２Ｈ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ、−０ＣＨ２０）　、５．８７　（ｄｄ
、ＩＨ，Ｊ＝４．９及び８．５Ｈｚ、７ＡＣＡの７８）
、７．２２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、−ＮＨ−）
　、８．５２（Ｓ、ＬＨ、チアジアゾールＨ〉。

実施例８ ジメチルアセトアミド８ｍ１ｌ中の７β−［４−クロロ
−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−３−オキソブチルアミ
ド］　−３−［（１，２，３−チアジアゾル−５−イル
）チオメチルコセフー３−エムー４−カルボン１１２−
（）リメチルシリル）エトキシメチル（６２２ｍｇ、１
ミリモル）及びチオウレア（７６ｍｇ、１ミリモル）の
溶液を室温で一夜撹拌した０反応混合物を酢酸エチル５
０ｍ１で希釈し、希釈重炭酸ナトリウム、水及び塩水で
抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発させ、得られた生成物をシリカゲル上
で、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を用
いて、厚層クロマトグラフィーによって精製し、所望の
生成物１２４ｍｇを得た：ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ＋　Ｃ
ＤＣＩ　３）　ｌ；　０．０　Ｂ［Ｓ、９Ｈ１−８ｉ　
（ＣＨｓ）　３］　、０．９６　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ、　ＣＨ２５ｉ　　）　、３−６２（Ｓ、２Ｈ、
エンドサイクリック−〇ＨｔＳ　　）、３．７４（ｔ、
２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、−０ＣＨ２Ｓ　ｉ−）　、４．
０２　（Ｓ、３Ｈ１−０ＣＨ，）　、４゜１５（二重線
の対、２Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、エンドサイクリック−
ＣＨ，−３）、５．１２　（ｄ、１１−１．Ｊ＝４．７
Ｈｚ、７ＡＣＡの６Ｈ）　、５．３７（ｍ、２Ｈ５−０
ＣＨ２０）、５．９０　（二重線の対、ＩＨ，Ｊ＝８．
４及び４．７Ｈｚ、７ＡＣＡの７８）、６．１５　（Ｓ
、２Ｈ１−ＮＨ，）　、６゜８０　（Ｓ、ＩＨ、チアジ
アゾールＨ）、８．５５（Ｓ、ＩＨ、チアジアゾールＨ
）、９．１５　（ｄ、ＬＨ，Ｊ−８，４Ｈｚ、−ＮＨ−
）。

立並」− ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の７β−［２−（２−ア
ミノチアゾルー４−イル）　−（Ｚ）　−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［（１゜２．３−チアジア
ゾル−５−イル）チオメチル］セフー３−エムー４−カ
ルボン酸すトリウム（５３５ｍｇ、１ミリモル）及び２
−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（０
，１８ｍＺ、１ミリモル）の溶液を室温で５分間撹拌し
た。混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈重炭酸ナトリウ
ム、水及び塩水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を蒸発させ、生成物５３５ｍｇを得た。赤外及
び核磁気共鳴スペクトルによれば、方法Ａに述べた物質
と同一のものであった。

実施例９ ジメチルホルムアミド８ｍｌ中の７β−［４−クロロ−
２−（Ｚ）−メトキシイミノ−３−オキソブチルアミド
］　−３−［（１，２，３−チアジアゾル−５−イル）
チオメチル］セフー３−エムー４−カルボン酸（２５４
ｍｇ、０．５２ミリモル）及びチオウレア（８０ｍｇ、
１．０５ミリモル）の溶液を室温で一夜撹拌し、氷水２
０ｍ１に注いだ、ｐＨ値を希釈重炭酸ナトリウムで３．
５に調節し、生成物をり過によって捕集した、収量１２
５ｍｇ。

以下の実施例は最終生成物の製造を説明するものである
。

実施例１０ ６Ｒ−トーンス　−、３−　　アセ　ル　　ツメ　ル　
−８−オキソ−７−オキソ「 ルー 炭素（イソチオシアナテイデイク）酸、２，２゜２−ト
リクロロエチルエステル４．０３ｇ、（６Ｒ−）ランス
）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−７−アミノー
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチ
ルエステル７．４９ｇ及びジクロロメタン１２５ｍ１の
混合物を３０分間撹拌し、次に含水ケイ酸マグネシウム
を通して濾過し、所望の化合物１１．４７ｇを得な、［
α］”＝＋２９°±２°（ｃｏ、５１％ＣＨＣｌ、）。

実施例１１ ６Ｒ−トーンス　−３−アセ　ル　　ツメ　ル　−７−
（アミノ　　　ツメ　ル　アミノ　−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシ（６Ｒ−）ランス）−３−［（アセ
チルオキシ）メチル］−８−オキソ−７−［［チオキソ
［［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］
アミノ］メチル］アミノ］−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−力ルボン酸、
ジフェニルメチルエステル１．１．６ｇ、亜鉛末６６０
ｍｇ、氷酢酸０．２５ｍ１．１Ｍリン酸二水素カリウム
水溶液２ｍｌ及びテトラヒドロフラン１０ｔｎβの混合
物を１時間撹拌し、次に濾過した。Ｐ液をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、ｌ：１〜１：２グラジエント
において酢酸エチル二石油エーテルで溶離し、（６Ｒ−
）ランス）−３−［（アセチルオキシ）メチルコー７−
［（アミノチオキソメチル）アミノクー８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−
エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル３４
０ｍｇ及び（６Ｒ−）ランス）−３−［（アセチルオキ
シ）メチル］　−７−［［［［（２，２−ジクロロエト
キシ）カルボニル］アミノ］チオキソメチル］アミノ］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０′２オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニル
メチルエステル３０ｍｇを得た。

実施例１２ クロロギ酸トリクロロエトキシ５．０　ｍｌをアセトニ
トリル１００ｍｊ！中のチオシアン酸カリウムの温溶液
（５０℃）に滴下した。この溶液を５０℃で２０分間撹
拌し、次に室温に冷却し、水浴中で冷却した。得られた
溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を７０℃／　１
　ｍ　ｍ　Ｈｇで真空蒸留し、２．２．２−　）リクロ
ロエトキシカルボニルチオシアネート７．６０　ｇを得
た。

６−アミノペニシラン酸ベンズヒドリルエステルｐＴＳ
ｏＨ塩１４．０４ｇをジクロロメタン１５０ｍｊ！及び
飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配させた。ジクロロ
メタン層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。この
溶液に２．２．２−トリクロロエトキシカルボニルチオ
シアネート５．６３ｇを加えた。この混合物を１時間撹
拌し、含水ケイ酸マグネシウムを通して一過し、濃縮し
、白色泡状物として所望の生成物１３．３ｇを得た。

実施例１３ ２．０　ヘプ　ンー２−　ルボン　　ジフェニルメ　ル
エスール ６−アミノー３．３−ジメチル−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］へブタン−２−カル
ボン酸、ジフェニルメチルエステル５５５ｍｇを酢酸エ
チル２０ｍ１に溶解した。酢酸ナトリウム４００ｍｇを
水１０ｍ１に溶解し、上記の溶液に加えた。チオホスゲ
ン０．０９ｍ１を加え、この混合物を１５分間撹拌し、
層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せ、所望の化合物４４７ｍｇを得た。

実施例１４ ３．３−ジメチル−６−インチオシアナト−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［３，２。

０］ヘプタン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエス
テル４７７ｍｇを酢酸エチル１５ｍ１に溶解した。水１
０ｍ１中の酢酸アンモニウム１ｇの溶液を加えた。濃水
酸化アンモニウム溶液６滴を撹拌しながら加えた。撹拌
を１時間続け、次に層を゛分離した。有機層を塩水で２
回洗浄し、乾燥し、そして５ｍｌに蒸発させた。これを
ヘキサンで１００ｍｆｆ１に希釈し、そして冷却した。

固体を捕集し、所望の化合物２６１ｍｇを得た。

実施例１５ チオホスゲン０．９　ｍｌを酢酸エチル１００ｍ１中の
６−アミノ−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カル
ボン酸、ジフェニルメチルエステル５．５ｇ及び水５０
ｍＩ中の酢酸アンモニウム５゜０ｇの撹拌された混合物
に加えた。１０〜１５分間撹拌した後、濃水酸化アンモ
ニウムを５時間にわたって態量した０層を分離し、有機
層を塩水で２回洗浄し、乾燥し、蒸発させて約２０ｍ１
にし、そして冷却した。固体を捕集し、所望の化合物２
゜３８５ｇを得た。

実施例１６ 実施例１３の方法に従い、３−［（アセチルオキシ）メ
チル］−７−アミノー８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸、ジフェニルメチルエステル４３９ｍｇ及び酢酸ナ
トリウム２４０ｍｇを用いて、黄色油として所望の化合
物５３５ｍｇを得た。

実施例１７ ン　　ジフェニルメ　ルエスール 実施例１５の方法に従い、３−［（アセチルオキシ）メ
チルコーマ−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸、ジフェニルメチルエステル４．３９ｇを用いた。

生じた油を酢酸エチル２５ｍ１に溶解し、ヘキサンを加
温しながら加えて溶解を高め、次に混合物を数時間放置
し、そして冷却した。生じた固体をＰ別し、ｒ液を蒸発
させてガラスを得た。このガラスを少量の酢酸エチルに
溶解し、シリカゲルを加え、混合物を蒸発乾固させ、１
５０ｇシリカゲルカラムの上部に加えた。このカラムを
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、次の如く溶離し
た： フラクション１〜８：酢酸エチル：ヘキサン（３０：　
７０）８Ｘ８０ｍｌ フラクション９〜２０：酢酸エチル：ヘキサン（４０：
６０）１２Ｘ８０ｍｌ フラクション２１〜２４：酢酸エチル：ヘキサン（５０
：５０）４Ｘ１００ｍｊ！ フラクション２５〜３４：酢酸エチル：ヘキサン（３０
：２０）１０Ｘ１００ｍｌ フラクション３１を蒸発させ、少量の酢酸エチル：ヘキ
サンから結晶させ、淡黄色結晶として所望の化合物４４
ｍｇを得た。

実施例１８ （６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル
］−７−［（アミノチオキソメチル）アミノコ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエス
テル５３９ｍｇ、２−ブロモ−１−フェニルエタノン２
４０ｍｇ、炭酸カリウム８５ｍｇ及びアセトニトリル７
ｍｌの混合物を一夜撹拌し、次に含水ケイ酸マグネシウ
ムを通して濾過した。Ｐ液を蒸発させ、所望の化合物６
６０ｍｇを得た、［α］”＝＋６８’±３°（Ｃ５０，
４、クロロホルム）。

実施例１９ （６Ｒ−）ランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル
］　−７−［（アミノチオキソメチル）アミノコ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏコオ
クトー２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエ
ステル４５０ｍｇ、３−ブロモ−２−オキソ−プロパン
酸、エチルエステル１９５ｍｇ、炭酸カリウム７０ｍｇ
及びアセトニトリル７ｍｌの混合物を一夜混合し、次に
含水ケイ酸マグネシウムを通して濾過した。Ｐ液を蒸発
させ、（６Ｒ−１−ランス）−３−［（アセチルオキシ
）メチル］−７−［［（４−エトキシカルボニル）−２
−チアゾリル］アミノ］−８−オキツー−２−エン−２
−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル５１０ｍｇを
得た。

上記のエステル１０５ｍｇ、トリフルオロ酢酸０．５ｍ
ｌ、アニソール２滴及びジクロロメタン２ｍｌの混合物
を０℃で３０分間、次に室温で３０分間撹拌した。エー
テル及び石油エーテルの添加により白色沈澱を生じた。

沈澱物をエーテル及び石油エーテルで洗浄し、所望の生
成物４５ｍｇを得た。

実施例２０ （６Ｒ−）ランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル
コー８−オキソ−７−［（４−フェニル−２−チアゾリ
ル］アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０コオクト−２−エン−２−力トリフルオロ酸Ｍ　Ｏ、
５ｍ　ｌ、アニソール３滴及びジクロロメタン３ｍｌの
混合物を実施例１９に述べた如くして反応させ、所望の
化合物９２ｍｇを得た。

実施例２１ （６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル
］　−７−［（アミノチオキシメチル）アミノコ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエ
ステル９１ｍｇ、ヨウ化ナトリウム３３ｍｇ、炭酸カリ
ウム２０ｍｇ及びアセトニトリル２ｍｌの混合物を実施
例１９に述べた如くして反応させ、所望の化合物を得た
。

実施例２２ ６Ｒ−トーンス　−３−アセ　ル　　ジメチル　−８−
オキソ−７−［４−２−（６Ｒ−トランス）−３−［（
アセチルオキシ）メチル］−，７−［（アミノチオキシ
メチル）アミノコ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボン
酸、ジフェニルメチルエステル７５０ｍｇ、３−ブロモ
−２−オキソ−プロパン酸、トリメチルシリルエチルエ
ステル４７ｏｍｇ、炭酸カリウム１１０ｍｇ及びアセト
ニトリル１５ｍ１の混合物を実施例１８に述べた如くし
て反応させ、所望の生成物８５０ｍｇを得た。

実施例２３ −　　とシ　ロ　４．２．０　　　　−２−エン−２−
カルボン　、ジフェニルメチルエステル（６Ｒ−）ラン
ス）−３−４（アセチルオキシ）メチル］　−７−［（
アミノチオキソメチル）アミノコ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル７７０ｍ
ｇ、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸、トリメチルシ
リルエステル４２５ｍｇ、炭酸カリウム１１０ｍｇ及び
アセトニトリル１５ｍ１の混合物を実施例１８に述べた
如くして反応させ、所望の化合物８１０ｍｇを得た。

実施例２４ （６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル
］　−７−［（４−カルボキシ−２−チアゾジルコアミ
ノコ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル３００ｍｇ、トリフルオロ酢酸１ｍｌ
、アニソール０．２５ｍ１及びジクロロメタン３ｍｌの
混合物を４５分間放置し、次に固体を捕集し、エーテル
及び石油エーテルで洗浄し、乾燥し、所望の化合物１５
５ｍｇを得た。

実施例２５ （６Ｒ−）ランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル
］　−７−［（アミノチオキソメチル）アミノコ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエ
ステル１．３３　ｇ、３−ブロモー２−オキソプロパン
酸、２．２．２−）ジクロロエチルエステル８５０ｍｇ
、炭酸カリウム３２０ｍｇ及びアセトニトリル２０ｍ／
の混合物を実施例１８に述べた如くして反応させ、所望
の化合物３５０ｍｇを得た。

実施例２６ （２Ｒ−２α、６α、７β）コー３−［（アセチルオキ
シンメチル］−８−オキソ−７−［［４−［（２，２，
２−）ジクロロエトキシ）カルボニルコー２−チアゾリ
ル］アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０コオクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメ
チルエステル３０７ｍｇ、トリフルオロ酢酸１ｍｌ、ア
ニソール０．２５ｍ１及びジクロロメタン１ｍｌの混合
物を実施例２５に述べた如くして反応させ、所望の生成
物１８５ｍｇを得た。

実施例２７ （６Ｒ−）ランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル
］　−７−［（４−カルボキシ−２−チアゾリル）アミ
ノコ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル１７６ｍｇ、ベンジルアミン３３．３
ｍｇ、２−エトキシ−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸
、エチルエステル７９ｍｇ及びジクロロメタン３ｍｌの
混合物を室温で１時間撹拌し、次に水に加え、ジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を蒸発させ、
所望の化合物を得た。

実施例２８ ジクロロメタン中の（６Ｒ−）ランス）−３−［（アセ
チルオキシ）メチル］−８−オキソ−７−［［４−［［
（フェニルメチル）アミノコカルポニルコー２−チアゾ
リルコアミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニル
メチルエステル１７５ｍｇ、トリフルオロ酢酸及びアニ
ソールの混合物を４５分間撹拌した。ジクロロメタン、
エーテル及び石油エーテルの添加によって沈澱を起こさ
せた。固体を捕集し、エーテル及び石油エーテルで洗浄
し、所望の生成物１０５ｍｇを得た。

実施例２９ ６Ｒ−トーンス　−３−アセ　ルオ　シ）メ　ル　−７
−ｒ　（４−メチル−２−チアシリジクロロメタン中の
（６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル
］　−７＝　［（４−メチル−２−チアゾリル）アミノ
コ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニル
メチルエステル２１０ｍｇ、トリフルオロ酢酸及びアニ
ソールの混合物を実施例２８に述べた如くして反応させ
、所望の生成物１２３ｍｇを得た。

実施例３０ ジクロロメタン１０ｍ１中のＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジエチルアセタール６５０ｍｇをジクロロメタン３
５ｍ１中の（６Ｒ−）ランス〉−３−［（アセチルオキ
シ）メチル］−７−［（アミノチオキソメチル）アミノ
コ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニル
メチルエステル２ｇの溶液に滴下した。混合物を２０分
間撹拌し、次に濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル：
石油エーテル（１：　１）系を用いて、フラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、所望の生成物１．０８
　ｇを得た。

実施例３１ （６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル
］−７−［［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ
］チオキソメチルコアミノ］−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２
−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル９４０ｍｇ、
２−ブロモ−１−フェニルエタノン３８０ｍｇ、炭酸カ
リウム２３５ｍｇ及びアセトニトリル３０ｍ１の混合物
を実施例３０に述べた如くして反応させ、所望の化合物
９００ｍｇを得た。

実施例３２ 乾燥アセトニトリル１５ｍ１中の（６Ｒ−トランス）−
３−［（アセチルオキシ）メチル］−７−［［［［（ジ
メチルアミノ）メチレン］アミノ］チオキソメチル］ア
ミノコ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０３オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェ
ニルメチルエステル７２０ｍｇ、２−ブロモ−１−フェ
ニルエタノン２６０ｍｇ及び炭酸カリウム９０ｍｇの混
合物を約１時間撹拌し、次に一過し、ｒ液を蒸発させ、
所望の生成物５２６ｍｇを得た。

実施例３３ （６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル
］−７−［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］
チオキソメチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸、ジフェニルメチルエステル５８５ｍｇ、プ
ロピオニルクロライド１２７ｍｇ、ヨウ化ナトリウム１
８８ｍｇ及びアセトニトリル１５ｍ１の混合物を９０分
間撹拌し、次にピリジン９９ｍｇを加えた。この混合こ
の混合物を２０分間還流させた。この溶液を１０％塩酸
、塩水及び重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、
蒸発させ、所望の生成物４１８ｍｇを得た。

実施例３４ （６Ｒ−トランス”）−３−［（アセチルオキシ）メチ
ル］　−７−［（５−アセチル−２−チアゾリル）アミ
ノコ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−力ルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル２５５ｍｇをジクロロメタン中のアニ
ソール及びトリフルオロ酢酸と共に０℃で３０分間、次
に室温で３０分間撹拌して反応させた。エーテル及び石
油エーテルの添加によって沈澱を生じ、このものをエー
テ３５ｍｇを得た。

実施例３５ （６Ｒ−）ランス）　−３−［（アセチルオキシ）メチ
ル］　−７−［（５−ベンンゾイルー２−チアゾリル）
アミン］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］］オクトー２−エンー２−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル２３５ｍｇを実施例３４に述べた
如くして、ジクロロメタン中でアニソール及びトリフル
オロ酢酸と反応させ、淡黄色の粉末として所望の生成物
１４３ｍｇを得た。

実施例３６ ジア゛ルー５−イルア≧ノ　−５−　アー１−アザビシ
クロ　４．２．０　］］オクト−２−ニンーエタノー３
３ｍｌびメタノール１ｍｌの混合物中の（６Ｒ−）ラン
ス）−３−［（アセデルオキシ）メチル］−７−［［［
［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］チオメチル］
アミノコ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，Ｏコオクトー２−エン−２−カルボン酸、ジフ
ェニルメチルエステル６０ｍｇ、ヒドロキシルアミン−
〇−スルホン酸１４ｍｇ及びピリジン１７．１４ｍｇの
混合物を室温で撹拌した。溶解性を増すためにジオキサ
ン０．５ｍｌを加えた。１時間後、混合物を濃縮し、残
渣にジクロロメタンを加え、この溶液を１０％塩酸及び
塩水で洗浄し、次に脱色し、ｒ過し、そして蒸発させ、
所望の生成物を得た。

特許出願人　アメリカン・サイアナミド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素またはジフェニルメチルであり；Ｒ＿１
   は水素、アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）、ビニル、アセチ
   ルオキシメチル、ジフェニルメチル、ＣＨ＿２、ＯＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２Ｓｉ（ＣＨ）＿３、Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３
   または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここに、Ｒ
   ＿４は水素 またはアルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）であり；Ｙは▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここに、ＡはＨＣ、ＮまたはＲ＿３−Ｃであり
   、Ｒ＿３はアセチルまたはベンジルであり；そしてＲ＿
   ２は水素、アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）、フェニル、カ
   ルボン酸、（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボ
   ニル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニ
   ル、フェニルメチルアミノカルボニルまたはエトキシカ
   ルボニルである、 の化合物。 ２、４−クロロ−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−３−
   オキソブタノエート、４−クロロ−２−（Ｚ）−メトキ
   シイミノ−３−オキソブタノエート、４−クロロ−２−
   （Ｚ）−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸、７−［４−
   クロロ−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−３−オキソブチ
   ルアミド］−３−［（１，２，３−チアジアゾル−５−
   イル）チオメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸、
   ７−［４−クロロ−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−３−
   オキソブチルアミド］−３−［１，２，３−チアジアゾ
   ル−５−イル）チオメチル］セフ−３−エム−４−カル
   ボン酸ジフェニルメチル、７−［４−クロロ−２−（Ｚ
   ）−メトキシイミノ−３−オキソブチルアミド］−３−
   ［（１，２，３−チアジアゾル−５−イル）チオメチル
   ］セフ−３−エム−４−カルボン酸２−（トリメチルシ
   リル）エトキシメチルまたは７−［２−（２−アミノチ
   アゾル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
   トアミド］−３−［（１，２，３−チアジアゾル−５−
   イル）チオメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸２
   −（トリメチルシリル）エトキシメチルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３、（６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メ
   チル］−８−オキソ−７−［［チオキソ［［（２，２，
   ２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル
   ］アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０
   ］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチ
   ルエステル、（６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオ
   キシ）メチル］−７−［（アミノチオキソメチル）アミ
   ノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
   ２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニ
   ルメチルエステル、（６Ｒ−トランス）−３−［（アセ
   チルオキシ）メチル］−７−［［［［（２，２−ジクロ
   ロエトキシ）カルボニル］アミノ］チオキソメチル］ア
   ミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
   ．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェ
   ニルメチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４、［２Ｓ−（２α，５α，６β）］−３，３−ジメチ
   ル−７−オキソ−６−［［チオキソ［［（２，２，２−
   トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ア
   ミノ］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
   プタン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエステルま
   たは６−［（アミノチオキソメチル）アミノ］−３，３
   −ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
   ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸、ジフェニル
   メチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５、（６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メ
   チル−８−オキソ−７−［（４−フェニル−２−チアゾ
   リル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２
   ．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニル
   メチルエステル、（６Ｒ−トランス）−３−［（アセチ
   ルオキシ）メチル］−７−［（４−メチル−２−チアゾ
   リル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
   クロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
   、ジフェニルメチルエステル、（６Ｒ−トランス）−３
   −［（アセチルオキシ）メチル］−７−［（４−メチル
   −２−チアゾリル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−
   １−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２
   −カルボン酸、ジフェニルメチル５−オキシド、（６Ｒ
   −トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−８
   −オキソ−７−［［（４−［［（２−トリメチルシリル
   ）エトキシ］カルボニル］−２−チアゾリル］アミノ］
   −５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
   ２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル
   、（６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチ
   ル］−７−［［（４−カルボキシ−２−チアゾリル）ア
   ミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
   ．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェ
   ニルメチルエステル、［２Ｒ−（２α，６α，７β）］
   −３−［（アセチルオキシ）メチル］−８−オキソ−７
   −［［２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］
   −２−チアゾリル］アミノ］−５−チア−１−アザビシ
   クロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
   、ジフェニルメチルエステル、（６Ｒ−トランス）−３
   −［（アセチルオキシ）メチル］−８−オキソ−７−［
   ［４−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］−
   ２−チアゾリル］アミノ］−５−チア−１−アザビシク
   ロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
   ジフェニルメチルエステル、（６Ｒ−トランス）−３−
   ［（アセチルオキシ）メチル］−８−オキソ−７−［［
   ４−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］−２
   −チアゾリル］アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ
   ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸また
   は（６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチ
   ル］−７−［（４−メチル−２−チアゾリル）アミノ］
   −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
   ０］オクト−２−エン−２−カルボン酸である特許 ■≠■■■謔P項記載の化合物。 ６、（６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メ
   チル］−７−［（４−エトキシカルボニル）−２−チア
   ゾリル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
   シクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン
   酸、（６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メ
   チル］−８−オキソ−７−［（４−フェニル−２−チア
   ゾリル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
   ２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、（６Ｒ−
   トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−７−
   ［（４−カルボキシ−２−チアゾリル］アミノ］−８−
   オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
   クト−２−エン−２−カルボン酸または（６Ｒ−トラン
   ス）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−８−オキソ
   −７−［［（４−（２，２，２−トリクロロエトキシ）
   カルボニル）−２−チアゾリル］アミノ］−５−チア−
   １−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２
   −カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ７、［２Ｒ−（２α，６α，７β）］−３−［（アセチ
   ルオキシ）メチル］−７−［（５−ベンゾイル−２−チ
   アゾリル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
   ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン−２−カルボ
   ン酸、ジフェニルメチルエステル、（６Ｒ−トランス）
   −３−［（アセチルオキシ）メチル］−７−［（５−ベ
   ンゾイル−２−チアゾリル）アミノ］−８−オキソ−５
   −チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−
   エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル、（
   ６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル］
   −７−［（５−アセチル−２−チアゾリル）アミノ］−
   ８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０
   ］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチ
   ルエステル、（６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオ
   キシ）メチル］−７−［（５−アセチル−２−チアゾリ
   ル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
   ロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
   （６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル
   ］−７−［（５−ベンゾイル−２−チアゾリル）アミノ
   ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２
   ．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、（６Ｒ−ト
   ランス）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−８−オ
   キソ−７−（１，２，４−チアジアゾリル−５−イルア
   ミノ）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
   クト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエ
   ステルまたは（６Ｒ−トランス）−３−［（アセチルオ
   キシ）メチル］−７−［［［［（ジメチルアミノ）メチ
   レン］アミノ］チオキソメチル］アミノ］−８−オキソ
   −５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
   ２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は水素、アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）、ビ
   ニル、アセチルオキシまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここに、Ｒ＿３は水素またはアルキル（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６）から選ばれ；そしてＲ＿２は▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼または ▲数式、化学式、表等があります▼である、 の化合物を製造するにあたり、Ｒ＿１が上記の通りであ
   る７−アミノセファロスポラン酸ジフェニルメチルエス
   テルをジクロロメタン中で炭素（イソチオシアナティデ
   ィク）酸２，２，２−トリクロロエチルエステルと反応
   させ、Ｒ＿１が上記の通りであり、そしてＲ＿２が▲数
   式、化学式、表等があります▼である上記式の化合物を
   生成させ、更に該化合物をテトラヒドロフラン中で亜鉛
   末、氷酢酸及び１Ｍリン酸二水素カリウムと反応させ、
   Ｒ＿１が上記の通りであり、そしてＲ＿２が▲数式、化
   学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼である上記式の化合
   物を生成させることを特徴とする上記式の化合物の製造
   方法。 ９、６−アミノ−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−
   チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−
   カルボン酸、ジフェニルメチルエステルを酢酸エチル及
   び水の混合物中でチオホスゲン及び酢酸アンモニウムと
   反応させ、次に水酸化アンモニウムを徐々に添加し、そ
   して有機層から生成物を抽出することを特徴とする６−
   ［（アミノチオキソメチル）アミノ］−３，３−ジメチ
   ル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２
   ．０］ヘプタン−２−カルボン酸、ジフェニルエステル
   の製造方法。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の（Ｚ）−メトキシイミノ酸を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒはトリメチルシリルエトキシメチルエステルま
   たはベンズヒドリルエステルである、 の７−アミノセファロスポリン及び１−エトキシカルボ
   ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンと反応
   させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の保護された誘導体を生成させ、次にトリフルオロ酢酸
   と反応させ、所望の化合物を生成させることを特徴とす
   る式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製造方法。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒはトリメチルシリルである、 の７−アミノセファロスポリンと反応させ、次にトリフ
   ルオロ酢酸と反応させ、所望の化合物を生成させること
   を特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製造方法。 １２、７β−［４−クロロ−２−（Ｚ）メトキシイミノ
   −３−オキソブチルアミド］−３−［（１，２，３−チ
   アジアゾル−５−イル）チオメチル］セフ−３−エム−
   ４−カルボン酸２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
   ルをチオウレアと反応させ、７β−［２−（２−アミノ
   チアゾル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
   セトアミド］−３−［（１，２，３−チアジアゾル−５
   −イル）チオメチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸
   ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを生成させ、
   次にトリフルオロ酢酸と反応させ、所望の化合物を生成
   させることを特徴とする式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ の化合物の製造方法。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は水素、アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）、ビ
   ニル、アセチルオキシまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここに、Ｒ＿４は水素またはアルキル（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６）であり；Ｒ＿２は水素、アルキル（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿３）、フェニル、カルボン酸、（２，２，２−トリ
   クロロエトキシ）カルボニル、［２−（トリメチルシリ
   ル）エトキシ］カルボニル、フェニルメチルアミノカル
   ボニルまたはエトキシカルボニルであり、そしてＲ＿３
   は水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である、 の化合物を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は上記の通りであり、そしてＲ＿６は▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼である、 の３−置換−８−オキソ−７−置換チオキソメチルアミ
   ノ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト
   −２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
   をアセトニトリル中で式 Ｒ＿２ＣＯＣＨ＿２Ｂｒ［式中、Ｒ＿２は上記の通りで
   ある］のα−ハロゲノカルボニル誘導体及び炭酸カリウ
   ムと反応させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の通りである、の化合物
   を生成させ、次いでジクロロメタン中にて−５〜４５℃
   でトリフルオロ酢酸及びアニソールと反応させ、Ｒ＿３
   が水素である所望の抗バクテリア剤を生成させ、生成し
   た該抗バクテリア剤を水に溶解し、アルカリ金属重炭酸
   塩を加え、撹拌し、次に水を蒸発させ、Ｒ＿３がアルカ
   リ金属またはアルカリ土類金属である所望の抗バクテリ
   ア剤を生成させることを特徴とする上記式の化合物の製
   造方法。 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は水素、アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）、ビ
   ニル、アセチルオキシまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここに、Ｒ＿３は水素またはアルキル（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６）であり；Ｒ＿２は水素またはジフェニルメチ
   ルであり；そしてＡはＮまたはＲ＿４−Ｃであり、ここ
   に、Ｒ＿４はアセチルまたはベンゾイルである、 の化合物を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は上記の通りである、 の３−置換−７−［（アミノチオキソメチル）アミノ］
   −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
   ０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチ
   ルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルア
   セタールと反応させ、式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ の対応する３−置換−７−［［［［（ジメチルアミノ）
   メチレン］アミノ］チオキソメチル］アミノ］−８−オ
   キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
   ト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
   ルを生成させ、次にアセトニトリル中で式Ｒ＿４ＣＯＣ
   Ｈ＿２Ｂｒ［式中、Ｒ＿４は上記の通りである］の２−
   ブロモ−置換された−エタノン及び炭酸カリウムと反応
   させ、所望の生成物を生成させることを特徴とする上記
   式の化合物の製造方法。