JPS643182B2

JPS643182B2 -

Info

Publication number: JPS643182B2
Application number: JP5528280A
Authority: JP
Inventors: Atsushaa Gerudo; Riidoru Kuruto
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz GmbH
Priority date: 1979-04-25
Filing date: 1980-04-24
Publication date: 1989-01-19
Also published as: ATA308979A; JPS55145646A; ZA802523B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式〔式中、Ｒは水素またはヒドロキシ、特に４―
ヒドロキシである。〕の化合物の製造法に関する。

式の化合物は、不斉炭素原子を有し、ラセミ
DL形でまたは異性ＤもしくはＬ形で存在してよ
い。本発明は特にＤ形異性体に関するが、これに
限定されるものではない。

式の化合物は、β―ラクタム抗生物質の製造
のための中間体として公知である。該化合物は例
えば、式Ａの６―アミノペニシラン酸（６―APA）または
その塩もしくは保護体と反応させて、式Ｂ〔式中、Ｒは前記と同意義。〕の有用なペニシリン類またはその塩もしくは保護
体（これは続く工程でまたは反応液中で脱保護さ
れてよい）を製造するのに用いることができる。
この方法における該化合物の使用については、多
くの刊行物に説明されている。Ｄ形異性体でＲが
水素または４―ヒドロキシである当該化合物は、
周知の半合成ペニシリン類アンピシリンおよびア
モキシシリンに上記方法で変化させることができ
るので、特に有用なものである。

同様に、当該化合物は、式Ｃ〔式中、Ｘは水素、アセトキシ、または公知セ
フアロスポリン抗生物質で用いられる他の基（例
えば―SZ（Ｚはヘテロ環、例えば１，２，３―ト
リアゾール―５―イル））である。〕の７―アミノセフアロスポラン酸類またはその誘
導体、またはその塩もしくは保護体と反応させ
て、式Ｄ〔式中、ＲおよびＸは前記と同意義。〕の有用なセフアロスポリン類またはその塩もしく
は保護体（これは続く工程でまたは反応液中で脱
保護されてよい）を製造するのに用いることがで
きる。この方法における該化合物の使用について
も、多くの刊行物に説明されている。Ｄ形異性体
でＲが水素または４―ヒドロキシである式の化
合物は、例えば周知の半合成セフアロスポリン抗
生物質セフアレキシン（Ｒ＝Ｈ，Ｘ＝Ｈ）、セフ
アログリシン（Ｒ＝Ｈ，Ｘ＝アセトキシ）または
セフアトリジン（Ｒ＝４―OH，Ｘ＝１，２，３
―トリアゾール―５―イル）に上記方法で変化さ
せることができるので、特に有用なものである。

式の化合物、特にＲが水素、殊に４―ヒドロ
キシであるものは、その製造においていくつかの
困難性がある。一般に使用されている公知の方法
は、Helv.Chim.Acta39．1525〜1528頁（1958年）
に述べられており、次の反応式に従つて進行す
る。

〔式中、Ｙはアミノ酸の残基である。〕Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩の製造に使用されるこの方法
は、西ドイツ特許公開第2364192号に開示、特許
請求されており、これは無水条件下実施され、過
剰なホスゲンはLeuck無水物Ｆの形成後に反応混
合物から除去され、大過剰の塩化水素ガスが使用
される。同じ方法がＤ―（―）―４―ヒドロキシ
フエニルグリシルクロライド塩酸塩ジオキサン半
溶媒化物の製造に西ドイツ特許公開第2527235号
に開示、特許請求されている。

この公知方法にはいくつかの欠点がある。第一
は、ホスゲン（これは高い毒性である）を使用し
て反応を行わなければならないことの困難性であ
り、第二は、Leuck無水物Ｆ（これはホスゲンの
存在下で不安定であるので）の形成後に反応混合
物から過剰のホスゲンを除去する必要であること
であり、第三は、比較的強い条件（中間体Ｆの形
成には好ましくは60〜80℃）を採用しなければな
らず、このことは最終生成物の収量および純度を
低下させる傾向にあることである。

従来技術は、例えば英国特許第1241844号にも
開示されており、遊離のグリシンを五塩化リン次
いで塩化水素ガスと反応させてＤ―（―）―４―
ヒドロキシフエニルグリシルクロライド塩酸塩を
得る方法である。しかし、上記西ドイツ特許公開
第2527235号に説明されているように、この方法
は、ペニシリン類およびセフアロスポリン類の大
スケールの製造に使用できないような貧弱な物性
を有する生成物を形成する。更に、収量が必常に
低い。

本発明の目的はこのような欠点を解消すること
にある。

更に詳しくは、本発明は、式〔式中、Ｒは前記と同意義。R₁は直鎖または
分枝状の低級アルキルまたはベンジルである。〕の化合物をチオニルクロライドと反応させ、そし
て得られる生成物を塩化水素ガスと反応させるこ
とから成る、式の化合物の製造法を提供する。

R₁が低級アルキルである場合、これは炭素数
１〜６、特に１〜４を有することが好ましい。更
に好ましくは、分枝状の特にイソプロピルであ
る。

本発明方法の第１段階は、無水条件下で、炭化
水素（例えばｎ―ヘキサン）、塩素化炭化水素
（例えばメチレンクロライド）、エステルまたはエ
ーテル（例えばジオキサン）のような不活性有機
溶媒中で実施するのが適当である。好適には、当
該段階は、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、
ｐ―トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸
のような強度の存在下に実施する。酸は触媒量か
ら当量の範囲で存在させることが有利である。有
利には、チオニルクロライドを式の化合物、不
活性溶媒および強度の混合物に約０℃の温度で加
える。次いで、反応混合物は、反応が完結するま
で30℃から混合物の還流温度の温度で維持するこ
とが適当である。反応時間は典型的には、約１〜
４時間である。

得られる中間生成物は、公知方法で反応混合物
から分離し、精製することができる。しかし、他
方では、精製することなく当該方法の第２段階に
使用されてもよい。この段階では、中間体または
これを含む混合物を、不活性溶媒、好ましくはエ
ーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン）、ジアルキルエーテル（例えばジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジ―ｎ―ブチル
エーテル、アニソール、テトラヒドロフラン）、
芳香族炭化水素（例えばトルエン）、エステル
（例えば酢酸ブチル）、または塩素化炭化水素（例
えばメチレンクロライド）中に溶かしこむのが適
当である。

次いで、この混合物に塩化水素ガスを導入する
ことが適当である。この段階は、０℃から室温の
温度で実施することが有利である。好ましくは、
混合物が比較的低温、例えば−５〜＋10℃で飽和
されるまで、塩化水素を最初の短期間に導入す
る。所望であれば、次いで混合物に所望生成物を
播種してもよい。好適には、次いで弱い流れの
HClガスを室温で適当時間、例えば15時間以下に
わたつて導入する。

得られる生成物は、通常の方法で分離、精製し
てよい。当該方法の第２段階の反応混合物が溶媒
または助溶媒としてジオキサンを含むときは、生
成物はジオキサン半溶媒化物の形成をもたらす。
しかし、ジオキサンが存在せず、溶媒が例えばジ
アルキルエーテル、テトラヒドロフラン、アニソ
ール、芳香族炭化水素、エステルまたは塩素化炭
化水素から成るときは、溶媒化物のない生成物が
得られる。溶媒化物のない生成物を製造するのに
好ましい溶媒は、ジアルキルエーテル類（特にジ
エチル―、ジイソプロピル―またはジ―ｎ―ブチ
ル―エーテル）、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、エステル類（好ましくは酢酸ブチル）、およ
び塩素化炭化水素類（例えばメチレンクロライ
ド）、またはそれらの混合物である。

比較的純粋なまたは結晶性の、溶媒化物のない
Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシルク
ロライド塩酸塩は、この生成物が一見したところ
では西ドイツ特許公開第2364192号に説明されて
いるが、その中で特に述べられている手段はすべ
てジオキサンと共に操作され、得られる生成物は
すべての場合においてジオキサン半溶媒化物であ
ると考えられるので、実際には新規なものである
と考えられる。他の公知生成物は、非結晶性／不
純な生成物で得られる。

本発明の方法は、Ｒがヒドロキシ、特に４―ヒ
ドロキシである式の化合物に適用するときに特
に、更に化合物Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエ
ニルグリシルクロライド塩酸塩に適用するときに
特に、新規であり且つ意外なものである。チオニ
ルクロライドまたは五塩化リンを使用するフエニ
ルグリシンおよび置換フエニルグリシンの酸クロ
ライド塩酸塩の製造法は公知であるが、この方法
は少なくともヒドロキシ置換フエニルグリシンに
は不満足な方法であることが、西ドイツ特許公開
第2364192号に述べられている。従つて、第１段
階で例えばチオニルクロライドそして第２段階で
HClガスを使用する本発明方法が最終生成物を好
収量および好純度でもたらすということは、予想
外のことである。

また、本発明方法は、高い毒性物質のホスゲン
を使用せず、また第１段階後に該剤の除去を必要
としないことで、上述のホスゲンを使用する方法
に比べ明らかに有利である。

従来技術のホスゲン法も本発明方法もいずれも
ホスゲンとチオニルクロライドを交換できないと
いうことが判明したので、本発明方法は更に一層
驚くべきことである。従来法では、ホスゲンをチ
オニルクロライドと置きかえても反応しない。本
発明方法では、ホスゲンをチオニルクロライドに
代え使用しても反応しない。

事実、本発明方法は、ホスゲン法とは異なつた
メカニズムと反応経路を有するものと考えられ
る。本発明方法に包含される中間体の正確な性質
は確立されていないが、少なくともＲがヒドロキ
シである化合物の製造に適用するときに、ホス
ゲン法で形成されるLeuck無水物と同じでないこ
とが入手データによつて示される。

出発物質として使用する式のある種の化合
物、特にR₁がイソプロピルである化合物は、新
規である。式の化合物は、例えば式〔式中、Ｒは前記と同意義。〕の化合物の塩を式Ｘ―CO―Ｏ―R₁ 〔式中、R₁は前記と同意義。Ｘは残基（例え
ば塩素、臭素、ヨウ素、アジドまたはトシル）で
ある。〕の化合物と反応させて製造してもよい。

当該方法は、例えば以後の実施例に示す如く公
知の方法で実施してよい。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。

実施例１：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩（ジオキサン半溶媒化物） 25ｇのＤ―（―）―Ｎ―イソプロポキシカルボ
ニル―４―ヒドロキシフエニルグリシンを250ml
の塩化メチレンに懸濁し、その混合物に16ｇのト
リクロロ酢酸を加える。16mlの塩化チオニルを氷
冷却および撹拌しながら加え、次いで10分後混合
物を室温まで加温せしめ、２〜３時間撹拌する
と、出発原料はもはやTLCで確認できなくなる。
溶媒の蒸発後、残渣を300mlの酢酸アルキルに採
取し、溶液を150mlの水次いで100mlの塩水で１回
づつ振とうさせる。Na₂SO₄で乾燥後、混合物を
蒸発させ、残渣を160mlの乾燥ジオキサンおよび
80mlのトルエンに採取する。氷冷却しながら、
HClガスを飽和になるまで混合物に導入する。播
種および室温で撹拌後、ほどなく結晶化が始ま
る。一晩中撹拌した後、表記化合物の結晶を取
し、IRで確認する。収率28％。

実施例２：Ｄ―（―）―フエニルグリシルクロライド塩酸
塩（ジオキサン半溶媒化物） 2.5ｇのＤ―（―）―Ｎ―イソプロポキシフエ
ニルグリシン、25mlの塩化メチレン、0.8ｇのト
リクロロ酢酸および1.2mlの塩化チオニルを、実
施例１に記載と同様な反応に供する。３時間の反
応後、混合物を冷却し、５mlのジオキサンを加え
およびHClガスを飽和になるまで混合物に導入す
る。播種後、混合物を室温で数時間撹拌し、次い
で生成物を単離する。収率60％。

実施例３：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩（ジオキサン半溶媒化物） 2.5ｇのＤ―（―）―Ｎ―イソプロポキシカル
ボニル―４―ヒドロキシフエニルグリシン、0.8
ｇのトリクロロ酢酸および25mlのｎ―ヘキサン
を、氷冷却しながら1.2mlの塩化チオニルと混合
し、次いで混合物を１時間還流する。混合物を回
転エバポレータで蒸発させ、残渣を16mlのジオキ
サンおよび８mlのトルエンに取る。冷却しなが
ら、HClガスで飽和、播種および室温で数時間撹
拌した後、生成物を取し、ジオキサン／トルエ
ン（１：１）で次いで少量の塩化メチレンで洗
い、乾燥する。生成物をIRおよびメチルエステ
ルの生成（TLC）で確認する。収率27％。

実施例４：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩（ジオキサン半溶媒化物） 12.5ｇのＤ―（―）―Ｎ―イソプロポキシカル
ボニル―４―ヒドロキシフエニルグリシンを125
mlの塩化メチレンに懸濁し、４ｇのトリクロロ酢
酸および８mlの塩化チオニルを加える。混合物を
撹拌および脱水しながら、適当な還流下５時間加
熱し、次いで５℃に冷却する。25mlのジオキサン
を加え、HClガスを30分導入する。播種後、混合
物を結晶化が始まるまで室温で撹拌する。次い
で、HClガスの弱流を６時間吹きこむ。表記化合
物の不活性ガス流フイルター（gas―flushed
filter）で取し、少量の塩化メチレンで洗い、
P₂O₅で乾燥する。収率78％。

実施例５：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩（ジオキサン半溶媒化物） 2.25ｇのＤ―（―）―Ｎ―メトキシカルボニル
―４―ヒドロキシフエニルグリシンを20mlのジオ
キサンに溶解し、0.02ｇのトリクロロ酢酸を加え
る。５mlのジオキサン中の0.8mlの塩化チオニル
を滴下後、混合物を脱水分しながら50℃で４時間
撹拌する。次いで、混合物を８mlのトルエンと混
合し、約０℃に冷却し、HClガスを１時間導入す
る。冷却手段を除去し、播種後、混合物を室温で
数時間撹拌する。沈殿物を取し、塩化メチレン
で洗い、乾燥する。収率27％。

実施例６：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩（ジオキサン半溶媒化物） 2.25ｇのＤ―（―）―Ｎ―メトキシカルボニル
―４―ヒドロキシフエニルグリシンを25mlの塩化
メチレンに懸濁し、0.8mlのトリクロロ酢酸を加
え、そして1.4mlの塩化チオニルを撹拌しながら
室温で滴下する。混合物を脱水分および撹拌しな
がら、適当な還流下４〜５時間加熱する。混合物
を冷却し、７mlのジオキサンと混合し、次いで塩
化水素ガスを30分導入する。播種後、混合物を結
晶化が始まるまで20〜25℃で撹拌する。次いで、
HClガスの弱流を数時間吹きこみ、生成物を防湿
しながら取し、塩化メチレンで洗い、デシケイ
ターにてP₂O₅およびシリカゲルで乾燥する。収
率52％。

実施例７：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩（ジオキサン半溶媒化物） 2.4ｇのＤ―（―）―Ｎ―エトキシカルボニル
―４―ヒドロキシフエニルグリシンを、0.8ｇの
代わりに1.6ｇのトリクロロ酢酸を使用する以外
は、実施例６と同様に反応および作用せしめる。
収率30％。

実施例：８Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩（ジオキサン半溶媒化物） 2.7ｇのＤ―（―）―ターシヤリーブトキシカ
ルボニル―４―ヒドロキシフエニルグリシンを、
実施例６に記載と同様に反応させる。収率70％。

実施例９：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩（ジオキサン半溶媒化物）３ｇのＤ―α―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ―α―４―ヒドロキシフエニル酢酸を20mlのジ
オキサンに溶解し、0.05ｇのトリクロロ酢酸およ
び0.8mlの塩化チオニルを加え、混合物を脱水分
および磁気撹拌しながら、50℃で１時間保持す
る。８mlのトルエン添加後、混合物を−５℃に冷
却し、乾燥HClガスを１時間導入する。播種後、
混合物を室温で４時間撹拌すると、表記化合物が
分離し、これを単離して、真空デシケイター内に
てP₂O₅およびシリカゲル上で乾燥する。収率56
％。

実施例10：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド―塩酸塩 125mlの塩化メチレン中の12.5ｇのＤ―（―）
―Ｎ―イソプロポキシカルボニル―４―ヒドロキ
シフエニルグリシンを、８ｇのトリクロロ酢酸お
よび８mlの塩化チオニルと40℃で３時間反応させ
る。混合物を氷水で冷却し、100mlのジイソプロ
ピルエーテルを加え、HClガスを混合物に1.5時
間導入する。室温で一晩撹拌して、十分に結晶し
た、非溶媒化物の生成物を得る。収率80％。

実施例11：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩実施例10に記載と同様な、塩化チオニルとＤ―
（―）―Ｎ―イソプロポキシカルボニル―４―ヒ
ドロキシフエニルグリシンの反応から生成する混
合物を、100mlのジ―Ｎ―ブチルエーテルと混合
し、次いでHClガスの導入によつて表記化合物に
変換する。収率81％。

実施例12：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド―塩酸塩 100mlのジイソプロピルエーテルの代わりに、
75mlのアニソール、50mlのテトラハイドロフラン
または75mlのジエチルエーテルのいずれかを使用
する以外は、実施例10に記載のものと類似の方法
で、表記化合物を得る。

収率：ａアニソール：47％ｂテトラハイドロフラン：72％ｃジエチルエーテル：83％実施例13：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩 38ｇのｐ―トルエンスルホン酸、125mlの塩化
メチレンおよび15mlの塩化チオニルの混合物を、
１〜1.5時間還流加熱する。50ｇのＤ―（―）―
Ｎ―イソプロポキシカルボニル―４―ヒドロキシ
フエニルグリシンおよび30mlの塩化チオニルを加
え、混合物を２時間加熱して緩和沸とうさせる。
200mlの乾燥酢酸ブチルを添加後、HClガスを冷
却しながら導入する。次いで、混合物を５℃で１
時間撹拌し、そしてHCl導入を繰返す（30分）。
更に５℃で30分撹拌および400〜500mlの乾燥メチ
レンの添加後、混合物を室温で15時間撹拌し、次
いで反応生成物を防湿しながら、ガラスフリツト
フイルター上で取する。塩化メチレンで洗浄
後、生成物を真空デシケイターにて室温で乾燥す
る。収率85％。

実施例14：Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩（ジオキサン半溶媒化物） 625mlの塩化メチレン中の190ｇのｐ―トルエン
スルホン酸／水を、119ｇの塩化チオニルと短時
間撹拌する。253ｇのＤ―（―）―Ｎ―イソプロ
ポキシカルボニル―４―ヒドロキシフエニルグリ
シンおよび238ｇの塩化チオニルを加え、混合物
を2.5〜３時間還流すると、しばらくしてから透
明溶液が生成する。混合物を０℃に冷却し、500
mlのジオキサンの添加後、約170ｇのHClガスを
外部冷却しながら導入して、HCl含有量を100
mg／mlとする。最後に、混合物を室温で10時間撹
拌し、沈殿生成物を取し、ジオキサン／塩化メ
チレン（１：１）次いで塩化メチレン洗い、そし
て24時間真空乾燥する。収率86％。

次の実施例は、式〔〕の出発原料の製造を示
す。

ａＤ―（―）―Ｎ―イソプロポキシカルボニル
―４―ヒドロキシフエニルグリシン (1) 40ｇのＤ―（―）―４―ヒドロキシフエニ
ルグリシンを320mlの水に懸濁し、80mlの水
中の9.6ｇの水酸化ナトリウムの溶液と室温
で混合する。PH値9.7の透明溶液が生成する。
更に、80mlの水中の9.9ｇの水酸化ナトリウ
ムおよび50mlのアセトン中の29.2mlのイソプ
ロピルクロロホルメートを、そのPHが9.5と
9.7の間にとどまり且つ温度が25℃を越えな
いように滴下して、２つの溶液を同時に調製
する。混合物を室温で２時間撹拌する。最終
PH9.6。アセトンを蒸発し、水溶液を50mlの
エーテルで抽出しおよび塩酸（１：１）で酸
性とし、そしてアシル化生成物を全量250ml
の酢酸エチルで３回に分けて抽出する。精製
抽出物を乾燥し、酢酸エチルをできる限り蒸
発する。残渣をクロロホルムに取り、加熱溶
解せしめ、そして混合物を蒸発させて酢酸エ
チルをできる限り除去する。残渣を150mlの
クロロホルムに取り、再度加熱せしめ、そし
て60mlのヘキサンを添加して結晶化を完了す
る。生成物は、乾燥後163〜164℃のm.p.を示
す。

(2) 上記実施例ａ）１の方法を、アセトンの蒸
発まで繰返す。生成溶液を過し、40mlの濃
アンモニアまたは当量の水酸化ナトリウムと
混合し、そして室温で１〜２時間保持せしめ
る。次いで、混合物を冷却および低速撹拌し
ながら、塩酸（１：１）で酸性化してPH1.5
〜２とし、そして濁り外観時に播種する。結
晶化が完了するまで撹拌を継続する。生成物
を滴定およびIRで確認する。

(3) 500ｇのＤ―（―）―４―ヒドロキシフエ
ニルグリシンを４の水に懸濁し、懸濁物を
２〜５℃に冷却し、そして１の水中の360
ｇの水酸化ナトリウムの溶液をゆつくりと滴
下する。温度を５℃またはそれ以下に維持す
る。次いで、900mlのイソプロピルクロロホ
ルメートを加える。再び、５℃の温度を維持
する。混合物を氷冷却しながら、１時間撹拌
し、次いで780mlの10N―NaOHを加える。
20℃で30分後、混合物を過し、液を濁つ
てくるまで硫酸で酸性とする。５〜10分の結
晶化時間後、更に硫酸を撹拌しながら加え、
2.0のPHに到達せしめる。結晶化を完結する
ため、混合物を氷冷却しながら15〜30分間撹
拌する。混合物を水洗し、次いで先ず50℃、
そして80〜90℃の真空乾燥棚付乾燥器にて乾
燥する。このようにして得られる表記化合物
はTLCに従つて純粋で、162〜164℃の融点
を示し、〔α〕²⁰ _D＝−155゜（ｃ＝１、メタノー
ル中）の比旋光度（specific rotation）を有
する。

ｂＤ―（―）―Ｎ―メトキシカルボニル―４―
ヒドロキシフエニルグリシン 320mlの水中の40ｇのＤ―（―）―４―ヒドロ
キシフエニルグリシンを、80mlの水中の9.6ｇの
NaOHの溶液と混合する。これに、80mlの水中
の9.6ｇのNaOHと40mlのアセトン中の19.8mlの
メチルクロロホルメートの混合物を、水冷しなが
ら滴下して、9.5〜9.8のPHを維持する。付加的
に、35mlの3N―NaOHが必要である。室温で２
時間撹拌後、最終PHは9.5である。アセトンを蒸
発し、混合物を過し、そして水性層を塩酸
（１：１）で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。
混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルム／ヘキサ
ンより再結晶して、純粋な表記化合物を得る。融
点134〜137℃。

ｃＤ―（―）―Ｎ―イソプロポキシカルボニル
―フエニルグリシン 113.1ｇのＤ―（―）―フエニルグリシンを１
の水に懸濁し、50％NaOHを冷却（冷水）お
よび撹拌しながら添加してPHを10.2〜10.4に調整
する。225mlのイソプロピルクロロホルメートお
よび50％水酸化ナトリウムを同時に加え、上記PH
を維持する。次いで、反応混合物をPH12〜13のア
ルカリ性とし、このPHで40分間撹拌する。実際に
透明な溶液を、濁つてくるまで冷却しながら濃塩
酸で酸性とする。混合物は播種されて結晶し始
め、そして20分後にPHは更に2.0まで下がる。30
分の結晶時間後、混合物を過し、残渣を100ml
の水で５回洗い、そして50〜60℃の真空乾燥棚付
乾燥器にてシリカゲル上で乾燥する。摩擦後、更
に60〜70℃で16〜17時間乾燥する。M.p116〜120
℃（酢酸エチルより）。

先の実施例で使用する式〔〕の他の化合物
は、上記実施例ａ）〜ｃ）で記載したものと類似
の方法で得てもよい。

Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシル
クロライド塩酸塩（ジオキサン半溶媒化物）の特
性表示：〔α〕²⁰ _D＝−95゜（ｃ＝１，1N―HCl）。

溶媒量（gc）＝ジオキサン16％，CH₂Cl₂0.2％。

IRピークcm^-1：3280（ｓ），1770（ｓ），1735（ｓ），
1210（ｓ），1170（ｓ），865（ｓ）。

非溶媒化物結晶のＤ―（―）―ヒドロキシフエ
ニルグリシルクロライド―塩酸塩の特性表示：〔α〕²⁰ _D＝−112（ｃ＝１，1N―HCl）。

溶媒量（gc）＝酢酸ブチル0.5％，CH₂Cl₂0.2％。

IRピークcm^-1＝3000（Br），1735（ｓ），1170（ｓ），
830。

M.pは分解のため測定不可能。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、Ｒは水素またはヒドロキシ、R₁は直
鎖または分枝状低級アルキルまたはベンジルであ
る。〕の化合物をチオニルクロライドと反応させ、そし
て生成物を塩化水素ガスと反応させることから成
る式〔式中、Ｒは前記と同意義。〕の化合物の製造法。２チオニルクロライドとの反応を強酸の存在下
に実施する上記第１項の方法。３強酸がトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、
ｐ―トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸
である上記第２項の方法。４塩化水素ガスとの反応を不活性ジオキサン含
有溶媒化物中で実施して、ジオキサン半溶媒化物
の形態で生成物を得る上記第１項〜第３項のいず
れか一の方法。５Ｄ―（―）―４―ヒドロキシフエニルグリシ
ルクロライド塩酸塩ジオキサン半溶媒化物の製造
のための上記第４項の方法。６塩化水素ガスとの反応をジオキサンを含有し
ない不活性溶媒中で実施して、溶媒化物のない形
態で生成物を得る上記第１項〜第３項のいずれか
一の方法。７不活性溶媒がジアルキルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、アニソール、芳香族炭化水素、エス
テルまたは塩素化炭化水素から成る上記第６項の
方法。８溶媒化物のないＤ―（―）―４―ヒドロキシ
フエニルグリシルクロライド塩酸塩の製造のため
の上記第６項または第７項の方法。